Лікування алергічних захворювань: у фокусі – алерген-специфічна імунотерапія

pages: 30-34

С. Д. Юр’єв, асистент кафедри клінічної імунології та алергології з курсом медичної генетики, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця

Алергічні захворювання (АЗ) є однією з найчастіших причин загальної захворюваності в світі та обумовлюють значне навантаження на охорону здоров’я та медичну систему як розвинених країн, так і країн, що розвиваються. На такі АЗ, як астма, алергічний риніт (АР), атопічний дерматит (АД), кропив’янка та загрозливі для життя випадки харчової, медикаментозної алергії та алергії на отруту перепончастокрилих страждають щонайменше 30% популяції, а зазначені стани трапляються майже у 80% сімей, і поширеність їх продовжує зростати в усьому світі (Mario Sánchez-Borges et al., 2018).

На сьогодні серед доступних методів лікування АЗ, до яких належать елімінаційні заходи, якщо вони можливі, і фармакотерапія, алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ) є єдиним методом, здатним впливати не лише на симптоми алергії, а й на її причину.

АСІТ – це метод лікування АЗ з IgЕ-опо­се­редкованим механізмом розвитку, суть якого полягає у введенні пацієнтам причинно-значущого алергену з поступовим збільшенням його дози задля розвитку імунологічної толерантності до даного алергену. Добре відомо, що в медичну практику АСІТ впровадив Леонард Нун у 1911 р., але вона довгий час залишалась емпіричним методом лікування.

У 1954 р. було опубліковано перше контрольоване дослідження АСІТ. Метод постійно вивчався, вдосконалювався, накопичувались нові наукові докази, продемонстровані низкою метааналізів (Incorvaia C. et al., 2011; CalderónM. A. et al., 2011). До 1980-х років єдиним способом уведення алергенів при АСІТ був ін’єкційний, підшкірний, шлях. Але поява на ринку нових біологічно сильнодіючих екстрактів алергенів підняла проблему безпеки через низку фатальних системних реакцій у Європі (BrMed J (Clin Res Ed). 1986 Oct 11) і США (LockeyR. F. et al., 1987).

Для підвищення безпеки були досліджені інші шляхи введення, такі як пероральний і топічний назальний. Проте перший був визнаний неефективним, незважаючи на введення дуже високих доз алергену, тоді як останній продемонстрував клінічну ефективність, але мав погану переносимість у вигляді назальних реакцій на кожне введення екстракту.

Сублінгвальний метод (сублінгвальна імуно­те­рапія; СЛІТ) вперше був запропонований як альтернативний шлях уведення алергенів у 1986 р. (Scadding G. K. et al., 1986), а в наступні роки метод ретельно вивчався, накопичувалась доказова база, яка продемонструвала його ефективність і безпечність (CanonicaG. W. et al., 2009; Compalati E. et al., 2009; Radulovic S. et al., 2010).

Механізми та ефект АСІТ

вгору

АСІТ є єдиним методом лікування АЗ, який здатен змінювати перебіг захворювання. Досягнуто значного прогресу в доказах ефективності та безпеки АСІТ в лікуванні як респіраторної алергії, так і гіперчутливості до отрути перетинчастокрилих, а останні багатообіцяючі дані свідчать про те, що даний метод може впливати на перебіг та запобігати прогресуванню харчової алергії та АД. Крім того, АСІТ відіграє профілактичну роль щодо розвитку нової сенсибілізації та астми в пацієнтів з АР (Maria A. Tosca et al., 2018).

Було продемонстровано, що в дітей з АР утричі вищий ризик розвитку астми (BurgessJ. A. et al., 2007; RochatM. K. et al., 2010), а також те, що дитячий вік і АР мають потужну асоціацію із захворюваністю на атопічну астму та її персистенцією в дорослих та з алергічною астмою, що зберігається в зрілому віці (MartinP. E. et al., 2010).

Дані досліджень, що оцінюють довгострокову ефективність АСІТ у дітей з АР, свідчать, що даний метод може зменшити ризик розвитку астми (Nieto A. et al., 2014; EngP. A. et al., 2006). AСIT здатна спричинити імунологічні зміни, що призводять до модифікації імунітету (Jutel M. et al., 2016). Тому АСІТ слід розглядати як складову профілактичної стратегії в лікуванні АЗ.

kiai20_spA_3034_r-300x218.jpg

Рисунок. Механізми АСІТ: SLIT – сублінгвальна АСІТ; SCIT – підшкірна АСІТ; Treg – T-регуляторні клітини; TGF-β – трансформуючий фактор росту-β; IFN-γ – інтерферон-γ; DC – ДК (дендритна клітина; за Akkoc T., Akdis M., and Akdis C.A., 2011)

Імунологічні зміни, обумовлені АСІТ, охоплюють індукцію специфічних до алергену антитіл (переважно IgG, а саме IgG4, але також IgA), які блокують взаємодію алергену з IgE, запобігаючи активації мастоцитів і базофілів і зменшуючи IgE-залежне поглинання алергену антиген-презентувальними клітинами (АПК). АСІТ індукує анергію у Т-клітинах і активує функціональну алерген-специфічну популяцію регуляторних Т-клітин і вироблення інтерлейкіну-10 (IL-10) (як і трансформуючого фактора росту-β (TGF-β) у деяких дослідженнях) Т-клітинами та AПК (див. рисунок). При локальній пероральній АСІТ завдяки тривалому контакту алергену з дендритними клітинами слизової оболонки відбувається максимальна стимуляція секреторного IgA.

Методи введення препаратів алергенів

вгору

Тривалий час переважним методом уведення препаратів алергенів був підшкірний, однак упродовж більш ніж 20 останніх років переваги отримали сублінгвальні форми (спреї або таблетки), застосування яких нині переважає в низці європейських країн (BauerC. S. et al., 2014). Натепер активно вивчають такі додаткові методи проведення АСІТ, як епікутанний та інтралімфатичний (Thomas B. Casale et al., 2014; von Moos et al., 2014).

Вибір компонентів алергенів для проведення АСІТ, тактика щодо пацієнтів з полісенсибілізацією

вгору

Головною складовою ефективності та безпечності АСІТ є точно обраний причинно-значущий алерген, виявлення якого зазвичай засноване на синтезі даних анамнезу алергологічного захворювання, результатів шкірних прик-тестів і/або тестів in vitro. Значно допомагає в пошуку причинно-значущого алергену компонентна діагностика, яка за останні роки зробила значний прорив завдяки розвитку технологій. Саме застосування методів компонентної діагностики сприяє виключенню кросс-реактивних алергенів.

Згідно з даними Міжнародного консенсусу з АСІТ 2016 р., у більшості пацієнтів з АР або БА виявляють полісенсибілізацію, проте її виявлення не завжди є клінічно значущим. Більш того, АСІТ однаково ефективна як у пацієнтів з моно-, так і полісенсибілізацією, якщо причинно-значущий алерген обраний правильно (Rösner-Friese K. et al., 2014).

Тривалість проведення АСІТ

вгору

Зазвичай тривалість АСІТ становить 3–5 років. Результати прогресивних досліджень підшкірної АСІТ з екстрактом пилку трав при АР та екстрактами кліщів домашнього пилу (КДП) у пацієнтів з БА свідчать про те, що проведення АСІТ упродовж 3 років сприяє тривалій ремісії симптомів після закінчення лікування (Jutel M. et al., 2016). Результати проспективних досліджень СЛІТ з екстрактами КДП у пацієнтів з АР після 3 і 4 років активної АСІТ продемонстрували ремісію впродовж 7 і 8 років відповідно (Marogna M. et al., 2016).

Загалом ефективність АСІТ слід регулярно оцінювати у кожного конкретного пацієнта. Рішення про продовження ефективної АСІТ, як правило, приймають після початкового періоду лікування від 3 до 5 років. У деяких пацієнтів можна спостерігати стійку тривалу клінічну ремісію АЗ після припинення імунотерапії, але в інших може виникнути рецидив.

Отже, тяжкість захворювання, переваги лікування та зручність для пацієнта – це фактори, які слід враховувати, визначаючи необхідність продовження чи припинення АСІТ у окремого пацієнта. За умови ефективності імунотерапії алергенами вона може тривати довше ніж 3 роки, якщо пацієнт сприймає таке лікування. Тому рішення про продовження або припинення імунотерапії має бути індивідуальним.

Необхідно підкреслити, що на сьогодні немає конкретних тестів або клінічних маркерів, які б допомогли прогнозувати, чи будуть рецидиви АЗ, чи вдасться досягнути довготривалої клінічної ремісії після припинення АСІТ інгаляційними алергенами в конкретного пацієнта. Тривалість лікування мають визначати лікар і пацієнт у тісній співпраці після розгляду ризиків і переваг, пов’язаних з припиненням або продовженням АСІТ (Dennis K. Ledford, 2017).

Показання

вгору

АСІТ у разі інгаляційної алергії призначають за умов доведеної IgE-залежної природи захворювання (результати шкірних тестів і/або підвищений рівень специфічних IgE). Основні показання до АСІТ: АР (ринокон’юнктивіт), атопічна бронхіальна астма та анафілаксія на отруту оси та бджоли. АСІТ може призначатися також пацієнтам, які страждають на АД легкого й середньотяжкого перебігу з високим ступенем сенсибілізації.

Нові можливості АСІТ, доступні в Україні

вгору

Про компанію Inmunotek

У 2020 р. на фармацевтичному ринку України стали доступні алергени іспанської компанії Inmunotek – фармацевтичної компанії, що знаходиться в Мадриді (Іспанія) і займається дослідженням, розробкою, виробництвом і реалізацією продуктів для діагностики та лікування алергічних та інших імунних захворювань.

Компанія була заснована у 1992 р. імунологом Хосе Луїсом Субіз у невеликій клінічній лабораторії, створеній професором Елізео Субіз (1922–1998), який працював понад 50 років у галузі алергології та був першовідкривачем в алергології в Іспанії.

Першочерговою метою компанії було запропонувати безпечні, ефективні, інноваційні та конкурентоспроможні продукти найвищої якості для лікування пацієнтів. Для їх розробки компанія зібрала високопрофесійну і вмотивовану команду фахівців з імунології, алергології, мікробіології, фармацевтів, а також фахівців, що спеціалізуються в різних сферах виробництва та контролю.

В компанії працює понад 200 працівників, з них 20% мають ступені докторів медичних наук і докторів наук з фармації, хімії та біології. До сучасної управлінської команди Inmunotek увійшли висококваліфіковані професіонали з великим досвідом у відповідних галузях. Понад 65% персоналу – жінки, приблизно 20% – з інших країн.

Команда Inmunotek продовжує динамічно зростати за рахунок філіалів компанії та дістриб’юторів у багатьох країнах. Завод експортує продукцію в Європу, Латинську Америку, Південно-Східну Азію, Австралію, Китай, США та ін. Inmunotek інвестує більш ніж 10% обороту компанії в науково-дослідні проекти і входить до числа швидкозростаючих компаній в Європі. На даний момент компанія має 2 виробничі майданчики і закінчує будівництво третього заводу на території Іспанії.

Inmunotek має повністю обладнані лабораторії для виробництва і контролю якості продукції і виробляє сировину, в тому числі біологічні препарати, такі як бактерії, грибки та кліщі. У відділі досліджень і розробок є лабораторії для протеоміки, молекулярної біології та імунології. Вся продукція Inmunotek відповідає вимогам GMP і схвалена Іспанським агентством з лікарських засобів і декількома міжнародними регулювальними органами.

Натепер діяльність компанії Inmunotek має три напрями: виробництво алергенів для імунотерапії та діагностики; бактеріальних мукозальних вакцин для лікування рецидивних інфекцій дихальних шляхів і сечової системи, а також автовакцин з бактеріями, отриманими з біологічних зразків; систем для промивання носа SinuSalt.

Проривом для Inmunotek у лікуванні алергії в 2019 р. можна вважати закінчення третьої фази клінічних випробувань і виведення на ринок вакцин для імунотерапії на основі полісахаридів (Mannan), які замінили похідні алюмінію як носія алергену. Клінічні дані продемонстрували високу безпечність і ефективність алергоїдів на новому носії, а також прискорення результатів АСІТ.

Діагностичні екстракти алергенів Inmunotek: якість і стандартизація

Inmunotek виробляє екстракти алергенів для діагностики та лікування АЗ відповідно до належних виробничих стандартів, і тому уповноважений Іспанським агентством лікарських засобів. Якість його екстрактів гарантується завдяки постійному контролю сировини, оптимізованому процесу виробництва, сучасному обладнанню та висококваліфікованому персоналу.

Одже, лікування будь-якого захворювання починається з діагностики. Незважаючи на значний прорив у методах молекулярної діагностики алергії, не втратили свою актуальність, затребуваність та інформативність шкірні прик-тести (ШПТ) як метод діагностики IgE-опосередкованої алергії в пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом, астмою, кропив’янкою, АД, харчовою та медикаментозною алергією тощо.

ШПТ є першим діагностичним методом у пацієнтів з підозрою на алергію і може використовуватись як у дорослих, так і дітей віком старше 6 міс. Головною запорукою інформативності та безпечності застосування ШПТ є стандартизовані діагностичні алергени, адже добре відомо, що вимоги до алергенів, які використовують з діагностичною та лікувальною метою, відрізняються.

Діагностичні прик-тести виробництва компанії Inmunotek зареєстровані в Україні саме як прик-тести, вони мають стандартизацію за активністю та мажорним алергеном, добре корелюють з даними молекулярної алергодіагностики, тому є ефективними на першому етапі діагностики алергії. Українським алергологам доступний стандартний для Європейського регіону набір алергенів, один флакон діагностичного алергену – 2,5 мл, 50–60 крапель.

Компанією Inmunotek було навіть розроблено так звані Prick-Film – спеціальні наклейки на шкіру, які застосовують перед проведення ШПТ. Їх використання не лише не потребує маркування шкіри під час проведення тесту, а й дає змогу за допомогою автоматизованої системи швидко обробляти результати ШПТ – автоматично вимірювати розмір папул і зберігати результати тестування в зручному форматі (PDF або Excel), інтегруючи їх у медичну документацію.

Лікувальні екстракти алергенів Inmunotek: якість і стандартизація

Безпечність та ефективне застосування препаратів алергенів для діагностики та терапії АЗ залежать від методів стандартизації та їх якості.

З вересня 2009 р. партії екстрактів для імунотерапії нативного і модифікованого типів, вироблені компанією Inmunotek, передаються на попереднє схвалення до Інституту Пауля Ерліха (Німеччина), який забезпечує виконання специфікацій продукту. Також проводять біологічну стандартизацію продукту – Inmunotek стандартизує екстракти алергенів відповідно до норм країн Північної Європи (нашкірні проби (30 пацієнтів) 100 BU (biological units, біологічні одиниці) відповідають дозі алергену, що спричинює розвиток шкірної реакції діаметром 70 мм).

Натепер компанія Inmunotek виробляє алергени для лікування АСІТ:

  • ORALTEK® – нативні гліцериновані екстракти алергенів для сублінгвального введення;
  • ALXOID® – полімеризовані екстракти алергенів, адсорбовані на гідроксиді алюмінію.

ORALTEK®– гліцеринований розчин одного або декількох нативних екстрактів алергенів (30 000 терапев­тичних одиниць/мл) для СЛІТ. Алергенні екстракти ORALTEK® продемонстрували свою високу ефективність і безпеку в лікуванні АЗ у дітей і дорослих. Завдяки спеціальній обробці екстракту він набуває властивостей алергоїдів, що робить його максимально ефективним і безпечним. Алергени мають ананасовий смак, що сприяє прихильності до лікування в дитячої категорії пацієнтів. Головною відмінністю сублінгвальної вакцини ORALTEK® Inmunotek є відсутність фенолу як консерванту. Доза препарату для одноразового введення в 4 рази перевищує таку в будь-якого іншого виробника. Велика безпечна доза потенційно скорочує загальний час терапії.

Біологічна стандартизація: Inmunotek стандартизує свої алергенні екстракти в біологічних одиницях (БО) відповідно до норм країн Північної Європи. Біологічна концентрація екстрактів, які використовують в ORALTEK®, вказана в терапевтичних одиницях – TО/мл. 10 000 ТО/мл еквівалентні 10 000 БО/мл.

Показання до застосування ORALTEK®: АР, кон’юнктивіт, бронхіальна астма.

Переваги застосування ORALTEK®:

  • висока ефективність, простота застосування та менша здатність спричинювати побічні ефекти завдяки хімічній модифікації природних молекул алергенів і використання найякіснішої сировини;
  • наявність у складі спрею консерванту гліцерину, висока в’язкість якого сприяє подовженню контакту антигену зі слизовою оболонкою і, як наслідок, підвищенню його захоплення АПК. В’язкість подовжує контакт антигену зі слизовою оболонкою рота, тому час розпізнання антигенних молекул клітинами імунної системи збільшується, а терапевтичний ефект триває довше (О. М. Охотнікова, 2019);
  • окрім того, гліцерин відіграє роль консерванту, тоді як в інших препаратах для АСІТ консервантом є фенол. Ця речовина відома токсичними властивостями та неприємним смаком, що знижує прихильність пацієнтів, особливо дітей, до лікування;
  • згідно з інструкцією та завдяки зручній формі й приємному ананасовому смаку ORALTEK® можна застосовувати для лікування алергії в дітей віком від 2 років. У малюків від 2 до 5 років доцільність призначення препарату оцінюється лікарем-алергологом;
  • при застосуванні препарату ORALTEK® немає поступового підвищення дози – можливе введення максимальної дози з першого дня (2 дози спрею щоденно), завдяки оптимальному та безпечному дозуванню ефект настає швидко;
  • лікарська форма препарату у вигляді спрею дає змогу покривати більшу частину поверхні слизової оболонки з більшою щільністю дендритних клітин;
  • Спрей Oraltek застосовують для лікування пацієнтів як з моно-, так і полісенсибілізацією до епідермальних алергенів, алергенів пилку рослин, КДП, спор грибків.

ALXOID® – це вакцина з одного або кількох стандартних полімеризованих екстрактів алергенів, адсорбованих на гідроксиді алюмінію (10 000 ТО/мл) для підшкірної АСІТ.

ALXOID® являє собою алергоїд; це не просто екстракти алергенних речовин, але алергени, хімічно модифіковані шляхом застосування глутаральдегіду, за рахунок чого концентрація діючої речовини в препараті вища, ніж в інших лікарських засобах, що їх використовують для АСІТ в Україні. Така хімічна модифікація відома вже кілька десятиліть. Це забезпечує високу імуногенність і при цьому більшу безпечність застосування, оскільки в алергоїдах конформаційні епітопи алергенів здебільшого зруйновані, що сприяє зменшенню можливості зв’язування з IgE, а отже, зменшенню побічних ефектів під час проведеня АСІТ.

Препарат ALXOID® призначений тільки для підшкірного введення і повинен вводитись кваліфікованими фахівцями в установах галузі охорони здоров’я. Підшкірна форма АСІТ насьогодні вважається найефективнішою в усьому світі. При застосуванні препарату ініціальна фаза триває близько 2 тиж. Така схема є зручною і дає змогу розпочати терапію вкрай близько до початку цвітіння причинно-значущого алергену.

Біологічна стандартизація: Inmunotek стандартизує свої алергенні екстракти в біологічних одиницях (БО) відповідно до норм країн Північної Європи. Біологічна концентрація екстрактів, які використовують в ALXOID®, вказана в терапевтичних одиницях – TО/мл. 10 000 ТО/мл еквівалентні 10 000 БО/мл.

Показання до застосування ALXOID®: АР, кон’юнктивіт, бронхіальна астма.

Переваги застосування ALXOID®:

  • коротка ініціальна фаза (2–4 тиж) – на початку лікування пацієнт має відвідувати лікаря раз на тиждень, тобто 4 рази на місяць;
  • надалі, при підтримувальній дозі, препарат вводять раз на місяць (ці рекомендації можуть відрізнятися та залежать від реакції пацієнта на введення препарату. Тільки лікар-алерголог може змінювати дозування, визначене в інструкції);
  • ALXOID® – єдиний препарат в Україні, схема застосування якого дає змогу відвідувати лікаря з вищезазначеною частотою; інші препарати для АСІТ потребують відвідування лікаря щодня під час ініціальної фази, а надалі – щотижня;
  • ALXOID® можна застосовувати для лікування дітей з 5-річного віку, це є дуже важливим, адже молодші діти зазвичай не можуть оцінити якісь неприємні відчуття під час введення препарату та розказати про них.

Висновки

вгору

АСІТ – один з основних методів патогенетичного лікування IgE-опосередкованих АЗ, що полягає у введенні причинно-значущого для конкретного пацієнта алергену з поступовим збільшенням його дози. Ефективність АСІТ виражається в зменшенні або повній відсутності клінічних симптомів в разі природної експозиції алергену.

Після проведення АСІТ відзначається зменшення тривалості загострення, зниження потреби в лікарських засобах як базисної, так і симптоматичної терапії. Проведення АСІТ дає змогу запобігти транс­формації АР в БА та розширенню спектра алергенів, до яких формується підвищена чутливість у пацієнта.

Метод діє як на ранню, так і на пізню фазу алергічної відповіді, призводить до гальмування не лише алерген-специфічної реакції, а й до пригнічення тканинної гіперреактивності. Під дією АСІТ відбувається пригнічення міграції ефекторних клітин в зону алергічного запалення, утворення регулювальних Т-лімфоцитів, які сприяють індукції імунологічної толерантності, що характеризується пригніченням проліферативної та цитокінової відповіді на причинні алергени.

Лечение аллергических заболеваний: в фокусе – аллерген-специфическая иммунотерапия

С. Д. Юрьев
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Резюме

В статье рассмотрено значение аллерген-специфической иммунотерапии для лечения аллергических заболеваний, способы и преимущества ее применения. Приведены современные достижения относительно изготовления аллергенов, их качества и стандартизации, в частности успехи испанской компании Inmunotek в разработке современных препаратов аллергенов с лечебной и диагностической целью.

Ключевые слова: аллергические заболевания, аллерген-специфическая иммунотерапия, аллергоид, Inmunotek, Oraltek, Alxoid.

Treatment of allergic diseases: allergen-specific immunotherapy in focus

S. D. Yuriev
Bohomolets National Medical University

Abstract

The article discusses the importance of fllergen-specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases, the methods and the advantages of its use. The modern achievements in the manufacture of allergens, their quality and standardization, in particular, the successes of the Spanish company Inmunotek in the development of modern allergen preparations for therapeutic and diagnostic purposes are presented.

Key words: аllergic disease, allergen-specific immunotherapy, allergoid, Inmunotek, Oraltek, Alxoid.

Our journal in
social networks:

This Year Issues

3-4 (124-125)

Contents Of Issue 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

2 (123)
1 (122)