1. Гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам: этиология, патогенез, классификация, клиническое течение и лечение

   И. П. Кайдашев

2. Можливості використання антигістамінних препаратів під час вагітності: безпечність цетиризину

   С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

3. COVID‑19: що необхідно знати про пандемію коронавірусної інфекції

4. Вимірювання фракції видихуваного оксиду азоту (FeNO) при астмі: космічні технології в реальній клінічній практиці

   К. Ю. Гашинова

5. ALEX®: нові можливості багатокомпонентного дослідження валергології

   С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

6. Лікування алергічних захворювань: у фокусі – алерген-специфічна імунотерапія

   С.Д. Юр’єв

7. Хронічна кропив’янка: міфи та факти в практиці алерголога

   А.Є. Богомолов

8. Санофі допомагає українцям подолати алергію

9. Бронхіальна астма, що важко лікується, тяжка астма у підлітків та дорослих

10. Нові рекомендації ARIA для алергічного риніту за системою GRADE і доказами, отриманими в умовах рутинної клінічної практики

    Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

11. Матеріали науково-практичної конференції алергологів Слобожанщини «Актуальні питання виявлення ілікування алергічних захворювань»

Зміст статті:

• Визначення: неконтрольований перебіг бронхіальної астми (БА), БА, що важко лікується, і тяжка БА
• Поширеність: скільки людей страждають на тяжку БА? (див. рис. 1)
• Значення захворювання: вплив тяжкої БА
• Деталі алгоритму (с. 43-46 )
• Обстежте та призначте лікування дорослим і підліткам з астмою, що важко лікується
  • 1. Підтвердіть діагноз (БА або диференційні діагнози)
  • 2. Розгляньте фактори, що призводять до виникнення симптомів і загострення захворювання
  • 3. Перегляньте та скоригуйте лікування
  • 4. Оцініть відповідь на лікування через 3–6 міс
• Визначте фенотип тяжкої астми та призначте відповідне лікування
  • 5. Оцініть фенотип тяжкої астми та інші контрибуційні фактори
  • 6а. Якщо НЕМАЄ доказів, які б свідчили про запалення 2-го типу
  • 6а. Варіанти небіологічної терапії, якщо існують докази запалення 2-го типу
  • 6b. Розгляньте додавання біологічної терапії, спрямованої на запалення 2-го типу
• Скоригуйте та моніторуйте лікування тяжкої астми
  • 7. Повторно оцініть відповідь на лікування та наслідки
• Припиніть неефективні додаткові методи лікування, однак не відміняйте повністю ІКС.
  • 8. Продовжіть спільними зусиллями коригувати лікування пацієнта

---

Визначення: неконтрольований перебіг бронхіальної астми (БА), БА, що важко лікується, і тяжка БА

вгору

Розуміння понять «БА, що важко лікується» і «тяжка БА» розпочинається з концепції неконтрольованого перебігу БА. Про неконтрольований перебіг БА говорять за наявності одного з двох або обох критеріїв:

• недостатній контроль симптомів (часте виникнення симптомів або використання симптоматичної терапії, обмеження фізичної активності у зв’язку з БА, прокидання вночі через астму);
• часті загострення (> 2/рік), що потребують використання системних кортикостероїдів (СКС), або серйозні загострення (> 1/рік), що потребують госпіталізації.

БА, що важко лікується [1], – це такий перебіг захворювання, що залишається неконтрольованим, незважаючи на лікування відповідно до Кроку 4 або 5 за GINA (тобто використання середніх або високих доз інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) з іншим симптоматичним препаратом; підтримувальна терапія оральними кортикостероїдами (ОКС), або потребує призначення такого лікування для забезпечення контролю симптомів і зменшення ризику розвитку загострень. Це не означає «тяжкий пацієнт». У багатьох випадках БА важко лікується у зв’язку з факторами, на які можна вплинути, наприклад, неправильне використання інгалятора, недотримання призначеного лікування, куріння або інші коморбідні захворювання чи невірно встановлений діагноз.

Тяжка БА [1] – це різновид БА, що важко лікується (рис. 1). Це означає, що перебіг БА залишається неконтрольованим, незважаючи на дотримання лікування з максимально оптимізованою терапією і лікування контрибуційних факторів, або перебіг якої погіршується, коли зменшують високі дози препаратів [1]. Натепер тяжка БА – це ретроспективне поняття. Іноді її називають «тяжкою рефрактерною астмою» [1], оскільки вона вважається відносно рефрактерною до високих доз інгаляційних препаратів. Однак з винайденням біологічних препаратів слово «рефрактерний» стало недоцільним.

Астма не вважається тяжкою, якщо перебіг значно покращується після модифікації контрибуційних факторів, таких як використання інгалятора та дотримання терапії [1].

Поширеність: скільки людей страждають на тяжку БА? (див. рис. 1)

вгору

Значення захворювання: вплив тяжкої БА

вгору

З точки зору пацієнта

Пацієнти з тяжкою БА страждають від симптомів захворювання, загострень хвороби та побічних ефектів препаратів. Часто виникає задишка, свистячі хрипи, відчуття стиснення в грудній клітці та кашель, які перешкоджають щоденній активності, порушують сон та фізичну активність, і пацієнти часто переживають тяжкі та непередбачувані загострення недуги (які також називають нападами БА).

Побічні ефекти використання медикаментів особливо поширені і проблематичні у випадку застосування СКС [3], які в минулому були основою лікування БА. Побічними ефектами тривалого використання СКС є ожиріння, діабет, остеопороз, діабетична катаракта, гіпертензія та пригнічення функції наднирників; особливої уваги потребують такі психологічні побічні ефекти, як депресія та тривога [4]. Навіть короткотривале використання СКС пов’язане з розладами сну та підвищеним ризиком інфекцій, переломів і тромбоемболій [5]. З цих причин на даний час пріоритетом є зменшення потреби у використанні СКС.

Тяжка БА часто перешкоджає сімейному, соціальному та трудовому життю пацієнтів, обмежує кар’єрні можливості та вибір вакансій, а також впливає на емоційне та ментальне здоров’я. Пацієнти, що страждають на тяжку БА, досить часто почуваються самотніми та вважають, що їх неправильно розуміють, оскільки їх досвід значно відрізняється від того, що переживає більшість осіб, що хворіють на БА [4].

Підлітки з тяжкою БА

Підлітковий вік – це період значного психологічного та фізіологічного розвитку, що може впливати на лікування БА. Життєво важливо переконатися, що молода особа добре розуміє свій стан та лікування, а також володіє достатніми знаннями для того, щоб надати собі допомогу самостійно. Процес переходу від педіатричної служби до нагляду сімейним лікарем повинен допомогти молодій особі отримати більшу автономію та взяти на себе відповідальність за власне здоров’я та добробут.

Використання ресурсів та коштів системи охорони здоров’я

Тяжка астма пов’язана зі значними витратами на медикаменти, візити до лікарів, госпіталізації, а також побічними ефектами СКС. Дослідження, проведене у Великобританії, продемонструвало, що витрати, пов’язані з БА, були вищими, аніж витрати на цукровий діабет 2-го типу, інсульт або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) [6]. У канадському дослідженні було оцінено, що витрати на ведення пацієнтів з тяжкою БА перевищують 60% усіх витрат, пов’язаних з астмою [7].

Пацієнти з тяжким перебігом БА та їхні сім’ї також зазнають значних фінансових втрат, це не лише витрати на медичний догляд та медикаменти, а й внаслідок втраченого заробітку та кар’єрних можливостей.

Деталі алгоритму (с. 43-46 )

вгору

Обстежте та призначте лікування дорослим і підліткам з астмою, що важко лікується

вгору

Медичну допомогу надає сімейний лікар або вузький спеціаліст

1. Підтвердіть діагноз (БА або диференційні діагнози)

вгору

БА, що важко лікується, вважають такий перебіг захворювання, коли в пацієнта наявні персистуючі симптоми та/або виникають загострення, незважаючи на призначення лікування відповідно до Кроку 4 або 5 за GINA (тобто використання середніх або високих доз ІКС з іншим симптоматичним препаратом, таким як β2-агоністи тривалої дії (БАТД), або підтримувальна терапія ОКС). Такий перебіг захворювання не тотожний поняттю «тяжкий пацієнт».

Розгляньте доцільність скерування пацієнта до вузького спеціаліста або клініку, яка займається проблемою тяжкої астми, на будь-якому етапі, особливо якщо:

• наявні труднощі з підтвердженням діагнозу БА;
• пацієнт часто потребує ургентної госпіталізації;
• пацієнт часто потребує призначення ОКС або підтримувальної терапії ОКС;
• підозрюється професійна БА;
• наявна харчова алергія або анафілаксія, що підвищує ризик смерті;
• симптоми вказують на інфекційну або кардіологічну причину;
• симптоми вказують на ускладнення захворювання, такі як бронхоектазія;
• наявність численних коморбідних захворювань.

Чи симптоми виникли внаслідок БА?

Детально зберіть анамнез і ретельно проведіть фізикальне обстеження пацієнта, для того щоб визначити, чи симптоми пацієнта є типовими для БА, чи радше спричинені альтернативним захворюванням або коморбідною патологією. Обстежте пацієнта відповідно до своїх підозр:

• задишка: ХОЗЛ, ожиріння, серцеві захворювання, погіршення фізичного стану;
• кашель: індукована обструкція гортані (також відома як дисфункція голосових зв’язок (ДГЗ), синдром постназального затікання, гастроезофагеальний рефлюкс (ГЕРХ), бронхоектази, застосування інгібіторів АПФ;
• свистячі хрипи: ожиріння, ХОЗЛ, трахеобронхомаляція, ДГЗ.

Яким чином можна підтвердити діагноз БА?

Виконати спірометрію до та після застосування бронходилататора, для того щоб оцінити базальну функцію легень і знайти об’єктивні докази варіабельності бронхообструкції. Якщо перший тест на зворотність бронхообструкції виявився негативним (збільшення ОФВ1 на ˂ 200 мл або ˂ 12%), розгляньте можливість його повторення, коли в пацієнта будуть наявні симптоми захворювання.

Оцініть криву потік-об’єм для виявлення обструкції верхніх дихальних шляхів. Якщо результати спірометрії відповідають нормі або її проведення недоступне, запропонуйте пацієнту вести щоденник пікової швидкості видиху (ПШВ) для оцінки її варіабельності; провокаційний тест може бути проведений, якщо пацієнт може відмовитися від використання бронходилататорів (β2-агоністів короткої дії (БАКД) більш ніж на 6 год, БАТД – до 2 днів залежно від тривалості дії).

Для ознайомлення з деталями діагностичних тестів, а також інших об’єктивних обстежень див. GINA-2019.

Бронхообструкція може персистувати в пацієнтів з тривалим перебігом астми внаслідок ремоделювання стінок дихальних шляхів або порушення розвитку легеневої тканини в дитинстві. При встановленні діагнозу БА вперше дуже важливо задокументувати дані щодо функції легень.

Слід звернутися по допомогу до вузького спеціаліста, якщо за даними анамнезу виникає підозра на астму, але діагноз не може бути підтверджений за допомогою спірометрії.

2. Розгляньте фактори, що призводять до виникнення симптомів і загострення захворювання

вгору

Систематично оцінюйте фактори, які можуть призводити до погіршення контролю симптоматики захворювання, або виникнення загострень, або погіршення якості життя пацієнта і на які можна вплинути. Найважливішими модифікованими факторами є:

• Неправильна техніка використання інгалятора (спостерігається у майже 80% пацієнтів): попросіть пацієнта продемонструвати, як він використовує інгалятор; порівняйте з інструкцією або відеоінструкцією.
• Субоптимальне дотримання призначеного лікування (спостерігається у майже 75% пацієнтів): емпатично розпитайте пацієнта про частоту використання ліків (наприклад: «Багато пацієнтів не використовують інгалятори відповідно до призначення лікаря. Скільки днів на тиждень ви використовували інгалятор упродовж останніх 4 тижнів: зовсім не використовували, 1 день на тиждень, 2, 3 чи більше?» Або: «Коли вам легше пригадати про інгаляції – вранці чи ввечері?» [8]. Розпитайте про перешкоди для використання медикаментів, у тому числі їх вартість, а також переживання щодо необхідності використання ліків або побічних ефектів. Перевірте терміни придатності на інгаляторах, а також дозування препарату, якщо це можливо.
• Коморбідні захворювання: перегляньте анамнез пацієнта, обстеження на предмет коморбідних захворювань, які можуть призводити до появи респіраторних симптомів, загострення БА або погіршувати якість життя. Такими захворюваннями є тривожні розлади та депресія, ожиріння, погіршення фізичного стану (зменшення м’язової маси), хронічний риносинусит, індукована обструкція гортані (ДГЗ), ГЕРХ, ХОЗЛ, синдром обструктивного апное уві сні, бронхоектатична хвороба, захворювання серця та кіфоз внаслідок остеопорозу. Обстежте пацієнта відповідно до своїх підозр.
• Модифіковані фактори ризику та тригери: виявити фактори, що підвищують ризик розвитку загострень, наприклад, куріння, пасивне куріння, вплив інших чинників навколишнього середовища вдома та на роботі, в тому числі алергени (якщо пацієнт сенсибілізований), забруднення повітря у приміщенні та на вулиці, пліснява та інші шкідливі речовини й медикаменти, такі як β-блокатори та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Для того щоб ідентифікувати алергени, проведіть шкірні прик-тести або визначте рівні специфічних IgE в сироватці крові.
• Постійне або надмірне використання БАКД призводить до зменшення кількості β-рецепторів і відсутності відповіді на застосування препаратів [9], що обумовлює збільшення їх використання. Надмірне використання β-агоністів також може бути звичкою. Використання ≥3 флаконів БАКД на рік (в середньому 1,5 інгаляції на день або більше) пов’язано з підвищеним ризиком поступлення у відділення невідкладної допомоги або госпіталізації незалежно від тяжкості симптоматики [10], а застосування ≥12 флаконів на рік (один на місяць) збільшує ризик смерті пацієнта [11]. Ризик вищий у випадку застосування БАКД через небулайзер.
• Тривожні розлади, депресія, соціальні та економічні проблеми: ці проблеми дуже поширені в пацієнтів з тяжкою БА [4], а також впливають на вираженість симптомів, погіршують якість життя пацієнта, призводять до недотримання призначеного лікування.
• Побічні ефекти медикаментів: системні ефекти, особливо у випадку частого або тривалого використання ОКС або довготривалого застосування високих доз ІКС, можуть погіршувати якість життя пацієнта та збільшувати ймовірність недотримання лікування. Місцеві побічні ефекти, такі як дисфонія і мікоз ротової порожнини (кандидозний/афтозний стоматит), можуть виникати в разі застосування високих доз або сильних ІКС, особливо якщо пацієнт неправильно користується інгалятором. Візьміть до уваги взаємодію препаратів, у тому числі ризик розвитку супресії надниркових залоз при застосуванні одночасно з інгібіторами цитохрому P450, як от ітраконазол.

3. Перегляньте та скоригуйте лікування

вгору

Перегляньте та оптимізуйте лікування БА та коморбідних захворювань, а також модифікуйте фактори ризику, вказані в пункті 2. Деталі див. Розділ 3 GINA-2019.

Забезпечте навчання пацієнтів самодопомозі та впевніться, що пацієнт має (і знає, як використовувати) індивідуальний написаний або електронний варіант плану дій на випадок загострення. Скеруйте пацієнта до спеціаліста, що забезпечує навчання пацієнта, якщо це можливо.

Оптимізуйте використання симптоматичних препаратів у вигляді інгаляторів: переконайтеся, що пацієнту підходить інгалятор, який він використовує; перевірте та скоригуйте техніку використання інгалятора за допомогою демонстрації та методу зворотного навчання, перевіряйте техніку інгаляції під час кожного візиту пацієнта [12]. Зверніть увагу на навмисні й ненавмисні бар’єри, що перешкоджають дотриманню лікування [13]. У пацієнтів із загостреннями в анамнезі, якщо це можливо, перейдіть на підтримувальну терапію ІКС-формотеролом і симптоматичними препаратами, щоб зменшити ризик розвитку загострень [14].

Лікуйте коморбідні захворювання та впливайте на модифіковані фактори ризику, зазначені впункті 2, якщо наявні докази, що це буде корисно; однак немає доказів щодо необхідності рутинного лікування асимптоматичної ГЕРХ. Уникайте медикаментів, які погіршують перебіг астми (β-блокатори, в тому числі очні краплі; аспірин і інші НПЗП у пацієнтів із загостреннями респіраторних захворювань, спричинених аспірином). Скеруйте пацієнта для лікування психічних проблем, якщо це важливо.

Розгляньте нефармакологічну додаткову терапію, наприклад, припинення куріння, фізичні навантаження, нормалізація харчування, зниження маси тіла, стратегії для покращення відходження мокротиння, вакцинація проти грипу, дихальна гімнастика, уникнення алергенів, якщо це можливо, сенсибілізовані пацієнтами, які можуть зазнавати впливу цих речовин. Деталі див. у табл. 3.9 GINA-2019.

Розгляньте можливість призначення небіологічних препаратів, які додають до середніх/високих доз ІКС, наприклад, БАТД, тіотропій, антагоністи лейкотрієнових рецепторів, якщо вони досі не використовувалися.

Розгляньте можливість призначення високих доз ІКС, якщо це ще не було зроблено.

4. Оцініть відповідь на лікування через 3–6 міс

вгору

Заплануйте наступний візит пацієнта для оцінки відповіді на вищезазначені заходи. Час наступного візиту залежить від ургентності та того, які саме зміни були внесені в лікування.

Оцінюючи відповідь на лікування, особливо зверніть увагу на:

• контроль симптомів: частота виникнення симптомів, використання симптоматичних препаратів, прокидання вночі через симптоми БА та обмеження активності;
• загострення захворювання, які виникали з часу останнього візиту, та як їх лікували;
• побічні ефекти медикаментів;
• техніку використання інгалятора та дотримання призначеного лікування;
• функцію легень;
• задоволеність пацієнта лікуванням і його переживання.

Чи перебіг БА залишається неконтрольованим, незважаючи на зміну лікування?

ТАК: якщо перебіг БА залишається неконтрольованим, діагноз тяжкої БА було підтверджено. Пацієнта слід скерувати до вузького спеціаліста або в клініку, яка займається проблемою тяжкої астми, якщо досі цього не було зроблено.

НІ: якщо після зміни лікування перебіг астми став добре контрольованим, обдумайте крок назад у лікуванні. Розпочніть спершу зі зменшення дози/припинення використання ОКС (якщо вони використовувалися), далі припиняйте застосування інших додаткових препаратів, тоді зменшіть дозу ІКС (не припиняйте лікування ІКС). Див. рис. 3–7 GINA-2019 для рекомендацій щодо поступового зменшення інтенсивності лікування шляхом титрування.

Чи перебіг БА стає неконтрольованим у разі зменшення інтенсивності лікування?

ТАК: якщо симптоми БА стають неконтрольованими або розвивається загострення в разі зменшення інтенсивності лікування, це підтверджує діагноз тяжкої астми. Відновіть попередні дози препаратів для встановлення контролю за перебігом хвороби та скеруйте пацієнта до вузького спеціаліста або у клініку, яка зай­мається проблемою тяжкої астми, якщо досі цього не було зроблено.

НІ: якщо симптоми захворювання та загострення залишаються контрольованими, незважаючи на зменшення інтенсивності лікування, у пацієнта немає тяжкої БА. Продовжуйте оптимізувати лікування.

Визначте фенотип тяжкої астми та призначте відповідне лікування

вгору

Медичну допомогу надає вузький спеціаліст, спеціалісти клініки, яка займається проблемою тяжкої астми, якщо така є

5. Оцініть фенотип тяжкої астми та інші контрибуційні фактори

вгору

Наступну оцінку стану та лікування пацієнта має проводити вузький спеціаліст, бажано в мультидисциплінарній клініці, яка зай­мається проблемою тяжкої астми, якщо така доступна. До команди спеціалістів може входити сертифікований «тренер» з питань БА та професіонали в різних галузях медицини, у тому числі логопеди, ЛОР-спеціалісти та фахівці з ментального здоров’я.

Оцінка стану пацієнта охоплює:

• оцінку фенотипу запалення: тип 2 або не тип 2;
• детальніше обстеження на предмет коморбідних захворювань і ймовірних диференційних діагнозів;
• оцінку потреби в соціальній/психологічній підтримці [4];
• пропозицію пацієнту долучитися до реєстру (якщо такий є) або взяти участь у клінічному дослідженні (якщо це доцільно).

Що таке запалення 2-го типу?

У близько 50% пацієнтів з тяжкою БА виявляють 2-й тип запалення. Цей тип запальної відповіді характеризується залученням таких цитокінів, як інтерлейкін (IL)-4, IL-5 і IL-13, які часто продукуються набутим імунітетом у відповідь на алергени. Запалення також можуть активувати віруси, бактерії та подразники, які стимулюють уроджений імунітет шляхом продукції IL-33, IL-25 і тимічного стромального лімфопоетину (ТСЛП) епітеліальними клітинами. Запалення 2-го типу часто характеризується еозинофільною інфільтрацією або підвищеним рівнем FeNO і може супроводжуватися атопією, тоді як запалення не типу 2 характеризується нейтрофільозом [15].

У випадку регулярного та правильного використання ІКС 2-й тип запалення швидко зменшується; у такому випадку стан пацієнта розцінюють як легку або астму середньої тяжкості. У випадку тяжкої астми 2-й тип запалення є відносно рефрактерним до високих доз ІКС, таке запалення може відреагувати на призначення ОКС, однак у зв’язку з їх серйозними побічними ефектами має тривати пошук альтернативних методів лікування.

У яких пацієнтів імовірніший рефрактерний 2-й тип запалення?

Слід запідозрити імовірність рефрактерного запалення 2-го типу, якщо в пацієнта наявна будь-яка з нижчеперелічених ознак на тлі застосування високих доз ІКС або щоденного використання ОКС:

• кількість еозинофілів крові ≥ 150/мкл і/або
• фракція оксиду азоту у видихуваному повітрі (FeNO) ≥ 20 ppb і/або
• вміст еозинофілів у мокротинні ≥ 2% і/або
• астма клінічно спричинена алергією.

У пацієнтів, які потребують підтримувальної терапії ОКС, також може бути 2-й тип запалення. Оскільки ОКС швидко зменшують рівень маркерів запалення 2-го типу (еозинофілія крові, показники FeNO) у більшості пацієнтів, за можливості, ці тести мають проводитися до початку лікування ОКС (коротким курсом або підтримувальна терапія) або тоді, коли пацієнт отримує найнижчі можливі дози ОКС.

Ці критерії рекомендовані для первинної оцінки стану пацієнта; щодо еозинофілії крові та FeNO – враховується найнижчий рівень, пов’язаний з відповіддю на біологічну терапію. Це не критерії вибору біологічної терапії, що спрямована на 2-й тип запалення, вони можуть відрізнятися – див. пункт 6b і місцеві критерії . Повторіть аналіз крові для визначення рівня еозинофілів, FeNO-тест до 3 разів (коли перебіг астми погіршується, перш ніж призначити ОКС), попередньо вважайте, що астма спричинена запаленням не 2-го типу.

Чому фенотип запалення оцінюють під час застосування високих доз ІКС?

• Більшість доказів щодо біологічної терапії, спрямованої проти запалення 2-го типу, отримано у рандомізованих клінічних дослідженнях, проведених серед таких пацієнтів.
• Станом на сьогодні висока вартість біологічних препаратів перешкоджає поширенню використання цих препаратів у клінічній практиці в пацієнтів з симптомами захворювання або загостренням та біомаркерами запалення 2-го типу, що добре відповідають на ІКС, якщо їх правильно застосовувати.
• Проблеми застосування ІКС, які можна модифікувати, такі як недотримання лікування та неправильна техніка інгаляцій, є поширеними причинами неконтрольованого перебігу запалення 2-го типу.

Які інші обстеження може призначити вузький спецаліст?

Додаткові дослідження можуть бути доцільними для виявлення менш поширених коморбідних захворювань та диференційних діагнозів, що можуть також спричиняти симптоми та/або загострення. Відповідно до підозр лікаря можуть проводитися такі аналізи:

• аналізи крові: загальний аналіз крові з формулою, СРБ, IgG, IgA, IgM, IgE, реакція преципітації для виявлення грибків, зокрема роду Aspergillus;
• алерготести для клінічно значущих алергенів: шкірні прик-тести або специфічні IgE, якщо їх раніше не було проведено;
• інші пульмонологічні обстеження: DLCO (дифузійна здатність легень за СО); рентгенографія органів грудної клітки або КТ грудної клітки з високою роздільною здатністю (КТВРЗ);
• інші обстеження, наприклад, визначення ANCA-антитіл, КТ приносових пазух, натрійуретичний пептид, ЕхоКГ;
• розгляньте призначення обстежень для виявлення паразитарних інфекцій, якщо планується використання біологічної терапії, спрямованої проти запалення 2-го типу, оскільки паразитарні захворювання можуть спричиняти еозинофілію, і призначення лікування, спрямованого на 2-й тип запалення, пацієнту з нелікованою паразитарною інфекцією потенційно може призводити до дисемінованого захворювання.

Зверніть увагу на те, чи потрібна пацієнту соціальна/психологічна підтримка.

Скеруйте пацієнта у служби підтримки, коли це можливо, для того щоб допомогти йому справитися з емоційними, соціальними та фінансовими труднощами, пов’язаними з перебігом астми та її лікуванням, як під час, так і після тяжких загострень захворювання [4]. Пацієнти з тривожними розладами та/або депресією можуть потребувати скерування до психотерапевта або психіатра.

Залучіть мультидисциплінарну команду для догляду за пацієнтом (якщо можливо)

Обстеження та призначення лікування пацієнтам з тяжкою астмою мультидисциплінарною командою фахівців покращує ідентифікацію коморбідних захворювань, результати лікування і прогноз пацієнта [16].

Запропонуйте пацієнту долучитися до реєстру пацієнтів (якщо такий є) або до клінічного дослідження (якщо це доцільно)

Систематичний збір даних допоможе зрозуміти механізми та труднощі, пов’язані з тяжкою астмою. Існує нагальна необхідність проведення прагматичних клінічних досліджень тяжкої астми, у тому числі досліджень, у яких порівнюють результати двох або більше активних методів лікування.

6а. Якщо НЕМАЄ доказів, які б свідчили про запалення 2-го типу

вгору

Якщо немає доказів, які б свідчили про персистуюче запалення 2-го типу (пункт 5):

• Перегляньте фактори, які можуть призводити до появи симптомів або розвитку загострень: диференційний діагноз, техніка використання інгалятора, дотримання лікування, коморбідні захворювання, побічні ефекти медикаментів (пункт 2).
• Рекомендуйте уникати впливу важливих чинників навколишнього середовища (тютюновий дим, забруднення, алергени, якщо є ознаки сенсибілізації та було доведено, що обмеження контакту з ними покращує стан пацієнта, подразнювальні речовини, інфекції). Розпитайте про контакт зі шкідливими речовинами вдома та на роботі.
• Обдумайте можливі додаткові аналізи та обстеження (якщо це можливо й досі не було зроблено): стимуляція виділення мокротиння для підтвердження фенотипу запалення, КТВРЗ, бронхоскопія з метою виключення незвичних коморбідних захворювань або альтернативних діагнозів, таких як трахеобронхомаляція або стеноз гортані, функціональна ларингоскопія у випадку індукованої ларингеальної обструкції.
• Розгляньте пробне додаткове лікування небіологічними препаратами, якщо досі ці препарати не використовувалися, такі як тіотропій, антагоністи лейкотрієнових рецепторів, низькі дози макролідів [17] (використання off-label; візьміть до уваги потенційну антибіотикорезистентність). Обдумайте можливість призначення додатково низьких доз ОКС, але імплементуйте стратегії, такі як прийом препарату через день, щоб мінімізувати ризик розвитку побічних ефектів. Припиніть використання неефективних додаткових препаратів.
• Розгляньте можливість проведення бронхіальної термопластики, пацієнт повинен бути відповідно зареєстрований. Однак доказова база щодо ефективності та довготривалої безпечності цієї процедури є обмеженою [18, 19].

На даний момент не існує варіантів біологічної терапії для лікування тяжкої астми, спричиненої не 2-м типом запалення.

6а. Варіанти небіологічної терапії, якщо існують докази запалення 2-го типу

вгору

Для пацієнтів, у яких підвищені біомаркери запалення 2-го типу, незважаючи на застосування високих доз ІКС (див. пункт 5), у зв’язку з високою вартістю біологічних препаратів, спершу призначте небіологічну терапію:

• Об’єктивно оцініть дотримання лікування пацієнтом шляхом моніторингу записів про використання препаратів, рівнів преднізону у крові [20] або даних електронного моніторингу прихильності до інгаляційної терапії [21]. В одному дослідженні було виявлено, що зниження високих показників FeNO через 5 днів після лікування під прямим наглядом вказує на недотримання призначеного лікування в минулому [22].
• Розгляньте клінічний фенотип 2-го типу, для якого існує специфічне додаткове лікування (див. Розділ 3D GINA-2019). Наприклад, у випадку аспірин-індукованого респіраторного захворювання призначте антагоністи лейкотрієнових рецепторів та, можливо, десенсибілізацію аспірином. При алергічному бронхопульмональному аспергільозі обміркуйте додаткове призначення ОКС ± протигрибкових препаратів. Для лікування хронічного риносинуситу та/або поліпозу носа розгляньте призначення інтенсивної терапії КС інтраназально, може бути потрібна консультація хірурга. У пацієнтів з атопічним дерматитом помічним може бути додаткове призначення топічних КС або нестероїдної терапії.
• Обміркуйте збільшення дози ІКС на 3–6 міс і повторно оцініть стан пацієнта.

6b. Розгляньте додавання біологічної терапії, спрямованої на запалення 2-го типу

вгору

Якщо таке лікування доступне та підходить за своєю ціною пацієнтові, розгляньте призначення додаткової біологічної терапії, спрямованої на запалення 2-го типу, для пацієнтів із загостреннями захворювання та недостатнім контролем симптомів, незважаючи на застосування високих доз ІКС–БАТД, еозинофілією або наявністю біомаркерів, що вказують на алергію, або коли необхідне щоденне застосування ОКС (див. пункт 5).

У тих випадках, коли це необхідно, проведіть обстеження пацієнта на предмет паразитарної інфекції та призначте відповідне лікування до початку специфічного щодо 2-го типу запалення лікування.

Зважте, чи слід розпочати лікування з анти-IgE, анти-IL-5/5R чи анти-IL4R

Обираючи між доступними препаратами, зверніть увагу на такі фактори:

• чи відповідає пацієнт локальним критеріям відповідності для оплати лікування;
• очікувана відповідь пацієнта на лікування (див. нижче);
• вартість лікування;
• частота застосування;
• шлях введення (внутрішньовенно чи підшкірно; чи можливе самостійне введення препарату);
• вподобання пацієнта.

Локальні критерії відповідності для оплати лікування біологічними препаратами можуть значно відрізнятися; у цьому документі вони позначені символом . Існує нагальна потреба провести порівняння різних біологічних препаратів для пацієнтів, яким підходять кілька препаратів.

У випадку використання будь-якої біологічної терапії впевніться в тому, що дотримуються інструкції виробника та/або контролювального органу щодо зберігання, використання та тривалості нагляду за пацієнтом після введення препарату. Надайте пацієнту рекомендації, що робити в тому випадку, якщо виникнуть будь-які побічні ефекти, у тому числі реакції гіперчутливості.

Додайте анти-IgE до лікування тяжкої астми

Затверджено на даний момент: омалізумаб для пацієнтів ≥ 6 років , який вводять підшкірно кожні 2–4 тиж, дозу розраховують відповідно до маси тіла та рівня сироваткового IgE . Можливе самостійне введення препарату пацієнтом .

Механізм дії: зв’язується з Fc-фрагментом вільного IgE, перешкоджаючи зв’язуванню IgE з FcɛR1-рецепторами, зменшуючи кількість вільних IgE та експресію рецепторів.

Критерії відповідності для лікування значно варіюють, але зазвичай такі:

• сенсибілізація до інгаляційних алергенів, виявлена за допомогою шкірних прик-тестів або специфічних IgE у крові   та
• рівень загальних IgE у сироватці та маса тіла в межах дозування   та
• кількість загострень захворювання протягом року більша за певну кількість .

Переваги: рандомізовані клінічні дослідження серед пацієнтів з тяжкою астмою: у 34% пацієнтів зменшилась кількість тяжких загострень [23], однак не було виявлено значної різниці щодо симптоматики або якості життя пацієнтів [24]. У відкритих дослідженнях, що залучили пацієнтів з тяжкою алергічною астмою та ≥ 1 тяжкого загострення впродовж останніх 12 міс, було виявлено зменшення частоти загострень на 50–60% [25, 26], значне покращення якості життя [25] та на 40–50% зменшення дози ОКС [25, 26].

Потенційні предиктори хорошої відповіді на лікування:

• Базальний рівень сироваткового IgE не дає змоги передбачити ймовірність відповіді на лікування [25].
• У рандомізованих клінічних дослідженнях було продемонстровано більш виражене зменшення кількості загострень (у порівнянні з плацебо), якщо рівень еозинофілів у крові становив ≥ 260/мкл [27, 28] або показники FeNO ≥ 20 ppb [27], але в більших обсерваційних дослідженнях частота загострень зменшувалась у пацієнтів як з низькими, так і високими рівнями еозинофілв у крові [26, 29].
• Маніфестація астми в дитячому віці.
• Анамнез вказує на ймовірність того, що симптоми індуковані алергією.

Побічні реакції: місцеві реакції в місці ін’єкції; анафілактичні реакції у ~0,2% пацієнтів.

Запропоноване початкове пробне лікування: щонайменше 4 міс.

Додайте анти-IL5 або анти-IL5R до лікування тяжкої еозинофільної астми

Затверджено на даний момент: для осіб ≥ 12 років: меполізумаб (анти-IL5) в дозі 100 мг підшкірно кожні 4 тиж та бенралізумаб (анти-IL5 рецептор-α) у дозі 30 мг підшкірно – 3 дози кожні 4 тиж, далі – кожні 8 тиж. Для осіб ≥ 18 років: реслізумаб (анти-IL5) у дозі 3 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тиж.

Механізм дії: меполізумаб і реслізумаб зв’язують цир­кулюючі IL-5; бенралізумаб зв’язується α-субодиницями IL-5 рецепторів, спричиняючи апоптоз (клітинну смерть) еозинофілів.

Критерії відповідності: можуть варіювати залежно від продукту, але зазвичай такі:

• кількість загострень захворювання впродовж року більша за певну кількість   і
• рівень еозинофілів перевищує певний рівень (наприклад, ≥ 300/мкл) . У деяких випадках порогове значення еозинофілів для пацієнтів, що отримують ОКС, відрізняється.

Результати лікування: рандомізовані клінічні дослідження серед пацієнтів, що страждають на тяжку БА із загостреннями впродовж останнього року з різними критеріями еозинофілії: застосування анти-IL5 і анти-IL5R призвело до зменшення кількості тяжких загострень на ~55%, покращення якості життя, функції легень і симптоматичного контролю [30]. Усі препарати зменшували кількість еозинофілів у крові, причому бенралізумаб – майже повністю [30]. У пацієнтів, що отримували ОКС, вдалося зменшити дозу ОКС на ~50% при застосуванні меполізумабу або бенралізумабу в порівнянні з плацебо. Меполізумаб також позитивно впливає на назальний поліпоз.

Потенційні предиктори хорошої відповіді на лікування:

• вищі рівні еозинофілів у крові (має велике значення як предиктор) [32];
• більша кількість тяжких загострень упродовж попереднього року (має велике значення як предиктор) [32];
• маніфестація БА в дорослому віці [33];
• поліпоз носа;
• підтримувальна терапія ОКС на базальному рівні [33].

Побічні реакції: місцеві реакції в місці ін’єкції; анафілактичні реакції рідкісні; побічні реакції загалом були порівнянними серед пацієнтів основної та контрольної групи, що отримували плацебо.

Запропоноване початкове пробне лікування: щонайменше 4 міс.

Додайте анти-IL4R до лікування тяжкої еозинофільної астми / астми, асоційованої з 2-м типом запалення, або для пацієнтів, які потребують підтримувальної терапії ОКС.

Затверджено на даний момент : для осіб ≥ 12 років: дупілумаб (антитіло до α-рецептора IL-4) у дозі 200 мг або 300 мг шляхом підшкірного введення кожні 2 тиж у випадку тяжкої еозинофільної астми / БА, асоційованої з 2-м типом запалення; у дозі 300 мг підшкірно кожні 2 тиж для лікування ОКС-залежної астми або якщо в пацієнта також наявний атопічний дерматит. Самостійне введення препарату може бути зручним для пацієнтів .

Механізм дії: зв’язується зα-рецептором до IL-4, блокуючи як IL-4-, так і IL-13-сигнальні шляхи.

Критерії відповідності: можуть варіювати залежно від продукту, але зазвичай такі:

• кількість загострень упродовж року більша за певну кількість   та
• рівні біомаркерів запалення 2-го типу вищі за певні показники (рівень еозинофілів у крові становить ≥ 300/мкл або показники FeNO ≥ 25 ppb ) або
• необхідність застосування підтримувальної терапії ОКС .

Дупілумаб також показаний для лікування середньої тяжкості та тяжкого атопічного дерматиту [35]; цей препарат може зменшувати прояви назального поліпозу [36].

Результати лікування: рандомізовані клінічні дослідження серед пацієнтів, що страждають на тяжку неконтрольовану (ACQ-5 ≥ 1.5) БА із щонайменше 1 загостренням впродовж останнього року: застосування анти-IL4R призвело до зменшення кількості тяжких загострень на ~50%, значного покращення якості життя, функції легень і симптоматичного контролю [37]. У пацієнтів з ОКС-залежною тяжкою БА без мінімальних вимог до рівнів еозинофілів і FeNO застосування анти-IL4R призвело до зменшення середньої дози ОКС на 50% у порівнянні з плацебо[38].

Потенційні предиктори хорошої відповіді на лікування:

• вищі рівні еозинофілів крові (має велике значення як предиктор) [37];
• вищі рівні FeNO [37].

Побічні реакції: реакції в місці введення препарату; транзиторна еозинофілія.

Запропоноване початкове пробне лікування: щонайменше 4 міс.

Оцініть відповідь на початкову додаткову терапію препаратами, що спрямовані проти 2-го типу запалення

• На даний момент немає чітко визначених критеріїв хорошої відповіді, однак розглядають загострення, контрольованість симптомів, функцію легень, побічні ефекти, інтенсивність лікування (у тому числі дозу ОКС) та задоволення пацієнта лікуванням.
• Якщо відповідь на лікування сумнівна, розгляньте продовження такої терапії до 6–12 міс .
• Якщо відповідь на лікування відсутня, припиніть терапію та розгляньте доцільність переходу до іншої таргетної терапії, якщо така доступна і пацієнт відповідає критеріям , оцініть відповідь на лікування відповідно до вищенаведених рекомендацій.

Скоригуйте та моніторуйте лікування тяжкої астми

вгору

Медичну допомогу надають вузький спеціаліст і сімейний лікар, які співпрацюють

7. Повторно оцініть відповідь на лікування та наслідки

вгору

Оцініть відповідь пацієнта на додаткову біологічну терапію через 3–4 міс, надалі – кожні 3–6 міс зокрема:

• БА: наприклад, тест контролю астми, опитувальник щодо контролю перебігу астми; контрольованість симптомів, частота виникнення та тяжкість загострень (наприклад, чи потребував пацієнт прийому ОКС), функція легень;
• коморбідні захворювання, характерні для 2-го типу запалення: наприклад, назальний поліпоз, атопічний дерматит;
• лікування: інтенсивність лікування, зокрема дозування ОКС, побічні ефекти, доступність лікування;
• задоволеність пацієнта лікуванням.

Якщо відповідь пацієнта на тип 2-таргетну терапію є хорошою:

Оцінюйте потребу в кожному препараті, що використовується в лікуванні БА (у тому числі біологічні препарати) кожні 3–6 міс , але не відміняйте повністю інгаляційну терапію.

Порядок зменшення доз препаратів або їх відміни має ґрунтуватися на їх ефективності, факторах ризику, наявних у пацієнта, побічних ефектах, вартості лікування, а також задоволеності пацієнта.

Щодо препаратів для перорального застосування – спершу розгляньте поступове зменшення дози ОКС або припинення терапії у зв’язку з їх значними побічними ефектами. Поступове зменшення дози можна моніторувати за допомогою систем для контролю симптомів і показників FeNO [39]. Спостерігайте за станом пацієнта на випадок супресії функції наднирників і надайте пацієнту й сімейному лікарю рекомендації щодо потреби збільшення дози КС у випадку травми, хвороби або хірургічного втручання впродовж 6 міс після завершення тривалого курсу лікування ОКС. Продовжуйте обстеження пацієнта на предмет остеопорозу і перегляньте потребу превентивного лікування, у тому числі призначення бісфосфонатів [40].

Щодо інгаляційних препаратів, через 3–6 міс розгляньте доцільність зменшення дози ІКС, але не відміняйте їх повністю. На даний момент консенсус рекомендує продовжувати застосування принаймні середніх доз ІКС. Потрібно нагадувати пацієнтам, що вони мають продовжувати застосовувати інгаляційний препарат для контролю симптомів.

Щодо біологічної терапії, відповідно до актуального консенсусу, рекомендують спробувати припинити використання біологічних препаратів, якщо після щонайменше 12 міс лікування перебіг БА залишається добре контрольованим середніми дозами ІКС і (у випадку алергічної астми) пацієнт більше не контактує з алергенами, які були раніше задокументовані як тригери . Існує обмежена кількість досліджень щодо припинення біологічної терапії [41, 42]. У цих дослідженнях після припинення використання біологічної терапії в багатьох пацієнтів (однак не в усіх) погіршувався контроль симптомів і/або виникали загострення захворювання.

Якщо пацієнт НЕ відповідає на будь-яку тип 2-таргетну терапію:

Перегляньте фактори, що спричиняють розвиток симптомів, загострень або пов’язані з низькою якістю життя (див. пункт 2): правильність діагнозу, техніку використання інгалятора, дотримання лікування, модифіковані фактори ризику та тригери, у тому числі куріння та вплив інших чинників навколишнього середовища вдома та на роботі, коморбідні захворювання, у тому числі ожиріння, побічні ефекти медикаментів або взаємодію препаратів, соціо-економічні проблеми та чинники, що впливають на психічне здоров’я.

Прийміть рішення щодо додаткових обстежень (якщо їх досі не було зроблено): КТВРЗ, стимуляція виділення мокротиння для підтвердження фенотипу запалення, якщо можливо, розгляньте доцільність скерування пацієнта до інших спеціалістів, у тому числі для виключення/діагностування альтернативних діагнозів.

Повторно оцініть усі варіанти лікування (якщо це ще не було зроблено), такі як додаткове призначення низьких доз макролідів [17] (застосування off-label; врахуйте потенційну антибіотикорезистентність); обміркуйте додаткове призначення низьких доз ОКС як підтримувальної терапії, однак при цьому запропонуйте такі стратегії, як прийом препаратів через день і додатковий прийом біcфосфонатів [40], щоб мінімізувати побічні ефекти, а також попередьте пацієнта, що у випадку хвороби або оперативного втручання може знадобитися додаткове застосування КС. Бронхіальна термопластика повинна бути розглянута (+реєстр).

Припиніть неефективні додаткові методи лікування, однак не відміняйте повністю ІКС.

вгору

8. Продовжіть спільними зусиллями коригувати лікування пацієнта

вгору

Наступне ведення пацієнта з тяжкою астмою повинно ґрунтуватися на співпраці пацієнта, сімейного лікаря, вузького спеціаліста та інших фахівців в галузі охорони здоров’я з метою покращення клінічних наслідків лікування та забезпечення задоволеності пацієнта призначеним лікуванням.

Продовжуйте нагляд за пацієнтом з повторними оглядами кожні 3–6 міс , у тому числі:

• клінічні обстеження, необхідні для моніторингу БА (контрольованість симптомів; загострення; функція легень) – деталі див. у доповіді GINA-2019;
• коморбідні захворювання [16];
• фактори ризику розвитку загострень у пацієнта;
• медикаменти, що застосовуються (перевірте, чи правильно пацієнт використовує інгалятор і чи дотримується лікування; переконайтеся, чи пацієнт не потребує додаткової терапії; оцініть побічні ефекти лікування, у тому числі ОКС; скоригуйте лікування коморбідних захворювань і нефармакологічні заходи);
• оцініть соціальні та емоційні потреби пацієнта [4].

Оптимальна частота та локація повторних обстежень пацієнта (сімейним лікарем чи вузьким спеціалістом) залежатиме від контрольованості БА в даного пацієнта, факторів ризику та коморбідної патології, впевненості пацієнта в можливості надати собі допомогу, а також може залежати від місцевих вимог і наявності вузьких спеціалістів .

Підтримуйте регулярний зв`язок з пацієнтом, щоб знати про:

• зміни після повторних візитів (як було зазначено вище);
• питання/переживання пацієнта;
• план дій пацієнта на випадок погіршення перебігу БА або інших ризиків;
• зміни в лікуванні (це стосується препаратів, які використовують як для лікування БА, так і інших захворювань); потенційні побічні ефекти цих препаратів;
• показання та контактні дані пацієнта, якщо знадобиться передчасний огляд.

Список літератури – у редакції.

Друкується в скороченому обсязі.

Повну версію дивіться на сайті www.ginasthma.org.

Переклад Христини Ключківської

На сьогодні в світі понад 300 млн хворих на бронхіальну астму (БА). Основним критерієм ефективності лікування БА є досягнення контролю над перебігом захворювання. Монтел з діючою речовиною монтелукаст Борщагівського ХФЗ в дозі 4 мг, 5 мг і 10 мг є конкурентним селективним антагоністом лейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів. Таким чином, він пригнічує ефекти лейкотрієнів, які беруть участь у патогенезі БА. Сумісне призначення Монтелу та інгаляційних глюкокортикостероїдів забезпечує найбільш повний контроль запалення при БА. Монтел ефективний при лікуванні різних форм БА, сумісний з іншими препаратами для довготривалого базисного лікування БА. Терапевтичний вплив Монтелу на вираженість симптомів БА проявляється вже з 1-го дня застосування. Лікарська форма та простота застосування (1 таблетка на добу) Монтелу забезпечує максимальну ефективність та безпеку при призначенні хворим на БА.