Бронхиальная астма у женщин в постменопаузальный период

pages: 58-62

Современное состояние проблемы

Ю. В. Просветов, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиатрии и пульмонологии, С. С. Баринов, ассистент кафедры пульмонологии и фтизиатрии, О. А. Яценко, С. С. Боев, канд. мед. наук, доцент кафедры кардиологии ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным процессом, который демонстрирует значительную фенотипическую изменчивость и затрагивает 300 млн человек во всем мире [1]. БА – одна из важнейших проблем пульмонологии и внутренней медицины в связи с распространенностью и значительным влиянием на качество жизни. Вызывает беспокойство тот факт, что, хотя показатели связанной с БА смертности во всем мире снизились, они увеличились у пожилых людей. По мере старения населения ожидается увеличение уровня смертности от БА, и, по предварительным оценкам, к 2050 г. 80% всех случаев смерти от БА произойдет среди людей в возрасте старше 60 лет [2]. При этом показатели смертности от БА у пожилых женщин по сравнению с мужчинами выше – 10/100 тыс. против 7/100 тыс. [3].

Эпидемиологические исследования с участием взрослой категории населения показали, что распространенность астмы среди женщин выше, чем среди мужчин [4-6]. После наступления менопаузы пропорциональная разница распространенности БА выравнивается [7]. Но среди женщин, использующих гормональную заместительную терапию (ГЗТ), случаи диагностики БА по данным ряда исследований были значительно чаще [8-10].

Особое медико-социальное значение приобретают аспекты, определяющие качество жизни женщин менопаузального возраста, как правило, являющегося возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может отдавать обществу. Но именно в этот период в женском организме происходят изменения, влияющие на качество жизни, что подчеркивает необходимость улучшения клинической помощи женщинам с БА, а это невозможно без должного понимания взаимосвязи между изменением менопаузального статуса и риском возникновения БА и респираторных симптомов.

Ассоциация между БА и женскими половыми гормонами

вверх

Половые гормоны играют важную роль в респираторном здоровье, и колебания их уровня могут быть причиной обострения БА у женщин. В репродуктивном возрасте у женщин наблюдаются циклические колебания уровней гормонов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что как эндогенные, так и экзогенные половые стероиды модулируют воспалительные процессы в легких и гладкомышечной ткани. Половые стероидные гормоны влияют на иммунную систему, воздействуя на структуру и функцию тимуса, модулируя тем самым активность B- и T-клеток, тучных клеток и естественных клеток-киллеров (NK-клеток), а также влияя на фагоцитарные клетки и производство цитокинов [11]. Исследования на животных моделях показали, что как прогестерон, так и эстроген могут напрямую влиять на легкие [12-15].

Установлено, что эстрогены могут усиливать антиген-представляющую функцию клеток и способствовать развитию аллергических реакций. Эстрогены также способствуют усилению синтеза В-лимфоцитами иммуноглобулинов класса Е (IgE). При этом они могут вызывать симптомы БА как непосредственно, так и косвенно, через модуляцию различных групп цитокинов и оксида азота (NO) [16].

E. A. Townsend и соавт. установили, что активация рецепторов эстрогенов клеток эпителия человеческих бронхов приводит к увеличению продукции NO, и это способствует релаксации бронхиальных колец, но может свидетельствовать и об активности воспалительного процесса [17]. Прогестерон является дыхательным стимулятором – увеличивает глубину дыхания, расширяет просвет бронхов, улучшает их проходимость, снижает общее легочное сопротивление, препятствует развитию эмфиземы легких и ведет к увеличению альвеолярной вентиляции [18].

Менопаузальный статус и БА

вверх

С возрастом, когда женщины достигают менопаузального статуса (который устанавливают ретроспективно – после 12 мес отсутствия менструации, что обусловлено гормональной функцией яичников) [19], фолликулы истощаются и концентрация половых гормонов изменяется [20]. При этом уровни фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов повышаются, а эстрогена – снижаются до показателей, наблюдаемых у пациентов с хирургической овариэктомией. Уровень прогестерона также значительно снижается [18]. Таким образом, для постменопаузы характерны следующие гормональные критерии [21]:

  • низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л);
  • высокое содержание ФСГ;
  • индекс ЛГ/ФСГ <1;
  • величина соотношения эстрадиол/эстрон <1;
  • возможна относительная гиперандрогения;
  • низкий уровень ингибина.

У женщин старше 50 лет менопауза может либо совпадать с началом астмы, либо ассоциироваться с ухудшением ранее существовавшего состояния [22]. Заболеваемость астмой может быть связана со снижением уровня эстрогена и его защитного эффекта в отношении избытка андрогенов, возникающего во время менопаузального перехода [23, 24].

Начало астмы характеризуется отсутствием атопии, отсутствием семейной истории и ассоциаций с крапивницей и/или рецидивирующим синуситом высокой степени тяжести [25]. Balzano и соавт. [26] показали, что уровни эозинофилов в индуцированной мокроте климактерических астматиков были повышены, а Foschino Barbaro и соавт. сообщили о высоких уровнях нейтрофилов в мокроте и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) у женщин с менопаузальной астмой [22].

БА, начинающаяся во время менопаузы, часто характеризуется более тяжелым течением и плохим ответом на лечение. G. Balzano и соавт. (2007) [26] показали, что женщины с менопаузальной БА меньше страдали атопией, чаще – заболеваниями верхних дыхательных путей (синуситы) по сравнению с женщинами с БА, дебют которой наступил до начала менопаузы, а также имели значительно более высокое количество нейтрофилов в мокроте (19,5±10,8 против 3,3±4,3%; p = 0,001) и более высокий процент прогрессирования заболевания во время последующего однолетнего периода наблюдений (5,09±4,85 против 0,78±0,97; p = 0,05) [26].

Таким образом, у этой группы пациенток преобладал нейтрофильный, а не эозинофильный характер воспаления. Кроме того, у женщин с менопаузальной БА было обнаружено повышение уровня лейкотриена Е4 в моче в сравнении со здоровыми женщинами того же возраста (что свидетельствует о более тяжелом течении БА) [22].

Недавнее исследование «Респираторное здоровье в Северной Европе» (с участием 2 322 женщин) показало, что вероятность возникновения БА была выше у женщин в ранней (отношение шансов (ОШ) 2,11; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06-4,20) и поздней постменопаузе (ОШ 3,44; 95% ДИ 1,31-9,05) при последующем наблюдении по сравнению с женщинами до менопаузы. Риск респираторных симптомов был выше у женщин в ранней (коэффициент 0,40; 95% ДИ 0,06-0,75) и поздней постменопаузе (коэффициент 0,69; 95% ДИ 0,15-1,23) [27].

Имеются доказательства того, что кроме эндогенных эстрогенов в развитии БА определенную роль могут играть и фармацевтические препараты, содержащие эстрогены – ЗГТ. Достоверная ассоциация ухудшения симптомов БА с приемом синтетических эстрогенов выявлена и при многофакторном регрессионном анализе, проведенном J. Parner и соавт. [28]. Длительная терапия эстрогенами, назначаемая с заместительной целью женщинам менопаузального возраста, в два раза повышала у них риск развития БА [29]. У женщин, применявших ЗГТ в период менопаузы, частота БА была выше (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,01-1,74) по сравнению с теми, кто ее не принимал [23]. В другом обзоре были сделаны аналогичные выводы о том, что использование эстрогенов женщинами в период менопаузы связано с увеличением частоты впервые выявленной БА, в то же время применение эстрогенов может улучшать объективные показатели дыхательной функции [30].

В другом исследовании изучалась частота госпитализаций из-за обострений или трудностей в контроле БА среди 22 958 женщин в период постменопаузы, из которых 11 487 (50,0%) использовали ЗГТ [31]. За 13,2 года среднего периода наблюдения было зарегистрировано 476 (2,1%) случаев госпитализации по поводу БА и 1 161 (5,1%) – хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Постоянное использование ЗГТ было связано с повышенным риском госпитализации по поводу БА (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,21-1,76) в полностью скорректированной модели. Поэтому ЗГТ в период постменопаузы представляет собой риск ухудшения существующей БА и увеличивает вероятность ее возникновения.

БА у женщин в период постменопаузы нередко связана с сопутствующим увеличением массы тела, что указывает и на эндокринный механизм – увеличение эндогенного синтеза эстрогенов вторичным источником (жировой тканью) [32]. Проспективное исследование (с 2011 по 2017 г.) с участием 106 женщин с менопаузальной БА в возрасте от 45 до 70 лет показали, что БА является более тяжелой и менее контролируемой у женщин, которые страдали БА после менопаузы.

Тяжесть БА и отсутствие контроля в значительной степени связаны с более высокими уровнями эстрадиола, что предполагает его участие в патофизиологии постменопаузальной БА [33]. Авторы отмечают, что взаимодействие таких факторов, как ожирение и курение, с половыми гормонами может объяснить возникновение БА после менопаузы.

Исследования показали, что ожирение влияет на тяжесть БА [34]. Уровни эстрогена и лептина (связаны с повышенным воспалением дыхательных путей, что доказано в экспериментах на животных моделях) [35] выше у женщин с ожирением, чем у женщин без такового [24]. Кроме того, ожирение повышает риск развития БА. Оно оказывает прямое влияние на воспаление бронхов, стимулируя медиаторы воспаления [36], и косвенное, повышая уровень эстрадиола путем превращения андрогенов в эстрогены из жировой ткани [37, 38]. Следствием этого будет усиление воспаления бронхов при неконтролируемой БА. Как отмечают в своем исследовании S. Aissan и соавт., БА является более тяжелой и менее контролируемой у женщин в период менопаузы за счет увеличения уровня эстрадиола, что может быть связано с превращением андрогенов в эстрогены в жировой ткани [33].

Мы не можем не согласиться с мнением K. Bialek-Gosk и соавт. об отсутствии специфических признаков астмы, которые позволили бы различить фенотип менопаузальной БА [39].

Таким образом, следует различать БА, начавшуюся во время менопаузы, и БА, дебют которой наступил до начала менопаузы:

  • женщины с БА, начинающейся во время менопаузы, меньше страдают атопией, чаще страдают заболеваниями верхних дыхательных путей (синуситы и др.). У этой группы пациенток преобладает нейтрофильный, а не эозинофильный характер воспаления;
  • ГЗТ в период постменопаузы повышает риск ухудшения течения существующей БА и увеличивает вероятность ее возникновения;
  • БА у женщин в менопаузе характеризуется повышенной частотой необратимой обструкции дыхательных путей, независимо от продолжительности заболевания. Это указывает на то, что возраст может способствовать нарушению легочной функции у женщин-астматиков независимо от их гормонального статуса во время диагностики БА;
  • частая встречаемость ожирения в этот возрастной период у женщин усугубляет течение БА;
  • БА, которая началась во время менопаузы, часто характеризуется более тяжелым течением и плохим ответом на лечение.

Особенности лечения БА у женщин в менопаузальный период. Место и роль ингибиторов антилейкотриеновых рецепторов (монтелукаста) в контроле БА

вверх

Целью лечения БА в постменопаузальный период является достижение и поддержание контроля симптомов, нормального уровня активности (включая физическую нагрузку) и показателей функции легких, предупреждение обострений, побочных эффектов лекарственных препаратов и летальности.

В соответствии с GINA (2018) [40] рекомендован ступенчатый подход к выбору объема фармакологического лечения БА. Основной группой терапевтических препаратов являются ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Они демонстрируют наибольшую эффективность из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии и назначаются уже с первого шага.

Причина, по которой низкие дозы ИКС стали рассматривать для применения у пациентов даже с легкой БА (вместо монотерапии короткодействующими β-агонистами (КБА), заключается в снижении риска серьезных обострений. Для многих пациентов первичного звена контроль симптомов БА является лучшим способом снижения риска обострений. Когда в менеджмент БА были введены ИКС, частота обострений и смертность снизились, при этом наблюдалось улучшение контроля симптомов и функции легких [41, 42].

Уже со второго шага, на котором рекомендуются низкие дозы ИКС+КБА, при необходимости как альтернативу рекомендуют антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР).

Основным патогенетическим механизмом БА является чрезвычайно сложный каскад воспалительных процессов, в дальнейшем ведущий к ремоделированию бронхов и нарушению нейрогенной регуляции дыхания. В этом каскаде задействованы как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы, а также ряд хемокинов.

Одной из групп эндогенных медиаторов воспаления являются цистениловые лейкотриены (ЦЛ) – вещества липидной природы, синтезируемые тучными клетками и альвеолярными макрофагами из арахидоновой кислоты при участии 5-липоксигеназы и пептидаз. ЦЛ играют значительную роль в возникновении аллергических заболеваний дыхательной системы – посредством стимуляции бронхоконстрикции, продукции слизи, отека слизистой оболочки, инфильтрации эпителия дыхательных путей эозинофилами и активации созревания дендритных клеток в процессе аллергического ответа. Кроме того, ЦЛ способствуют снижению мукоцилиарного клиренса и развитию субэпителиального фиброза легких. Бронхоконстрикция, обусловленная лейкотриенами, примерно в 1000 раз сильнее, чем под действием гистамина [43], что подчеркивает важность этих медиаторов в патофизиологическом механизме БА.

Комплекс лейкотриенов С4, D4 и E4, вызывающий длительный мощный спазм бронхов и пищеварительного тракта, также называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Помимо спазма этот комплекс ведет к хемотаксису клеток воспаления и увеличению проницаемости сосудов. Вышеперечисленные эффекты свидетельствуют о том, что воздействие на лейкотриеновый механизм воспаления является необходимым компонентом патогенетического лечения БА.

АЛТР непосредственно влияют на механизм связывания лейкотриенов с их рецепторами, а не на синтез ЦЛ (как в случае ингибиторов 5-липоксигеназы). Представителями АЛР являются зафирлукаст, пранлукаст и монтелукаст, при этом последний продемонстрировал лучший профиль эффективности и безопасности. К тому же данный препарат является наиболее изученным АЛР.

Монтелукаст угнетает все эффекты лейкотриенов, высокоселективно блокируя ЦЛ-рецепторы типа 1 (cysLT1) иммунных, гладкомышечных клеток и эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Благодаря этой блокаде монтелукаст реализует бронхопротекторное, бронходилатационное, противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Будучи разработанным для лечения БА, монтелукаст также применяется при аллергическом рините в виде монотерапии или в комбинации с антигистаминными препаратами. С момента появления монтелукаста на мировом фармацевтическом рынке было проведено значительное количество исследований его эффектов, как экспериментальных in vitro или in vivo, так и клинических. Доказано, что монтелукаст модифицирует патофизиологические механизмы БА, отличается хорошей переносимостью, а по профилю безопасности сопоставим с плацебо [44].

У женщин в постменопаузе, получавших ИКС, отмечается значительно более низкая минеральная плотность кости, чем у контрольной группы [45, 46]. Выявлена дозозависимая положительная связь риска переломов при использовании ИКС (в 4,5 раза более высокий риск по сравнению с теми, кто никогда их не использовал) [47]. Отмечено, что у взрослых пациентов, принимавших монтелукаст на протяжении 12 нед, потребность в приеме ИКС уменьшилась на 47% [48]. По данным Кокрановского анализа, при ежедневном использовании ИКС добавление АЛР полезно для уменьшения частоты обострений БА средней и тяжелой степени, а также для улучшения функции легких и контроля БА по сравнению с той же дозой ИКС [49]. Возможность уменьшения дозы ИКС весьма важна для женщин в постменопаузальный период.

Женщина с БА в период постменопаузы является пациентом с коморбидностью. Частая встречаемость ожирения в данный период усугубляет течение БА. Лейкотриены, как уже отмечалось, являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА и усиленно продуцируются у тучных пациенток с БА, что подтверждается в исследовании Yadav U.C. и SrivastavaS. K. [50]. В одном из больших ретроспективных исследований показан хороший ответ таких больных на АЛР (монтелукаст) [51]. Причем этот эффект сохраняется и при нейтрофильном воспалении дыхательных путей, и в случаях сочетания БА и ожирения.

Как показали результаты исследования, нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к подавляющим эффектам антагонистов cysLT1, хотя и умеренно отвечают на стимуляцию cysLT1. Несмотря на то что нейтрофилы не продуцируют лейкотриены, они экспрессируют рецепторы cysLT1, но в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты, тучные клетки). Этим можно объяснить способность лейкотриенов повышать чувствительность нейтрофилов к хемоаттрактантам и количество нейтрофилов в дыхательных путях [52].

Кроме прямого действия препараты АЛР оказывают вторичный cysLT1-независимый противовоспалительный эффект, обусловленный главным образом действием на клетки врожденной иммунной системы «нейтрофилы и моноциты/макрофаги» [53]. В недавнем двойном слепом рандомизированном исследовании Sherry Farzan и соавт. доказали, что монтелукаст является эффективным препаратом контроля БА у лиц с ожирением [54].

Как известно, в период постменопаузы у женщин на фоне метаболических нарушений при БА рано начинаются клинические проявления атеросклероза, в том числе коронарных артерий, с развитием миокардиальной гипоксии. Позитивное влияние АЛР на их течение показано в эксперименте [55, 56].

В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке появилось несколько генериков монтелукаста. Один из них – препарат под торговым названием Милукант фармацевтической компании «Адамед», который биоэквивалентен оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки, длительно; лечебная и поддерживающая дозы не отличаются. Дополнительное преимущество Милуканта – удобная для применения таблетированная форма (выпускается в дозах 4 мг, 5 мг, 10 мг, по 28 таблеток в упаковке).

Эффективность ингаляционных противоастматических лекарственных средств во многом зависит от техники ингаляции, правильное выполнение которой может вызывать затруднения у ряда пациентов. Таблетированные формы препаратов наиболее востребованы среди пациентов и повышают их приверженность лечению. Монтелукаст имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится, в том числе при длительном применении [57, 58], что должен учитывать практикующий врач при выборе оптимальной схемы лечения.

Выводы

вверх

Наш анализ показывает, что существует сильная и последовательная связь между изменением менопаузального статуса и риском возникновения БА и респираторных симптомов. Однако в настоящее время мы не можем говорить о каких-либо специфических признаках БА, которые позволили бы различить фенотип менопаузальной БА. Результаты должны быть подтверждены в разных популяциях в будущих исследованиях. Механизмы, связывающие респираторное здоровье с репродуктивным старением, а также потенциальное влияние модифицируемых факторов риска, таких как избыточная масса тела, ЗГТ, требуют дальнейшего изучения.

Учитывая прогнозируемое увеличение числа пожилых людей во всем мире, репродуктивное старение и качество жизни в период постменопаузы приобретают все большее значение. Следует помнить о коморбидности и дополнительных сложностях, связанных с БА в данный период. Клиницисты должны знать, что БА, начинающаяся во время менопаузы, часто характеризуется более тяжелым течением и плохим ответом на лечение.

Использование АЛР (монтелукаст) во многих случаях является хорошей альтернативой в лечении БА у женщин в постменопаузальный период.

Список литературы

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). Available from: http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/04.

2. The predictors of poorly controlled asthma in elderly / E. K. Hwang, H. J. Jin, Y. H. Nam [et al.]. Allergy Asthma Immunol. Res. 2012. № 4 (5). P. 270-276.

3. Diagnosing COPD: advances in training and practice – a systematic review / V. Koblizek, B. Novotna, Z. Zbozinkova [et al.]. Adv. Med. Educ. Pract. 2016. № 7. Р. 219-231.

4. Relationships of allergic sensitization, total immunoglobulin E and blood eosinophils to asthma severity in children of the EGEA Study / V. Siroux, M. P. Oryszczyn, E. Paty [et al.]. Clin. Exp. Allergy. 2003. № 33 (6). P. 746-751.

5. Oral contraception, body mass index, and asthma: a cross-sectional Nordic-Baltic population survey / F. Macsali, F. G. Real, E. R. Omenaas [et al.]. J. Allergy Clin. Immunol. 2009. № 123 (2). P. 391-397.

6. Are there reasons why adult asthma is more common in females? / B. N. Melgert, A. Ray, M. N. Hylkema [et al.]. Curr. Allergy Asthma Rep. 2007. № 7 (2). P. 143-150.

7. Kynyk J. A., Mastronarde J.G., McCallister J. W. Asthma, the sex difference. Curr. Opin. Pulm. Med. 2011. № 17 (1). P. 6-11.

8. Menopause, postmenopausal estrogen preparations, and the risk of adult-onset asthma. A prospective cohort study / R. J. Troisi, F. E. Speizer, W. C. Willett [et al.]. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. № 152. P. 1183-1188.

9. Postmenopausal hormone therapy and asthma-related hospital C.O.P.D. Diagnosing Advances in training g and practice – a systematic review / K. Bonnelykke, O. Raaschou Nielsen, A. Tjonneland [et al.]. Adv. Med. Educ. Pract. 2016. № 7. P. 219-231.

10. Effects of sex hormones on bronchial reactivity during the menstrual cycle / M. Matteis, F. Polverino, G. Spaziano [et al.]. BMC Pulm. Med. 2014. № 14. Р. 108.

11-58 – список литературы находится в редакции

БРОНХІАЛЬНА АСТМА В ЖІНОК у ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНИЙ ПЕРІОД. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ

Ю. В. Просвєтов, С. С. Барінов, О. А. Яценко, С. С. Боєв

ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»

Резюме

Постменопаузальний період пов’язаний з ризиком виникнення бронхіальної астми (БА) або погіршення перебігу вже існуючої. Ситуацію ускладнює зайва вага та замісна гормонотерапія. Використання антагоністів лейкотрієнових рецепторів (монтелукаст) у багатьох випадках є хорошою альтернативою в лікуванні БА у жінок у постменопаузальний період.

Ключові слова: бронхіальна астма, посменопаузальний період, антагоністи лейкотрієнових рецепторів, монтелукаст.

ASTHMA IN POSTMENOPAUSAL WOMEN. CURRENT STATE OF THE PROBLEM

Yu. VProsvietov, S. SBarinov, O. AYatsenko, S. SBoiev

SI «Zaporizhia Medical Academy of Post-Graduate Education of Ministry of Health of Ukraine»

Abstract

Postmenopause is associated with the risk of development of asthma or worsening of the existing course. The situation is complicated by obesity and hormone replacement therapy. The use of leukotriene receptor antagonists (montelukast) in many cases is a good alternative in the treatment of asthma in postmenopausal women.

Key words: asthma, postmenopause, leukotriene receptor antagonists, montelukast.

Our journal in
social networks: