Нові рекомендації ARIA для алергічного риніту за системою GRADE і доказами, отриманими в умовах рутинної клінічної практики

pages: 55-60

Jean Bousqueta,a,b, Holger J. Schunemannc, Akdis Togiasd et al. aMACVIA-France, Fondation Partenariale FMC VIA-LR, Montpellier. bVIMA: Ageing and chronic diseases Epidemiological and public health approaches. cThe Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, Division of Immunology and Allergy, McMaster University, Hamilton. dThe Division of Allergy, Immunology, and Transplantation (DAIT), National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda; et al.

У звіті описано процес створення рекомендацій АRIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Алергічний риніт і його вплив на астму) на основі GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; робоча група з розробки, оцінки та експертизи обгрунтованості клінічних рекомендацій) з фармакологічного лікування алергічного риніту (АР).

Документи, використані для створення алгоритмів надання медичної допомоги ARIA

вгору

Алгоритм MACVIA (Contre les Maladies Chroniques pour un Vieillissement Actif; проти хронічних захворювань задля активної старості), що пропонує поетапний підхід при фармакологічному лікуванні АР

Експертна група ARIA на основі візуальної аналогової шкали (ВАШ) розробила алгоритм відбору пацієнтів для фармакологічного лікування АР [28] і переходу на крок угору або вниз залежно від контролю симптомів (рис. 1) [5]. Алгоритм лікування АР ARIA був переглянутий експертною групою, запропоновано класифікувати методи лікування АР (табл. 1) [6].

kiai20_spA_5560_r.jpg

Рисунок. Алгоритм ведення пацієнтів із застосуванням ВАШ (підлітки та дорослі) враховує покроковий підхід до лікування та вподобання пацієнта [5]: А – пацієнти, що раніше не отримували лікування (якщо після початку терапії зберігаються очні симптоми, додайте очні краплі); Б – пацієнти, що вже отримували лікування (якщо наявні очні симптоми, доповніть лікування очними краплями)

Таблиця 1. Класифікація методів лікування АР

Лікування

Препарати

Т1

Неседативні Н1-АГП (перорально, інтраназально або кон’юнктивально), АЛР або кромони (інтраназально або кон’юнктивально)

Т2

ІНКС

Т3

ІНКС + азеластин інтраназально

Т4

Перорально КС коротким курсом і додаткове лікування

Т5

Розглянути доцільність направлення пацієнта до вузького спеціаліста та проведення АСІТ

Примітки: АГП – антигістамінні препарати, АЛР – антагоністи лейкотрієнових рецепторів, ІНКС – інтраназальні кортикостероїди, АСІТ – алерген-специфічна імунотерапія.

Панель

Загальні рекомендації на основі GRADE

ARIA 2016 [21]:

1. Пацієнтам з САР пропонують застосовувати комбінацію ІНКС з ПОАГП або лише ІНКС, але потенційна чиста клінічна користь може бути недостатньою для того, щоб виправдати додаткові витрати.

2. Пацієнтам з ЦАР рекомендують застосовувати лише ІНКС, а не комбінацію ІНКС з ПОАГП.

3. Пацієнтам із САР пропонують застосовувати комбінацію ІНКС з ІНАГП або лише ІНКС, однак вибір лікування залежить від уподобань пацієнта. На початку лікування (перші 2 тиж) комбінація ІНКС з ІНАГП може мати швидший ефект, аніж лише ІНКС, тому деякі пацієнти надають перевагу такому лікуванню. В закладах, де додаткова вартість комбінованої терапії незначна, комбінована терапія може бути обгрунтованим вибором.

4. Пацієнтам з ЦАР пропонують використання комбінації ІНКС з ІНАГП, аніж лише ІНКС.

Для всіх цих рекомендацій рівень доказів був низьким [2, 3] або дуже низьким [1, 4].

Параметри клінічної практики США 2017 р. [22]:

Для початкового лікування назальних симптомів у пацієнтів із САР віком ≥12 років клініцисти зазвичай мають:

  • призначати монотерапію ІНКС, а не комбінацію ІНКС і перорального H1-АГП або
  • рекомендувати ІНКС, а не АЛР (пацієнтам віком ≥15 років);
  • за наявності середньої тяжкості і тяжких симптомів можуть рекомендувати комбінації ІНКС і ІНАГП.

Примітки: ІНАГП – антигістамінні препарати для інтраназального застосування; АЛР – антагоністи лейкотрієнових рецепторів; ІНКС – інтраназальні кортикостероїди; ПОАГП – антигістамінні препарати для перорального застосування; ЦАР – цілорічний алергічний риніт; САР – сезонний алергічний риніт.

Перегляд ARIA 2010, 2016 р. і Параметри клінічної практики США 2017 р.

Незважаючи на невелику кількість рандомізованих контрольованих прямих порівняльних клінічних досліджень [29–32], у деяких оглядах [1] і рекомендаціях [5, 20–22] було наведено порівняння препаратів для лікування АР. Після оцінки ефективності було зроблено висновок, що більшість препаратів проти АР мають подібний ефект [33]. Однак у дослідженні було використано метод, недостатній для диференціації цих препаратів.

Перегляд ARIA 2016 р. [21] і Параметри клінічної практики США 2017 р. [22] були розроблені незалежно один від одного з використанням аналогічного методологічного підходу GRADE [10–12]. Цікаво, що при створенні цих рекомендацій розглядали аналогічні питання. У рамках лікування середньотяжкого та тяжкого АР вивчали два основні результати терапії: ефективність і швидкість дії препарату (див. панель) [21, 22].

Хоча підхід GRADE пропонує використовувати усі відповідні докази, розробники рекомендацій зосередили свою увагу на рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД).

Перегляд ARIA 2016 р. [21] та Параметри клінічної практики США 2017 р. [22] переважно ґрунтуються на результатах РКД, що відповідає алгоритму MACVIA [5].

Вивчення швидкості початку дії препаратів

вгору

Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA; Food and Drug Administration) запропонувало 3 типи досліджень для оцінки початку дії препаратів проти АР [25, 34]: фаза ІІІ подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження; дослідження, що проводять у парках, та дослідження в камерах з експозицією алергенів (КЕА) [35]. РКД є інформативними, однак не можуть забезпечити достатньо точну оцінку початку дії препаратів, оскільки не надають повторну оцінку протягом коротких періодів часу (хвилин). КЕА мають деякі переваги порівняно з РКД при оцінці початку дії ліків і можуть надати її у хвилинах [35].

Зазначені камери забезпечують передбачуваний їх вплив. Однак це дослідження передбачає створення штучних умов in vivo, тоді як дослідження в умовах парку відображає реальну експозицію алергенів. Дослідження у парках не охоплюють як ранній час, так і КЕА. Схоже, було б складно провести перехресне дослідження в умовах парку через щоденну зміну експозиції алергенів. З іншого боку, КЕА не може замінити умови реального впливу алергенів, а може лише доповнити дані досліджень в умовах парку.

Дослідження із застосуванням таких камер виглядають надійнішими, аніж дослідження у парках. На сьогодні дослідження, проведені в КЕА, були моноцентровими і виконувались відповідно до протоколів, унікальних для кожного центру. У зв’язку з тим, що існують технічні відмінності різних КЕА, досить непросто порівнювати результати, отримані при дослідженнях у різних камерах [36], хоча було розпочато процес стандартизації деяких з них [37]. У КЕА в Онтаріо та Відні було досліджено кілька препаратів (табл. 2) [26, 27, 38–51].

Таблиця 2. Порівняння часу початку дії препаратів, визначеного за допомогою КЕА

Препарат (доза)

Фармакологічна форма

Початок дії

Параметр

Посилання

КЕА в Онтаріо

Азеластин

Назальний спрей

15 хв

TNSS

38

Азеластин/флутиказон

Флутиказону пропіонат + лоратадин перорально (10 мг)

Назальний спрей

Назальний спрей + таблетки

5 хв

160 хв

TNSS

37

Олопатадин

Назальний спрей

90 хв

TNSS

39

Циклесонід

Назальний спрей

60 хв

TNSS

40

Будесонід

Назальний спрей

8 год

TNSS

41

Будесонід і азеластин

Назальний спрей

20 хв

   

CDX-13 (розчинна форма будесоніду + азеластин)

Назальний спрей

20 хв

   

Левоцетиризин

Таблетки

160 хв

MSS

42

Віденська КЕА

Астемізол-D, Лоратадин-D

Таблетки

65–70 хв

Без плацебо

MSS

43

Астемізол, лоратадин, терфенадин-форте

Таблетки

107–153 хв

Без плацебо

MSS

44

Азеластин (інтраназально), дезлоратадин

Назально/таблетки

Азеластин: 15 хв

Дезлоратадин: 150 хв

TNSS

45

Біластин, цетиризин, фексофенадин

Таблетки

Не оцінювалося до 60 хв

TNSS

46

Цетиризин-D, будесонід

Назально/таблетки

 

Без плацебо

47

Цетиризин-D, ксилометазоліну назальний спрей

Назально/таблетки

 

Без плацебо

48

Дезлоратадин

Таблетки

30 хв

Обструкція

49

Флутиказону фуроат і левокабастин

Назальний спрей

Комбінація: 15 хв.

Немає інформації щодо флутиказону фуроату або левокабастину

TNSS

50

Левоцетиризин, лоратадин

Таблетки

Левоцетиризин: 45 хв

Лоратадин: 60 хв

MSS

51

Рупатадин

Таблетки

15 хв

TNSS

52

Примітка: TNSS – загальна тяжкість симптомів риніту; MMS – змішана оцінка симптомів.

У дослідженнях із застосуванням зазначених камер, що проводили в Онтаріо, було продемонстровано швидкий початок дії азеластину та його комбінацій. Ймовірно, немає різниці між азеластином і його комбінаціями. Інші ІНАГП мають повільний початок дії. ІНКС, самостійно або в комбінації з ПОАГП, не виявляють дії аж до 2 год. Віденські дослідження в камері експозиції алергенів показали, що азеластин і левокабастин /флутиказону фуроат – це препарати, що діють найшвидше порівняно з ПОАГП.

Докази, отримані в умовах реальної клінічної практики, з використанням мобільних технологій

вгору

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), Mobile Health (mHealth) може потенційно змінити службу медичної допомоги по всьому світу [52]. Нові керівництва ARIA повинні розглянути рекомендації щодо тестування рекомендацій GRADE з прямими доказами, отриманими в умовах клінічної практики, використовуючи дані, отримані за допомогою інструментів mHealth, для підтвердження або вдосконалення поточних рекомендацій GRADE.

Хоча на даний момент доступно багато інструментів mHealth для оцінки АР [53], лише MASK (Mobile Airways Sentinel Network) повідомили дані про препарати, які можна використати для отримання доказів в умовах клінічної практики. MASK, нова розробка ARIA, – це інформаційно-комунікаційна технологічна система, що зосереджена на пацієнті (підлітки та дорослі) [19, 54]. MASK є у вільному доступі в Google Play та Apple Store і може допомогти пацієнту прий­няти рішення на основі плану самостійного лікування, запропонованому медичним працівником [18, 19]. Ця програма містить повний перелік препаратів, дозволених для використання в кожній країні, а також ВАШ для оцінки контролю симптомів АР і продуктивності праці.

MASK доступний у 23 країнах 17 мовами [55], має понад 30 000 користувачів. Цей додаток був обраний Генеральним директоратом Європейської комісії з питань охорони здоров’я та безпеки харчових продуктів, а також нещодавно створеною експертною комісією «Керівна група з питань зміцнення здоров’я, профілактики захворювань і боротьби з неінфекційними хворобами» як хороша практика, використання якої можна збільшити в цифровому режимі, щоб забезпечити комплексний персоніфікований медичний догляд [56].

Повідомлення, отримані від MASK

Два дослідження, що охопили понад 9 000 користувачів і 22 країни [24, 57], підтвердили дані пілотного дослідження [23] і дали змогу провести диференціацію методів лікування АР. Вони також продемонстрували, що щоденна оцінка корисна для розуміння патернів лікування. Їх результати було об’єднано.Це показало, що в реальному житті:

  1. Пацієнти не дотримуються призначеного лікування [23, 57].
  2. Немає визначеної траєкторії лікування АР [24], і більшість пацієнтів займаються самолікуванням.
  3. Більшість пацієнтів з АР використовують фармакологічні препарати за потреби тоді, коли симптоми досягають субоптимального контролю. Коли симптоми захворювання стають неконтрольованими, вони щоденно змінюють лікування до досягнення контролю [23].
  4. Більшість пацієнтів не дотримуються рекомендацій і лікування, призначеного лікарем [23, 24, 57].
  5. Лікарі з алергією поводяться так само як пацієнти [58], що свідчить про необхідність вдосконалення поведінкової терапії для покращення контролю захворювання.
  6. Пацієнти, які не приймають ліки, зазвичай мають добре контрольовані симптоми [23, 24].
  7. Пацієнти, які застосовують монотерапію ІНКС-умісними препаратами, мають аналогічний рівень контролю симптомів [23, 24]. Однак значно частіше використовується комбінація азеластин–флутиказону пропіонат, аніж флутиказону фуроат або мометазону фуроат.
  8. Пацієнти, які повідомляють про використання лише ПОАГП, мають гірший рівень контролю симптомів, ніж ті, що використовують ІНГКС-умісні препарати [23, 24].
  9. У більшості пацієнтів спостерігають гірший контроль зі збільшенням препаратів [23, 24], існують суперечливі рекомендації, які пропонують збільшувати обсяг терапії для досягнення контролю.
  10. Ці результати свідчать про те, що пацієнти з контро­льованими симптомами або не приймають ліки, або продовжують використовувати лише один препарат. Коли симптоми стають неконтрольованими, вони використовують інші препарати для полегшення симптомів.
  11. Зважаючи на контроль симптомів і необхідність застосовувати додаткові препарати, комбінація азеластин–флутиказону пропіонат ефективніша, ніж ІНКС [23, 24].
  12. Так само як резистентна артеріальна гіпертензія визначається кількістю препаратів, що використовують для контролю АТ [59], може бути запропонована класифікація у пацієнтів з АР, що підтверджує концепцію тяжкого хронічного захворювання верхніх дихальних шляхів [60].

Обмеження MASK

Як і для всіх досліджень, що використовують дані учасників, потенційні відхилення і похибки дослідження такі: ймовірність вибіркової упередженості, що ускладнює загальну оцінку дослідження; неправильна класифікація результатів, яку неможливо оцінити; з етичних міркувань доступна дуже незначна кількість інформації щодо характеристики пацієнта (або дня). Користувачі додатків не відображають усіх хворих на АР.

У дослідженні MASK використовували дні у перехресному аналізі [18, 19], оскільки немає чіткого шаблону для визначеного лікування, а поздовжнє дослідження було неможливим, оскільки користувачі переважно застосовують додаток з перервами.

Діагноз «алергічний риніт» не було підтверджено лікарем, він грунтувався на відповіді на наступне запитання: «Чи ви маєте алергічний риніт? – Так/ні». Таким чином, деякі користувачі без АР, можливо, відповіли «так» на це питання, але більше ніж 95% респондентів під час анкетування зазначили симптоми АР. При використанні додатків можливі деякі відхилення в оцінці, у тому числі зборі інформації, освіті пацієнта, віці, доступності та можливості користуватися смартфоном [23]. Точна характеристика пацієнта за допомогою програми неможлива, але в кожному обсерваційному дослідженні з використанням MASK вдалося ідентифікувати дні, коли симптоми захворювання погано контролювалися, або критерії тяжкості АР [61–65].

Неможливо безпосередньо досягнути прихильності пацієнта до лікування, оскільки пацієнти не повідомляють дані щодня і, можливо, не надають інформацію про всі препарати, які використовують. Електронні лічильники на пристроях доставки можуть використовуватись для отримання повніших даних про дотримання лікування.

Тим не менш, мобільна технологія стає важливим інструментом для кращого розуміння та лікування АР. Ці методи надають нову інформацію, яка не була доступна раніше при використанні інших методів [61–67]. Крім того, кількість спостережень, яку можна отримати за допомогою мобільних технологій, надає безпрецедентну кількість інформації, що може бути використано для доповнення звичайних РКД для отримання доказів в умовах клінічної практики.

Інші дослідження доказів, отриманих в умовах клінічної практики, з використанням мобільних технологій

Наскільки відомо, не було проведено жодного іншого дослідження mHealth, яке б оцінило ефективність різних препаратів у великих масштабах.

Перспективи з точки зору лікаря

вгору

Існує повний розрив між призначеннями лікаря та поведінкою пацієнта при лікуванні АР, спричиненого алергією на пилок. Переважна більшість алергологів призначають ліки на весь сезон цвітіння, рекомендуючи їх прийом навіть у дні, коли симптоми мінімальні. Деякі алергологи призначають передсезонне лікування без чітких доказів ефективності. З іншого боку, переважна більшість пацієнтів застосовують препарати лише на вимогу, коли їх АР недостатньо контрольований, і вони не дотримуються рекомендацій [18, 19].

Коли лікарі самі є пацієнтами, вони поводяться так само і лікують свій АР, не дотримуючись рекомендацій, як зазначено вище [58]. Медична грамотність є важливою складовою, що впливає на дотримання лікування [68, 69], але, враховуючи поведінку алергологів як пацієнтів, виявляється, що важливіші інші фактори. Можливо, саме людська природа пояснює недотримання лікування незалежно від того, чи є пацієнт лікарем, а тому, надаючи медичну допомогу, необхідно враховувати поведінкові особливості.

Оновлені рекомендації ARIA–GRADE

вгору

Рекомендації були переглянуті за допомогою доказів, отриманих в умовах клінічної практики і досліджень в камерах експозиції (табл. 3) [20–24, 38, 39, 41, 42, 45, 50]. Алгоритм, наведений на рисунку, також підтримується наявними даними.

Таблиця 3. Інформація, що використовується для підтримки оновлених рекомендацій ARIA–GRADE

 

GRADE рекомендації

mHealth RWE

Дослідження в камерах експозиції алергену

ПОАГП мають меншу силу, аніж ІНКС, але багато пацієнтів надають перевагу препаратам для перорального застосування

21

Немає інформації, яким препаратам надає перевагу пацієнт

24, 25

Немає інформації, яким препаратам надає перевагу пацієнт

 

ІНАГП менш ефективні, аніж ІНКС

21

   

ІНАГП починають діяти протягом кількох хвилин

21

 

40, 46

ІНКС слід призначати пацієнту як першу лінію терапії у пацієнів з АР середньої тяжкості та тяжким перебігом

21, 23

24, 25

 

Початок дії ІНКС – від кількох годин до кількох днів (циклесонід починає діяти швидше)

21

 

42, 43

Комбінація ІНКС з ПОАГП не є ефективнішою, ніж ІНКС

22, 23

24, 25

 

Комбінація ІНКС з ІНАГП є ефективнішою, ніж ІНКС

ТАК у пацієнтів із захворюванням середньої тяжкості та тяжким захворюванням: 23

З обмеженням: 22

24, 25

 

Комбінація ІНКС з ІНАГП починає діяти протягом кількох хвилин

   

39, 43, 51

АЛР слабші, ніж ІНКС

23

 

39, 43, 51

Запропонований підхід підтверджує більшість рекомендацій GRADE з АР та класифікацію лікування АР, запропоновану ARIA (див. таблицю 1) [6]. Деякі умовні докази були підтверджені доказами,отриманими в умовах клінічної практики:

  • Комбінація ПОАГП з ІНКС не виявилась ефективнішою, ніж застосування лише ІНКС.
  • Було виявлено, що комбінація ІНАГП з ІНКС ефективніша, ніж застосування тільки ІНКС.
  • АГП починає діяти протягом декількох хвилин.

Алгоритм ARIA нового покоління

вгору

Загальний алгоритм ARIA [5] було визнано прий­нятним, тож зміни не потрібні. Покроковий підхід до лікування, запропонований експертами ARIA [6], на основі алгоритму ARIA було підтверджено (табл. 4). Однак окремі кроки потребують додаткової оцінки за допомогою доказів, отриманих в умовах клінічної практики.

Таблиця 4. Рішення консенсусу на випадок різних клінічних сценаріїв

Частина 1: Підхід до лікування

 

Оцінка за ВАШ

Фенотип

Лікування

Консенсус

1

≥5

САР або ПАР

Так

Крок вище

2

≥2 до ˂5

САР

Так

Продовжуйте лікування

3

˂2

САР

Так

Крок нижче

4

≥2 до ˂5

ПАР

Так

Продовжуйте лікування або крок вгору

5

˂2

ПАР

Так

Крок нижче

6

≥5

САР

Ні

Розпочніть

7

≥5

ПАР

Ні

Розпочніть

8

˂5

САР або ПАР

Ні

Розпочніть

Частина 2: Специфічне лікування, крок вгору

 

Поточне лікування

Крок вище

Коментар

9

Т1

Т2 або Т3

 

10

Т2

Т3

 

11

Т3

Т3 + Т4*

Розгляньте Т5#

12

Т1 + Т2

Т3

Розгляньте Т5#

13

Т1 + Т3

Т3 + Т4*

Розгляньте Т5#

14

Т1 + Т3

Т3 + Т4

Розгляньте Т5#

15

T5 + ВАШ ≥ 5

Т5 + Т˃2 або Т3

 

16

T5 + ВАШ ≥ 2 до ˂5

Т5 + Т1, Т2 або Т3

Т5 + Т2 або Т3, якщо є закладеність носа

17

Т5 + Т1

Т5 + Т2 або Т3

 

18

Т5 + Т2

Т5 + Т3

 

19

Т5 + Т3

Продовжуйте

Розгляньте доцільність направлення пацієнта до вузького спеціаліста

Частина 3: Специфічне лікування, крок униз

 

Поточне лікування

Крок униз

Коментар

20

Т3

Т2 або Т1

Т2, якщо є закладеність носа

21

Т2

Т1

Продовжуйте Т2, якщо є закладеність носа

22

Т1

Припиніть лікування

Немає контакту з алергеном

23

Т1

Продовжуйте лікування

Контакт з алергеном

24

Т1 + Т2

Т1 або Т2

Т2, якщо є закладеність носа

25

Т1 + Т3

Т1 або Т3

Т3, якщо є закладеність носа

26

Т2 + Т3

Т2 або Т3

 

27

Т5 + Т3

Т5 + Т1 або Т1

Т5 + Т2, якщо є закладеність носа

28

Т5 + Т2

Т5 + Т1

Продовжуйте застосовувати Т5 + Т2, якщо є закладеність носа

29

Т5 + Т1

Т5

Немає контакту з алергеном

30

Т5 + Т1

Т5 + Т1

Контакт з алергеном

31

Т5

Т5

До кінця курсу

Частина 4: Початок лікування

 

Пацієнти

Лікування

Консенсус

Коментар

32

ІАР; ВАШ ≥5

Немає

Т1, Т2 або Т3

Т2 або Т3, якщо є закладеність носа

33

ПАР; ВАШ ≥5

Немає

Т2 або Т3

 

34

ІАР або ПАР; ВАШ ˂5

Немає

Т1, Т2 або Т3

Т2 або Т3, якщо є закладеність носа

Примітки: Т1 –АГП (ПО чи ІН або у вигляді очних крапель), АЛР або кромони (інтраназальні препарати або очні краплі); Т2 – ІНКС; Т3 – ІНКС + ІНАГП; Т4 – оральний КС; Т5 – розгляньте направлення пацієнта до вузького спеціаліста або призначення АСІТ. * Короткий курс (3–7 днів); # якщо оцінка за ВАШ залишається ≥ 5/10.

Висновки

вгору

У цьому звіті подані перші рекомендації, створені за системою GRADE, які інтегрують докази, отримані в умовах клінічної практики, та допоміжні дослідження (в камерах експозиції алергенів) щодо лікування АР. Такий підхід міг би вважатися моделлю для дослідження хронічних захворювань.

Ці рекомендації будуть внесені до програми медичної допомоги Генерального директорату Європейської комісії з питань охорони здоров’я та безпеки харчових продуктів, що підтримує цифрову інтеграцію та персоніфікований догляд [70]. Вони представлятимуть стратегію управління змінами ARIA, фаза 4 [16].

Адаптований переклад статті Jean Bousquet et al. «Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence» підготувала Христина Ключківська.

January 2020 Volume 145, Issue 1, Pages 70–80.e3

Повну версію дивіться на сайті: https://www.jacionline.org

Our journal in
social networks:

This Year Issues

3-4 (124-125)

Contents Of Issue 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

2 (123)
1 (122)