100-річна історія алерген-специфічної імунотерапії: від ранніх клінічних досліджень до зареєстрованих ліків

Частина 2. Розквіт алерген-специфічної імунотерапії (1911–1930 рр.)

З попередньої частини ми дізналися, що в кінці ХІХ та на початку ХХ ст. алергічні стани привертали увагу медиків (через зростаючу проблему суспільного здоров’я) і викликали науковий інтерес (пов’язаний з прогресом біохімічних технологій та розвитком молекулярної та патогенної теорії). Однак багато різних підходів до лікування мали ненауковий характер. Уеймен описав використання «хініну, заліза, миш’яку, стрихніну, нукс воміки, йодиду калію, бром калію, ціаністо-водневої кислоти та введення настою кори дикої вишні», а також помітив, що «єдиними ліками зі стійким ефектом були наркотики, наприклад, кокаїн, адреналін, анестезин, морфій та ін.» [11]. За винятком одного або двох, ці засоби зі «зміїного масла», можливо, і позбавляли від деяких супутніх станів, але разом з тим спричиняли нові, тому не забезпечували людям, які страждають на алергію, тривалий лікувальний ефект.

Неймовірний експеримент британських лікарів Нуна і Фрімена зробив їх першими дослідниками, які спробували алерген-специфічну імунотерапію (АСІТ) на групі пацієнтів. Нун і Фрімен, дослідники терапевтичного відділу вакцинації в лікарні Св. Мері в Лондоні, опублікували свої відкриття в журналі «Лансет» в 1911 р. [1, 2]. Базуючись на спостереженнях своїх попередників Бостока, Блеклі та Дунбара, Нун помітив, що пацієнти з сінною лихоманкою «іноді виліковуються», і, можливо, це відбувається тому, що «їм пощастило, що їхній організм виробив активний імунний захист від «яду». Він висунув гіпотезу, що якщо ввести пацієнтам із сінною лихоманкою невелику кількість пилкового «яду», то можна виробити імунітет до цієї хвороби [1]. Враховуючи роботу Донбара з кип’ятіння та замороження екстракту пилку і тестуючи реакцію пацієнтів на тимофіївку польову (Рhleum pratense), Нун зміг визначити одиниці «яду» пилку як «кількість «яду» пилку, яку можна виділити з тисячної частини міліграма пилку тимофіївки» [1].

Його пацієнти реагували на концентрацію від 4 до 70 таких «одиниць Нуна», при цьому в суб’єктів, які не страждали на алергію, не було ніякої реакції навіть на екстракт, що містить до 20 000 одиниць. Потім він підшкірно вводив пацієнтам маленькі дози алергену кожні 3–4 дні і поступово збільшував дозу та інтервал між введеннями. Алергічна реакція пацієнтів перевірялась шляхом введення краплі розчину в кон’юнктиву ока. Послідовні прийоми дали змогу організму його пацієнтів виробити протидію алергену. Нун і Фрімен також виявили, що велика кількість екстракту на ранніх стадіях імунізації може спричинити тяжкий напад сінної лихоманки, а на пізніх стадіях терапії така сама кількість алергенів не призводить до подібної реакції організму [1].

Нун мав інноваційний підхід до своєї роботи, що було видно з того, як він визначив кількість одиниць у його розчинах для алергічних проб і для наступних підшкірних щеплень. Його лікувальна схема не надто відрізнялась від тих, що використовують сьогодні в підшкірній АСІТ, та полягала у введенні алергену у зростаючій дозі ін’єкції кожні кілька днів або тижнів. Підводячи підсумок, можна сказати, що його відкриття вакцинації алергенами сенсибілізованих ними осіб зумовили подальші дослідження протягом багатьох років і безкінечні подальші ін’єкції АСІТ мільйонам пацієнтів [27].

Стаття Фрімена, яка була опублікована в журналі «Лансет» того ж року, містила деталі вакцинації 20 пацієнтів у зимовий період 1911 р. перед сезоном сінної лихоманки [2]. По суті, ці пацієнти отримали передсезонний курс лікування. У звітах Нуна і Фрімена алергологи сьогодні можуть прочитати про різноманіття симптомів і невід’ємні труднощі в оцінці їх інтенсивності, а також про тимчасові зміни. Потреба у стандартизації процесів виготовлення екстрактів пилку, що була необхідна для практичного боку лікування, не обійшла і Фрімена, який сказав, що «короткі вказівки, дані Нуном у попередніх звітах, можуть дозволити кожному, хто має достатньо часу і лабораторію, створити його власну фальшиву теорію про пилок. Хоча для багатьох це виявиться незручним, але відділ вакцинації лікарні Св. Мері в Лондоні проведе низку заходів, котрі випустять на ринок ці розчини з пилковим «ядом» через фірму Мессрс. Виручені кошти будуть використані для підтримки відділень» [2].

Через випадковий збіг обставин у 1911 р. відбулося відкриття ще одного виду лікування алергії: тимокси­етилдиетиламіну, родоначальника перших гістамінів, які були синтезовані А. Ейнхорном і Л. Ротлофом в цьому ж році [28].

Через два роки після публікацій Нуна і Фрімена Дунбар оприлюднив перед британськими дослідниками інформацію про те, як він і його молодший помічник Карл Прауснітц провели кілька пробних підшкірних імунізацій екстрактом пилку. У його публікаціях 1913 р. «Знання про сінну лихоманку на сьогодні» можна було знайти всебічне коротке викладення англійською мовою його дослідження, яке раніше (в 1903 р). друкувалося німецькою мовою [29].

Дунбар писав, що його спроби проведення активної імунізації були перервані через те, що ми б зараз назвали серйозними місцевими та системними побічними ефектами. Він писав, що «після введення екстракту пилку у Прауснітца з’явились тяжкі симптоми на слизових оболонках очей, носа й рота. Він страждав від болю в грудях, відкашлював слизове харкотиння в значній кількості і надто спітнів. Дихання було частим і затрудненим, почастішав пульс, голос почав хрипіти. Через 50 хв по всьому тілу розповсюдилась кропив’янка. На місці щеплення з’явилася набряклість, яка не проходила 5 днів». Дунбар також помітив, що «індивідуальна непереносимість» харчових продуктів спостерігалась при споживанні полуниці та крабів, і вона була подібна до симптомів сінної лихоманки. Також він розповів про «дуже специфічну індивідуальну непереносимість котячої слини», виявивши, що «можна знайти залишки котячої слини, що міститься на котячій шерсті і утримує активний компонент. Я зібрав невелику кількість слини, давши коту пожувати вату, змочену в молоці. Коли жінка доторкнулась до цїєї ватки, у неї виникла типова алергічна реакція» [29].

Ініціатива Нуна і Фрімена мала вплив і на події по той бік Атлантики. В 1913 р. група лікарів, які повернулися додому після роботи в лікарні Св. Мері в Лондоні, створили Американську асоціацію імунологів. В 1914 р. лікар з Канзасу Р. Клод Лоудермілк повідомив про успішне лікування 16 з 19 пацієнтів з полінозом на амброзію шляхом активної імунізації, а також розповів, що в ускладнених інфекцією випадках він використовував додаткову бактеріальну вакцинацію [30]. (У той час активно використовували бактеріальні вакцини, для того щоб зміцнити носові слизові оболонки і зменшити чутливість до алергенів і подразнень будь-якого виду.)

Водночас у Нью-Йорку лікарі Роберт А. Куке (страждав на астму) і Альберт Вандер Вір (страждав на сінну лихоманку) розпочали вивчати гіперчутливість. В 1915 р. вони опублікували статтю під назвою «Сенсибілізація у людини», в якій розповідали про розробку внутрішньошкірних тестів і методів збирання пилку та виготовлення екстрактів. Їх вклад в імунологію вражає. Вони внесли додаткові знання в наше розуміння ролі антитіл при сінній лихоманці, описали системні реакції організму та індивідуальну непереносимість ліків, класифікували ступені чутливості та допомогли дізнатись про існування кліщів домашнього пилу, які є важливими алергенами [27, 31].

Також у 1915 р. знаменитий лікар і колега Куке Артур Фернандес Кока заснував «Журнал імунології» і працював у ньому головним редактором протягом наступних 32 років. До заснування «Журналу алергології» в 1929 р. Кока виділив місце у своєму журналі для статей про алергію та астму. В 1918 р. Куке вніс пропозицію про те, що такі алергічні стани, як астма і сінна лихоманка, можуть мати подібні механізми з анафілаксією, яку незадовго до цього почали асоціювати з антитілами. Він припустив, що звичайні механізми при астмі та сінній лихоманці залежать від антитіл і що антитіла формуються як зворотня реакція організму на підвищення чутливості. Ідея «десенсибілізації» виникла завдяки роботі, а потім вона була продемонстрована на конях, у яких в результаті експериментів сформувалась стійкість до анафілаксії. Грунтуючись на цьому, Куке розробив теорію «гіпосенсибілізації» для АСІТ, термін, який він придумав, оскільки йому не вдавалося продемонструвати повного захисту. Він також роздумував над тим, як процес сенсибілізації і десенсибілізації залежить від специфічних факторів сироватки [31].

До 1920 р. ідея «десенсибілізації» закріпилась у сфері АСІТ, що розвивалась. Також вивчалась передача сенсибілізації. У 1921 р. Ото Прауснітц і Хайнс Кюшнер змогли добитись позитивного результату внутрішньошкірних проб, ввівши сироватку, отриману від людини, яка страждала на алергію, добровольцю без алергії. Ці проби стали відомі як «реакція ПК». Прауснітц і Кюшнер також показали, що сироватка пацієнтів, які пройшли АСІТ, може нейтралізувати реакцію ПК. Подібним чином Куке продемонстрував, що сироватка пацієнтів, які пройшли АСІТ амброзією, може передавати захист, якщо її вводити пацієнтам, які чутливі до амброзії та не пройшли лікування.

Теорія того часу полягала в тому, що гіпосенсибілізація продукує антиген-специфічні трансфер фактори у сироватці, і вони нейтралізують антиген і запобігають взаємодії з шкірно-сенсибілізуючими антитілами [31]. У той же час в 1929 р. Прауснітц, у якого не було алергії на риб, ввів собі в плече сироватку свого пацієнта – колеги Кюшнера, у якого була алергія на рибу. Внаслідок в ділянці введення з’явився міхур як реакція на риб’ячий алерген. Лише в 1967 р. Ішизака визначив цей «реаген» Прауснітца і Кюшнера, що передається через сироватку, як IgE.

Хоча у 1915 р. Джозеф Гудейл провів систематичні дослідження пацієнтів з хронічною лихоманкою та підвищеною чутливістю в Массачусетській лікарні ларингології в Бостоні, заслуга за створення першої клініки з лікування астми та сінної лихоманки в США в 1917 р. належить І. Чендлеру Уокеру. Вона знаходилась у Бостоні в лікарні ім. Пітера Бента Бригама. Клініка Куке при Нью-Йоркській лікарні відкрилась у 1920 р.

Першочергова робота в галузі АСІТ була зосереджена на пилкових алергіях. У 1917 р. І.Ч. Уокер почав впроваджувати підшкірну АСІТ для непилкових алергенів під час вивчення пацієнтів з астмою. Ці алергени складались з бактеріальних компонентів, білків шерсті кішок і собак, лупи коней, злакових білків, фруктів та овочів [32]. У тому ж році Р.А. Керн заявив, що домашній пил мав позитивну реакцію при внутрішньошкірних пробах у пацієнтів-алергіків [33].

Зі зростанням внеску дослідників у розуміння алергічної патофізіології швидкість досліджень збільшилась. В 1922 р. в першому випуску журналу «Імунологія», присвяченому алергії, Куке описав свій досвід роботи з адреналіном у лікуванні системних реакцій: «Якщо його використовувати на ранніх стадіях і в достатньо великих кількостях, можна уникнути тяжких наслідків» [27]. У тому самому випуску Куке також писав про десенсибілізуючий ефект АСІТ: «У автора було багато можливостей вивчити спроби проведення підшкірної вакцинації з терапевтичною метою у пацієнтів із сінною лихоманкою та астмою. Результатом таких щеплень завжди було специфічне зменшення шкірної реактивності, яка ніколи повністю не зникала» [27]. Водночас засновник журналу Кока описав нові методи виявлення алергенів. Ці процеси і зараз використовують як основу сучасних методів виявлення алергенів. Тоді ж алергени виготовляли клінічні та дослідницькі установи для власного використання, хоча з 1921 р. стали доступними і комерційні екстракти алергену [27].

Після вивчення спадковості алергії Кока і Куке запропонували використання терміну «атопія» від грецького «недоречний, незвичайний», у своїй статті «Класифікація феномену гіперчутливості» [34]. В цей час цей термін стосувався астми та сінної лихоманки, оскільки ці захворювання мали спадковий характер. Однак інші пізніші визначення атопії відносяться до алергій, що спричинюють шкірну реакцію, що призвело до неправильного розуміння цього терміну. Кока і Куке переглянули незвичні форми гіперчутливості і звернули увагу на відмінності, а не лише на схожість між анафілаксією та атопією.

В 1927 р. за рівнем розповсюдження концепції антитіла Вандер Вір, Куке та У.С. Спіон опублікували статтю про діагностику та лікування сезонної сінної лихоманки [35]. Вони розбили сезони пилкування і чутливість пацієнтів на п’ять класів. Вони виявили, що 30% пацієнтів з алергічним ринітом також мають алергічну астму. Аналізуючи результати роботи з 1 070 пацієнтами, які пройшли будь-яку форму АСІТ, вони змогли розрахувати процент побічних ефектів. Дослідники встановили, що в 9% пацієнтів проявились «системні реакції», що становило 1% від усіх ін’єкцій. Враховуючи те, що лікування проводилось ще до початку застосування антигістамінних препаратів (АГП), Вандер Вір і його колеги на дивовиж досягли високої ефективності у скороченні симптомів алергії у 85% пацієнтів, що пройшли терапію. У підгрупі пацієнтів з алергічним ринітом і астмою 75% поліпшень було помітно вже через 3 міс передсезонної терапії [27].

Дослідники також продовжували досягати прогресу в розумінні біохімічних механізмів алергії. У 1927 р. Чарльз Герберт Бейст і його колеги з Університету в Торонто визначили, що гістамін міститься в живих тканинах, особливо в легенях, і припустили, що він має відношення до алергії та виділяється внаслідок «клітинного пошкодження, зумовленого внутрішньоклітинною реакцією на антиген, який атакують антитіла» [36].

1927 р. був ще одним важливим роком в історії АСІТ. В цьому році в США Джеймс Харві Блек описав десенсибілізацію до пилку після орального прийому екстракту [7]. Якщо не брати до уваги історичні та несистематичні факти, це, можливо, перший правильно задокументований звіт про успішне проведення сублінгвальної АСІТ. Від 40 до 75% пацієнтів Блека відчули значне зменшення симптомів. Блек продовжував свої експерименти протягом декількох десятиліть, регулярно публікуючи нові факти в медичній літературі [37, 38]. Незважаючи на це та інші ініціативи американських та європейських лікарів у використанні сублінгвальних та оральних лікарських засобів, АСІТ в США проводилась переважно підшкірним методом.

Також було досягнуто прогресу в розробці та клінічному застосуванні симптоматичного лікування алергічних станів загалом і алергічної астми зокрема. У 1885 р. Нагай Нагайоши виділив з китайської рослини Еphedra sinensis амін алкалоїд ефедрину, який згодом було синтезовано у 1920 р. Можливо, цей лікарський препарат використовувався в китайській традиційній медицині впродовж багатьох століть. До 1934 р. ефедриновий стереоізомер псевдоефедрин використовувався для лікування астми, бронхіту та енурезу [39].

Продовження в наступних номерах