Дослідження впливу оксиметазоліну на тривалість риніту: результати плацебо-контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження у пацієнтів з гострим ринітом

Гострий риніт, як правило, має вірусну етіологію [7]. Тому застосування антибіотиків не­ефективне в більшості пацієнтів, тож лікування на даний час зводиться до симптоматичного [8] із застосуванням переважно топічних вазоконстрикторів, таких як оксиметазолін. Ці α-симпатоміметики, діючи на адренергічні рецептори судин слизової оболонки носа, зменшують закладеність носа. Їх використання при гострому риніті є патофізіологічно доцільним, тому що набряк слизової оболонки носа (закладеність носа) приблизно в 90% випадків пов’язаний з розширенням кровоносних судин і незначною мірою – формуванням набряку [11].

Ефекти оксиметазоліну як деконгестанта досліджувались у великій кількості плацебо-контрольованих і відкритих досліджень [1, 12, 14, 18]. Клінічні дослідження за участю хворих на гострий риніт, вазомоторний риніт, алергічний риніт, синусит, євстахіїт, а також середній отит показали, що ефективність цього деконгестанта не залежить від причин закладеності носа [9, 1]. У порівнянні з іншими топічними деконгестантами оксиметазолін має більшу тривалість дії, до 12 год [4, 12, 20]. Різними плацебо-контрольованими або порівняльними клінічними дослідженнями було також доведено швидкий початок дії оксиметазоліну [5, 10, 15, 17, 19].

Традиційно вважалося, що симпатоміметики впливають лише на закладеність носа і не впливають на інші симптоми. Однак окрім вазоконстрикторного ефекту оксиметазолін демонструє значну антиоксидантну активність і протизапальний потенціал. Обидва механізми дії мають корисні ефекти у лікуванні запальних процесів верхніх дихальних шляхів [3, 18]. Нещодавнє дослідження in vitro продемонструвало, що оксиметазолін також має противірусні властивості [16].

Метою цього дослідження з порівнянням паралельних груп було визначити, як лікування оксиметазоліном впливає на тривалість риніту в порівнянні з фізіологічним розчином.

Матеріали та методи дослідження

Це проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження було проведено на базі 24 центрів, переважно кабінетів лікарів загальної практики, у період з січня по грудень 2004 р. До дослідження залучали лише пацієнтів, що мали гострий риніт упродовж не більше 48 год, віком не молодше 12 років і які були клінічно здоровими та не вживали жодних інших α-симпатоміметичних, антигістамінних препаратів, кортикостероїдів або інших протикашльових чи антипіретичних засобів, у тому числі анальгетиків для полегшення симптомів риніту. Відповідно до Гельсінської декларації, вимог Комітету з питань етики Баден-Вюртемберзької державної комісії медичної реєстрації, а також рекомендацій належної клінічної практики всі учасники дослідження повинні були підписати інформовану згоду пацієнта для участі у клінічному дослідженні.

З дослідження було виключено пацієнтів, які мали: атрофічний риніт, алергічний риніт, вазомоторний риніт, гострий бактеріальний риніт або анатомічну обструкцію носових шляхів; тяжкі органічні ураження серця або судинні захворювання, глаукому, порушення обміну речовин, такі як діабет або гіпертиреоз, фео­хромоцитому, відомий імунодефіцит або вагітність. Пацієнти, що одержували лікування антидепресантами, інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або іншими препаратами, що підвищують артеріальний тиск, також були виключені, як і ті, що є гіперчутливими до оксиметазоліну. Паралельну участь в іншому клінічному дослідженні не було заборонено.

Включені в дослідження пацієнти були рандомізовані в центрах для отримання лікування впродовж максимум 10 днів або оксиметазоліном гідрохлоридом (Nasivin^® sensitive): 1 спрей 45 мкл містить 22,5 мкг оксиметазоліну гідрохлориду), або фізіологічним розчином у вигляді дозованого спрею (контрольна група). Досліджуваний препарат застосовувався тричі на день, пацієнт вприскував по одній дозі в кожну ніздрю вранці, вдень і ввечері до досягнення (повного) зникнення симптомів.

Тривалість риніту була первинною метою цього дослідження для оцінки загальної ефективності. Час (у секундах) до розвитку помітного ефекту було визначено вторинною метою дослідження. Крім цього, дослідники фіксували симптоми риніту як під час першого, так і останнього візиту. Пацієнти також двічі на день фіксували в щоденнику наявність та інтенсивність таких симптомів, як нежить, закладеність носа, чхання, порушення відчуття запаху й смаку та нездужання. Пацієнти та дослідники використовували чотирибальну вербальну шкалу оцінювання (0 = відсутній, 1 = слабкий, 2 = помірний, 3 = сильно виражений) інтенсивності симптомів. Загальний бал був розрахований на основі індивідуальних оцінок симптомів для порівняння двох досліджуваних груп. Кінцева точка тривалості риніту була визначена як досягнення повного зникнення симптомів або оцінка 0.

Лікарі та пацієнти, що брали участь у дослідженні, самостійно оцінювали загальну ефективність досліджуваного лікарського засобу за п’ятибальною вербальною шкалою оцінювання (0 = відмінна, 1 = хороша, 2 = задовільна, 3 = мінімальна, 4 = відсутня). Окрім того, дослідники оцінювали дотримання лікування пацієнтом за допомогою чотирибальної шкали оцінювання (0 = відмінно, 1 = добре, 2 = задовільно, 3 = погано).

Оцінка безпеки препарату включала частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, загальну переносимість препарату (за п’ятибальною вербальною шкалою) і спонтанні повідомлення про побічні дії. Дослідники фіксували припинення лікування, а також причини цього.

Статистичний аналіз проводився щодо всіх пацієнтів відповідно до призначеного лікування. Непарний t-тест при α = 0,025 був використаний для підтверджувального аналізу основної мети дослідження – тривалості риніту. Відповідні тести використовували і для оцінки вторинної мети дослідження.

Результати дослідження

Повна інформація була доступна щодо 268 пацієнтів. Проте 21 пацієнт був виключений з дослідження, оскільки не відповідав критеріям включення у зв’язку з тривалістю риніту на момент початку дослідження > 48 год (n = 6), використанням ліків зі списку виключення (n = 10), наявністю супутніх захворювань (n = 4), іншими причинами (n = 1). Було проаналізовано дані 247 хворих; з них 122 – було віднесено до активної групи та 125 – до групи плацебо.

У таблиці продемонстровано демографічні дані пацієнтів досліджуваних груп. У двох групах пацієнтів не було виявлено суттєвих відмінностей демографічних показників на початковому етапі. Учасники дослідження представлені типовою популяцією пацієнтів, з якими стикаються більшість (німецьких) лікарів первинної ланки медичної допомоги під час холодного сезону (з вересня по квітень).

Демографічні дані пацієнтів обох досліджуваних груп

Примітка: * стандартне відхилення.

Лікарі відмічали відмінний комплаєнс у досліджуваних групах, який, за даними лікуючих лікарів, був значно кращим з оксиметазоліном, аніж з фізіологічним розчином. Дотримання лікування було оцінено як відмінне у 66% пацієнтів у групі оксиметазоліну та 50% – з групи лікування фізіологічним розчином. Ця різниця була статистично значущою (р = 0,009).

Ефективність

Повне розрішення симптомів наприкінці лікування було зафіксовано у 223 пацієнтів. У 24 випадках симптоми залишилися: у 18 пацієнтів (75%) з групи лікування фізіологічним розчином і 6 (25%) – з групи оксиметазоліну (вони все ще мали симптоми риніту, коли лікування було припинено).

Первинна мета – тривалість риніту, суттєво відрізнялась у двох досліджуваних групах: середня тривалість риніту становила 6 днів у пацієнтів, що використовували фізіологічний розчин, та 4 дні – у пацієнтів, що використовували оксиметазолін. Таким чином, це дослідження продемонструвало скорочення тривалості риніту на 2 дні (33,3%) при застосуванні оксиметазоліну (рис. 1).

Значні відмінності між обома групами також були відмічені щодо другорядних показників: середній початок дії препарату становив 25 с після введення дози оксиметазоліну проти 90 с при застосуванні фізіологічного розчину. Ця різниця була статистично значущою (р < 0,001).

Рис. 1. Тривалість риніту: середня тривалість лікування (у днях) до повного розрішення симптомів (n = 214)   Рис. 1. Тривалість риніту: середня тривалість лікування (у днях) до повного розрішення симптомів (n = 214)

Рис. 2. Порівняння загальної оцінки симптомів між двома клінічними групами (v – ранок, а – вечір) демонструє значну різницю на користь оксиметазоліну у порівнянні з фізіологічним розчином, починаючи з 2-го дня лікування   Рис. 2. Порівняння загальної оцінки симптомів між двома клінічними групами (v – ранок, а – вечір) демонструє значну різницю на користь оксиметазоліну у порівнянні з фізіологічним розчином, починаючи з 2-го дня лікування

Аналіз змін інтенсивності симптомів у часі в обох групах пацієнтів показав однакову початкову інтенсивність нежитю, закладеності носа, чхання, нездужання, порушення нюху та смакової чутливості, а також виділень з носа. Починаючи з 2-го дня лікування зменшення інтенсивності симптомів було більш вираженим у хворих, що одержували оксиметазолін, і інтенсивність симптомів знову була ідентичною у двох групах з 9-го дня (0 = без симптомів; рис. 2).

Дані про ефективність були підтверджені оцінками ефективності дослідниками та пацієнтами (рис. 3). Лікарі оцінили загальну ефективність оксиметазоліну як відмінну або хорошу у 85% випадків, тоді як ефективність фізіологічного розчину оцінювалась як відмінна або хороша у 38% випадків (р < 0,001). Оцінка ефективності пацієнтами була відмінною або хорошою у 84% випадків для оксиметазоліну проти 44% для фізіо­логічного розчину (р < 0,001).

Рис. 3. Оцінка ефективності препарату лікарями та пацієнтами була значно вищою для оксиметазоліну, аніж для фізіологічного розчину (р < 0,001)   Рис. 3. Оцінка ефективності препарату лікарями та пацієнтами була значно вищою для оксиметазоліну, аніж для фізіологічного розчину (р < 0,001)

Рис. 4. Як лікарі, так і пацієнти оцінили переносимість обох препаратів як відмінну або добру у більшості випадків, не було значної різниці між двома клінічними групами   Рис. 4. Як лікарі, так і пацієнти оцінили переносимість обох препаратів як відмінну або добру у більшості випадків, не було значної різниці між двома клінічними групами

Безпека та переносимість

Серед усіх пацієнтів було зареєстровано один випадок побічного ефекту у вигляді бронхіального кашлю, цей пацієнт припинив лікування. На думку дослідника, не було причинно-наслідкового зв’язку між цим ефектом і лікуванням оксиметазоліном. Таким чином, коефіцієнт припинення лікування становив 0,37% (довірчий інтервал 0–2%).

Обидва методи лікування однаково добре переносились пацієнтами. Лікарі-дослідники оцінили переносимість як відмінну або хорошу у 98% хворих у групі оксиметазоліну і в 95% хворих з групи плацебо (рис. 4, а). Оцінка переносимості пацієнтами була відмінною або хорошою у 95% випадків у групі оксиметазоліну та в 94% – у групі плацебо (рис. 4, б).

Обговорення

Це проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з порівнянням паралельних груп було проведено для визначення, чи можна за допомогою оксиметазоліну досягнути клінічно значущого зменшення тривалості гострого вірусного риніту. Відображаючи загальну ефективність засобу, тривалість риніту було визначено основною метою дослідження.

Це дослідження підтверджує, що лікування оксиметазоліном у порівнянні з фізіологічним розчином дає змогу досягнути клінічно значущого зменшення тривалості риніту. Оксиметазолін був значно кращим, ніж фізіологічний розчин, відповідно до всіх критеріїв оцінки. Повне розрішення симптомів було досягнуто на 2 дні раніше при застосуванні оксиметазоліну (4 дні проти 6), що еквівалентно зменшенню тривалості захворювання на 33,3%.

Крім того, в середньому початок дії препарату був у 3,6 раза швидшим при застосуванні оксиметазоліну в порівнянні з фізіологічним розчином: 25 і 90 с відповідно. Результати, отримані в цьому дослідженні, відповідають даним, отриманим в інших дослідженнях оксиметазоліну, які показали, що середній час до початку дії препарату становить близько 25 с [9].

Хоча спочатку інтенсивність симптомів була однаковою у двох групах пацієнтів, вона значно відрізнялась уже на 2-й день лікування. Очевидно, що більш швидке розрішення симптомів у пацієнтів з групи оксиметазоліну корелює зі значним зменшенням тривалості риніту.

Відповідно до результатів оцінки ефективності препаратів дослідниками та пацієнтами, ефективність оксиметазоліну була вищою, ніж фізіологічного розчину. Менша ефективність фізіологічного розчину, імовірно, також є причиною недотримання лікування пацієнтами контрольної групи. Переносимість була однаковою в обох препаратів, на що вказують оцінки дослідників і пацієнтів, ці дані відповідають також результатам попередніх досліджень.

У порівнянні з контрольною групою, у пацієнтів групи оксиметазоліну полегшення гострих симптомів було швидшим, а також швидше відбулося (повне) розрішення симптомів. Значно швидше розрішення симптомів (або значно коротша тривалість хвороби) при лікуванні оксиметазоліном означає як покращення якості життя, так і значне зменшення витрат на лікування пацієнтів з ринітом.

Виявлена значна перевага оксиметазоліну щодо фізіологічного розчину може бути пов’язана з фармакологічним профілем цього α-симпатоміметичного препарату. Велика кількість клінічних випробувань засвідчила ефективність оксиметазоліну як деконгестанта. Механізм дії α-симпатоміметичного оксиметазоліну полягає у стимуляції α-адренергічних рецепторів слизової оболонки носа, що призводить до вазоконстрикції [1, 12, 18, 19]. Окрім цього симптоматичного ефекту у дослідженнях було зафіксовано патогенетичний вплив оксиметазоліну: протизапальний ефект, опосередкований антиоксидантними властивостями препарату, також може сприятливо впливати на клінічний перебіг риніту [3, 18]. Проте також було описано як деконгестантний, так і протизапальний ефект назальних спреїв фізіологічного розчину [2].

Дані цього дослідження свідчать, що терапевтичний ефект фізіологічного розчину є менш вираженим у порівнянні з оксиметазоліном, і значна перевага оксиметазоліну щодо скорочення тривалості риніту обумовлена додатковими механізмами дії препарату. Окрім симптоматичного ефекту оксиметазолін може чинити багатофакторний вплив на перебіг риніту завдяки його доведеним протизапальним, антиоксидантним і противірусним властивостям [3, 16, 18].

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Stefan Reinecke та Marion Tschaikin «Investigation of the effect of oxymetazoline on the duration of rhinitis. Results of a placebo-controlled, double-blind study in patients with acute rhinitis»

підготувала Христина Ключківська