Розмисли стосовно лікувальної та профілактичної перспективності різних засобів при COVID‑19
pages: 17-23
Вже утретє за останні 20 років у світі виникають поширені епідемії коронавірусних інфекцій, що характеризуються високою контагіозністю і летальністю. Усі вони спричинені вірусами одного типу – бета-коронавірусами (родина Coronaviridae, підродина Coronavirinae, рід Betacoronavirus).
У 2002 р. це була епідемія SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), або тяжкий гострий респіраторний синдром, спричинений вірусом SARS-CoV-1 (бета-коронавіруси, підрід В); у 2012-2015 рр. – епідемія MERS (Middle East Respiratory Syndrome), або Близькосхідний респіраторний синдром, зумовлений MERS-CoV (бета-коронавіруси, підрід С); і в 2019 р. – пандемія COVID-19, спричинена вірусом SARS-CoV-2.
Відразу зазначимо, що всі три інфекції – зооантропонози (резервуаром і джерелом збудника є тварини, а саме рукокрилі, для MERS – одногорбі верблюди, яким раніше вірус був переданий від рукокрилих, а в людській популяції – власне хворі на коронавірусну інфекцію).
Первинним географічним місцем виникнення був азіатський регіон: для SARS – Південний Китай; для MERS – Саудівська Аравія; для COVID-19 – Центральний Китай. Також можна говорити про періодичність виникнення коронавірусних епідемій в людській популяції, яка становить близько 7-10 років. Варто звернути увагу на зворотну залежність у ряді SARS→MERS→COVID-19 географічної поширеності з інкубаційним періодом і летальністю.
Так, при SARS найбільше його поширення було зареєстроване в країнах Південно-Східної Азії (Китай, Гонконг, Тайвань, Сінгапур, В’єтнам) і Північної Америки (США, Канада). Всього, за даними ВООЗ, було зареєстровано 8 098 випадків хвороби. Механізм передачі – аерозольний і фекально-оральний. SARS мав короткий інкубаційний період – 2-3 доби. Летальність при SARS становила близько 9-10% (9,55%).
MERS був зареєстрований в 27 країнах світу: Алжир, Бахрейн, Єгипет, Китай, Австрія, Франція, Німеччина, Греція, Ісламська Республіка Іран, Італія, Йорданія, Кувейт, Ліван, Малайзія, Нідерланди, Оман, Філіппіни, Катар, Республіка Корея, Королівство Саудівська Аравія, Таїланд, Туніс, Туреччина, Об’єднані Арабські Емірати, Сполучене Королівство, Сполучені Штати Америки і Йемен). Більшість хворих була в основному в країнах Близького Сходу, при цьому 80% було зосереджено в місці виникнення – Саудівській Аравії.
Передача MERS від людини до людини відбувається тільки при тісному контакті, але основним джерелом все ж таки є верблюди. Всього у світі було зареєстровано 2 144 випадки хвороби. Механізм і шляхи передачі інфекції до кінця не вивчені, хоча основним є аерозольний (від людини людині). Шляхи передачі – повітряно-краплинний, контактно-побутовий. Інкубаційний період при MERS становив близько 5 діб. Летальність досягала 35%.
COVID-19 – сучасна поточна пандемія. Механізми передачі збудника – аерозольний і фекально-оральний. Шляхи передачі – повітряно-краплинний, аліментарний, контактно-побутовий. Інкубаційний період – до 14 діб. Летальність при COVID-19 на сьогодні коливається від 1,5 до 6,5%.
Таким чином, у ряді SARS→MERS→COVID-19 відзначається збільшення поширеності від епідемії до пандемії, підвищення контагіозності, але збільшення інкубаційного періоду і все-таки зниження летальності.
З доступних інформаційних джерел відомо, що в патогенезі COVID-19 можна виділити два основні механізми:
- перший – це пряме вірусне пошкодження епітелію легень, передусім гладеньких епітеліальних клітин дихальних шляхів і альвеолоцитів, а також ендотеліоцитів капілярів і тканинних легеневих фібробластів, оскільки коронавіруси після закінчення реплікації призводять до повного руйнування клітини хазяїна;
- другий – інтенсивна локальна (легені), а потім і системна запальна реакція, що супроводжується «цитокіновою бурею», що при тяжкому ступені хвороби спочатку призводить до «гострого респіраторного дистрес-синдрому» [1], а потім, при прогресуванні хвороби, – до так званого синдрому гострої запальної відповіді (SIRS – Systemic Inflammatory Response Syndrome). У вітчизняних джерелах цей стан ототожнюють з сепсисом, хоча фактично він таким у жодному разі не є, оскільки віруси не можуть бути збудниками сепсису!
Слід зазначити, що SARS-CoV-2 тропний до ангіотензинперетворювального ферменту (ACE2) екзопептидази, що виявляє протеазну активність на поверхні ендотеліальних клітин капілярів легень. З еволюційного погляду, предки сучасних коронавірусів взаємодіяли з цими рецепторами на поверхні найпростіших, і пептидаза розщеплювала їхню оболонку, завдяки чому вірусна РНК проникала в клітину й запускала механізм свого розмноження. З ускладненням багатоклітинних форм життя ця екзопептидаза за тим самим механізмом протеолітичного розщеплення стала брати участь у перетворенні ангіотензину I на судинозвужувальну речовину ангіотензин II, регулюючи артеріальний тиск.
SARS-CoV-2, як і його предки, взаємодіє саме з цими рецепторами. У такий спосіб цей вірус вільно реплікується в альвеолоцитах (в окремих повідомленнях вказують саме на 2-й тип альвеолоцитів), ендотелії капілярів, легеневих фібробластах і ентероцитах – структурах, що містять найбільшу кількість ACE2.
Коронавіруси дуже складно культивуються в культурах клітин in vitro. Але з публікацій стосовно SARS і MERS відомо, що ці віруси вже в найближчі години після інфікування, а саме через 7-13 год, накопичуються в клітині-хазяїні у високих концентраціях, які досягають піку через 12-24 год, і, зберігаючись на високому рівні, призводять до чіткої цитопатичної дії та загибелі клітин. Час від інфікування клітини до її загибелі залежить від типу й навіть штаму коронавірусу, а також від культури клітин і становить від 12-24 год до 7-14 діб. Найефективніша реплікація коронавірусів при SARS і MERS відбувається в гладеньких епітеліальних клітинах дихальних шляхів, гірше збудники реплікуються в тканинних фібробластах, далі за зниженням активності реплікації йдуть пневмоцити 2-го порядку, і найнижчий рівень реплікації відзначається в ендотеліоцитах [2].
Згадані пневмоцити типу II (AT2) відповідальні за утворення легеневого сурфактанту – суміші ліпідів і білків, що вистилає легеневі альвеоли зсередини (на межі «повітря–рідина»). Легеневий сурфактант запобігає злипанню стінок альвеол під час дихання за рахунок зниження поверхневого натягу плівки тканинної рідини, що вкриває альвеолярний епітелій [3].
Інфікувавши пневмоцити, SARS-CoV-2 спричиняє їх десквамацію в альвеолах, сприяючи альвеолярній дисфункції, набряку і кровотечі, що порушує газообмін в альвеолах і призводить до дихальної недостатності. Одночасно відбувається зниження рівня сурфактанту в тканинній рідині, що вкриває альвеолярний епітелій, її поверхневий натяг збільшується. Відповідно, здатність легень розширюватися і стискатися під час нормального акту дихання знижується (пацієнт цей стан відчуває як «хрускіт легень» під час кожного вдиху). Цей процес може призвести до колапсу легень під час видиху. Із заповненням альвеол рідиною наростає дихальна недостатність. Смертельний кінець настає в разі порушення цілісності альвеолярної мембрани, що призводить до накопичення рідкого ексудату в альвеолярних просторах. Механічна вентиляція легень виявляється безуспішною [3].
Важливо, що прогресування гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) від набряку альвеол до дифузного альвеолярного пошкодження (diffuse alveolar damage) не залежить від інтенсивності реплікації вірусу й досягнення ним високих титрів. Пікові вірусні титри спостерігають через 1-2 доби після зараження разом з оголенням (денудацією) дихальних шляхів і утворенням клітинного детриту, що закупорює дрібні бронхи (одна з причин, що ускладнює виявлення вірусу у верхніх дихальних шляхах). Тяжкі ураження паренхіми легень, у тому числі інфільтрати, крововиливи, альвеолярний набряк і утворення гіалінових мембран, типові для ексудативної стадії дифузного альвеолярного пошкодження, з’являються на 4-ту–7-му добу після зараження, коли вірусне навантаження в паренхімі легень швидко падає і/або стає нижче межі виявлення [3].
Патогістологічне дослідження легень померлих від COVID-19 дає змогу виявити у просвіті альвеол велику кількість білкового ексудату з гранулами, великі організовані білкові глобули, внутрішньоальвеолярний фібрин з ранньою організацією, а також гіперпластичні пневмоцити, можливо, з вірусними включеннями. Також на мікрофотографіях у просвіті альвеол помітні вільні еритроцити, чіткі деструктивні зміни їх структури, має місце еритроцитарна і лейкоцитарна інфільтрація інтерстицію (див. рисунок) [4]. Аналіз гістологічної картини ілюструє наявність інтерстиційного та альвеолярного геморагічного набряку легень, що розпочинається. Тому, використовуючи наведене дослідження, можна ще раз підтвердити те, що SARS-CoV-2 тропний до альвеолоцитів 1-го і 2-го порядку, тканинних фібробластів і макрофагів, а також до ендотелію судин. Непрямим підтвердженням цього можуть бути дані патогістологічної картини при SARS і MERS.
/images/kiai20_5_1723_r.jpg)
Рисунок. Гістологічний препарат легені хворої, що загинула від COVID-19 (надано авторами)
Рисунок. Гістологічний препарат легені хворої, що загинула від COVID-19 (надано авторами)
Таким чином, стає очевидним, що в патогенезі COVID-19 при тяжкому ступені хвороби чітко простежується етапність, або стадійність. Через недовгий проміжок часу (12-24–48 або 72 год) після інфікування альвеолоцитів, ендотеліоцитів альвеолярно-капілярного сегменту легень, тканинних фібробластів і макрофагів в цих клітинах (переважно в пневмоцитах) розвивається виражений цитопатичний ефект, який призводить до швидкого прогресування спочатку інтерстиційного, а потім і альвеолярного набряку легень, який супроводжується пропотіванням в альвеоли спочатку плазми крові, а потім і формених елементів.
Природно, що вже на перших етапах пошкодження альвеолярно-капілярного сегменту відбувається швидке прогресуюче погіршення газообміну, що закономірно супроводжується вираженою локальною, а потім і системною запальною реакцією. Важливо, що швидке пошкодження пневмоцитів і структури альвеолярно-капілярного сегменту не може бути компенсоване штучною вентиляцією легень (ШВЛ), навіть з високим вмістом кисню в дихальній суміші і підвищеним тиском на видиху. На жаль, у цьому ми продовжуємо переконуватися практично щоденно.
Наведені дані ілюструють дуже високу схожість патогенезів SARS, MERS і COVID-19 з грипозними геморагічними пневмоніями або грипозним геморагічним набряком легень, який також закономірно (за відсутності адекватної терапії) має два етапи у вигляді інтерстиційного та альвеолярного геморагічного набряку. Клініко-діагностичний і терапевтичний алгоритм при грипозному геморагічному набряку легень, наведений у патентах і статтях [5-8], теоретично, може з успіхом використовуватися і при COVID-19.
Нині етіотропна терапія COVID-19 (SARS-CoV-2) не розроблена. Проте повідомлення засвідчують ефективність і можливість застосування в терапії COVID-19 фармакологічних засобів різних груп, у тому числі дуже далеких від противірусних препаратів. Деякі з них вже включені до національних керівництв з лікування COVID-19.
З противірусних препаратів з різним механізмом дії можна навести наступні: інгібітори вірусних полімераз (аналоги нуклеозидів і нуклеотидів) – рибавірин, фавіпіравір, фавілавір і ремдесивір; інгібітори вірусних протеаз – лопінавір+ритонавір; інгібітори злиття; інтерферони (ІФН), у тому числі пролонговані (ІФН-α2a, ІФН-α2b), з акцентом на вищу ефективність ІФН-β (ІФН-β1а та ІФН-β1b). Описані використовувані на практиці три- і двокомпонентні схеми терапії таких хворих.
Щоправда, застосування наведених засобів має істотні обмеження, адже очікуваний ефект і користь від використання суттєво поступаються ризику, пов’язаному із загальновідомими побічними ефектами (токсичність) і ускладненнями такої терапії. Наприклад, сьогодні утримуються від застосування донедавна популярних похідних 4-амінохіноліну (протималярійних гематошизотропних препаратів) – хлорохіну і гідроксихлорохіну, плаквенілу, іммарду, оскільки поряд з відсутністю доказової бази доведено достовірно вищу смертність у групі хворих, які їх отримували, порівняно з особами, яких лікували за допомогою базисних патогенетичних і симптоматичних засобів.
Важливо, що досвід застосування противірусної терапії при гострих вірусних інфекціях (наприклад, грипі), особливо тяжкого ступеня, неодноразово підтверджував її ефективність лише на ранніх етапах розвитку недуги, а саме в перші 24-48 год, рідше – до 72 год. Пізніше використання етіотропної терапії закономірно виявляється безуспішним, особливо в разі швидкого цитопатичного ефекту вірусу.
Дійсно, коли вірус вже реалізував свій цитопатичний ефект, особливо при масивному ураженні чутливих клітин, і запустив бурхливі імунопатологічні реакції, в нашому випадку – швидко прогресуючий інтерстиційно-альвеолярний набряк легень, – навіть найактивніші противірусні препарати будуть безсилі, адже патологічний процес вже не залежить від реплікації вірусу, збудник встиг створити нову генерацію, і на перший план виступають патоморфологічні та імунопатологічні процеси, запущені вірусом.
Відомо, що при SARS і MERS збудники спричиняють активний синтез нейтралізувальних антитіл проти епітопів вірусів, розташованих на S-, M-, N- і HE-антигенах. Найефективніші віруснейтралізувальні антитіла синтезуються у хворих на коронавірусні інфекції до S- і HE-антигенів вірусів, меншу активність мають антитіла до М- і N-білків. Але в комплексі їхня сумарна активність істотно підвищується (при імунізації S-, M-, N- і HE-антигенами коронавірусів).
У китайських інформаційних джерелах нещодавно були наведені дані про ефективність використання в терапії COVID-19 плазм і сироваток від осіб, які видужали від інфекції. Проте нині немає достовірних даних, які б підтверджували це. Зазначимо, що й раніше при використанні специфічних антитіл (сироваток, плазми, препаратів імуноглобуліну, що містять високі титри антитіл) щодо збудників SARS-CoV-1 і MERS-CoV у терапії хворих на SARS і MERS були отримані суперечливі дані. Проте при COVID-19 ефективність застосування в етіотропній терапії специфічних віруснейтралізувальних антитіл детально не вивчалась.
Тому, маючи велику кількість осіб, які одужали від COVID-19 (велике число імунних до COVID-19 донорів), вже з активним противірусним імунітетом, все ж потрібно активно досліджувати їх віруснейтралізувальні антитіла для лікування і профілактики COVID-19. Необхідність негайного проведення таких досліджень диктується тим, що, за даними китайських джерел, імунітет до COVID-19, на жаль, може бути нестійким (відомі повторні випадки інфікування). Також можливе створення біотехнологічних моделей для активного синтезу моноклональних вірусоспецифічних нейтралізувальних антитіл.
Цілком очевидно, що, як і при грипі, в разі небезпеки розвитку й прогресування ГРДС акцент в лікуванні слід змістити з етіотропної на патогенетичну терапію. Так, наразі обмежене використання в терапії COVID-19 інгібіторів рецепторів інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), які активно використовують для лікування автоімунного ревматоїдного артриту – сарилумаб і тоцилізумаб, – показало їх значну ефективність. Отримані емпіричним шляхом дані підтверджують те, що в патогенезі COVID-19 одну з провідних ролей відіграє висока активність імунозапального процесу, в тому числі автоімунного.
Виходячи з досвіду ефективного застосування глюкокортикоїдів (ГК) при грипозному геморагічному набряку легень, необхідно рекомендувати застосування системних ГК, передусім дексаметазону, в патогенетичній терапії тяжких форм COVID-19 [5-8]. Дійсно, низка інформаційних джерел у Китаї, всупереч існуючим рекомендаціям американських і європейських медиків, підтверджує ефективність ГК у терапії COVID-19, щоправда рекомендують використання гідрокортизону. На жаль, донедавна європейські та американські спеціалісти категорично заперечували використання у таких хворих ГК. Вітчизняне МОЗ зайняло таку саму позицію.
Аж от у мережі Інтернет з’явилося повідомлення під сенсаційною назвою «У Великобританії заявили про прорив у лікуванні COVID-19», в якому зазначається, що «британські науковці, які працюють над пошуками ліків від COVID-19, спричиненої новим коронавірусом, заявили 16 червня про «великий прорив» у своїх дослідженнях під час роботи зі стероїдом під назвою «дексаметазон».
Так, дослідження, участь у якому взяли 2 104 пацієнти, показало, що застосування дексаметазону в невеликих дозах на третину зменшило кількість смертей серед тих, хто був підключений до апаратів ШВЛ, і вп’ятеро зменшило кількість померлих серед пацієнтів, які використовували кисневі маски. Ці результати дослідники назвали «великим проривом», який «врятує життя».
За словами Мартіна Ландрей з Оксфордського університету, одного з керівників дослідження, дексаметазон може виявитися «напрочуд дешевим» засобом боротьби з пандемією коронавірусу, передає агенція DPA.
Його колега, професор Пітер Хорбі заявив, що дексаметазон – це «перші ліки, що продемонстрували поліпшення показників виживаності при COVID-19» [9].
Нарешті, 25 червня 2020 р. і МОЗ України, прислухавшись до здорового глузду й діаметрально заперечивши своє попереднє розпорядження, внесло до протоколу необхідність застосування при COVID-19 дексаметазону [10].
Зважаючи на особливий ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень при COVID-19, передусім високу частоту тромбозів глибоких вен і тромбемболії легеневої артерії, таким пацієнтам необхідно відстежувати рівень D-димеру, несприятливий прогностичний рівень якого становить більше ніж 150 нг/мл. За таких обставин необхідно негайно вдаватися до призначення антикоагулянтної терапії препаратами низькомолекулярних гепаринів, наприклад, еноксипарином з розрахунку 1 мг/кг маси тіла на добу.
У багатьох клінічних дослідженнях хворих на пневмонію COVID-19 обнадійливі результати показує застосування оксиду азоту – селективного легеневого вазодилататора, що знижує опір легеневих судин, покращуючи відповідь вентиляції та перфузії тканини легень.
З огляду на згадану тропність SARS-CoV-2 до ендотелію капілярів значне місце в лікуванні може зайняти використання ангіо- і кардіопротекторних засобів. Зокрема, багатообіцяючими видаються вітчизняні препарати кверцетину – Квертин і Корвітин®.
Відомо, що кверцетин є пасткою для вільних радикалів і має здатність активувати ферменти власного антиоксидантного захисту організму. Він чинить протизапальну дію, обумовлену блокадою ліпооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, зниженням синтезу лейкотрієнів, серотоніну та інших медіаторів запалення [11].
Вагомий інтерес становить захисний вплив кверцетину на дихальну систему, особливо легеневу тканину. У дослідженні P. Kumar та співавт. (2005) кверцетин відновлював концентрацію багатьох антиоксидантів (каталази, глутатіондисмутази, супероксиддисмутази) у легенях лабораторних гризунів, заражених вірусом грипу А [12].
Інтерес до кверцетину як засобу профілактики та лікування COVID-19, з огляду на гостроту цієї проблеми на сьогодні, знайшов відгук у багатьох фахівців наукового та лікувального профілю. Зокрема, у протоколі (EVMS Medical Group) ведення пацієнтів з COVID-19 з метою зниження тяжкості захворювання в особливо вразливих осіб (віком більше 60 років), а також для пацієнтів з легкою симптоматикою рекомендується застосовувати комбінацію кверцетину та вітаміну С по 250-500 мг двічі на добу. Таке лікування знижувало ризик пошкодження клітин, а також зменшувало вміст маркерів запалення [13, 14].
Застосування кверцетину в лікуванні хворих на COVID-19 планується також у дослідженні канадських учених M. Chretien і M. Mbikay, які мають досить великий досвід досліджень впливу кверцетину при гострих респіраторних інфекціях на тваринних моделях. При цьому за розробленим протоколом планується застосовувати кверцетин у дозі 500 мг протягом усього лікувального процесу за участю близько 1 000 хворих.
Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (Food and Drug Administration – FDA) затвердило кверцетин як безпечну для споживання людиною речовину, тому стає непотрібним тестування його безпеки на тваринах. Отже, кверцетин є доступною для лікування речовиною, яку можна швидко долучити до терапевтичного процесу. Передбачається, що застосування кверцетину в лікуванні хворих на COVID-19 матиме вагомі фармакоекономічні переваги, оскільки вартість досліджуваного лікування становитиме всього 2 долари США на добу на одного пацієнта [15].
Упродовж тривалого часу в Україні проводили дослідження з розроблення та фармакологічного вивчення препаратів кверцетину для внутрішнього та парентерального застосування. На сьогодні на вітчизняному фармацевтичному ринку представлено два препарати виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» – Квертин і Корвітин®.
Препарат Квертин у формі жувальних таблеток має значні переваги над іншими відомими у світі кверцетинумісними препаратами та дієтичними добавками за показниками фармакокінетики. Завдяки застосуванню особливого складу допоміжних речовин, що містить модифікатор розчинності пектин, вдалося значно покращити показники біодоступності кверцетину. У ході експериментального дослідження фармакокінетики препарату показано зростання біодоступності кверцетину в 10 разів порівняно з нативною субстанцією [16].
З огляду на ускладнення з боку серцево-судинної системи, спричинені впливом як самого коронавірусу, так і препаратів, які застосовують для лікування COVID-19 [17-19], актуальними є дані про кардіопротекторний вплив кверцетину, отримані в низці доклінічних досліджень.
У комплексному дослідженні ефективності кверцетину для запобігання гіпертрофії та ремоделюванню міокарда різного генезу в щурів встановлено, що його застосування покращувало гемодинамічні параметри, зменшувало вираженість фібротичних змін у міокарді, що свідчить про його кардіопротекторну дію [20]. Експериментальна терапія кверцетином при ізопротеренол-індукованому ураженні міокарда сприяла зниженню масового коефіцієнта серця тварин та значною мірою запобігала розвитку як дифузних інтерстиційних, так і осередкових фібротичних процесів у міокарді [16]. На моделі доксорубіцинової кардіоміопатії встановлено, що кверцетин стабілізує функціональні показники міокарда й зумовлює виражений антиоксидантний ефект, про що свідчить підвищення активності ферментів антиоксидантного захисту та зниження продуктів ліпопероксидації [21].
Враховуючи побічні ефекти, що виникають при лікуванні COVID-19 і пов’язані із застосуванням антиретровірусних препаратів фавіпіравіру та ремдесивіру, які виявляють досить значну гепатотоксичність, застосування кверцетину доцільне з урахуванням його гепатопротекторної дії, що також доведено в експерименті [22].
Дані нещодавніх досліджень свідчать також про нейротоксичний вплив SARS-CoV-2, який, зокрема, проявляється у вигляді РДС внаслідок токсичного пошкодження стовбура мозку, що призводить до розладу кардіореспіраторного центру [18]. Церебропротекторний вплив препаратів кверцетину доведено на моделі підгострої нелетальної ішемії мозку в лабораторних щурів, що проявлялося в нормалізації рухової активності, підвищенні фізичної витривалості та зниженні інтенсивності вільнорадикального окиснення у структурах мозкових тканин [23].
Препарат Квертин також має протизапальні властивості. На моделі гострого асептичного запалення у мишей, спричиненого флогогенами, він виявляв антиексудативний ефект різного ступеня залежно від використаної моделі та механізмів запальної реакції, що спричиняють її розвиток [16].
Препарату Корвітин®, який є ліофілізованим порошком для ін’єкцій, притаманні всі фармакологічні ефекти Квертину, але з вищою ефективністю, зумовленою стовідсотковою біодоступністю на тлі хорошої переносимості в пацієнтів [24]. Фармакокінетичні властивості препарату Корвітин® ретельно вивчені у клінічних дослідженнях, у ході яких доведено, що за умови внутрішньовенного застосування препарату у крові пацієнтів створюються надвисокі концентрації кверцетину та його біоактивного метаболіту ізорамнетину, які утримуються впродовж досить тривалого для цього шляху введення часу, оскільки Т½ становить близько 7 год [25]. Завдяки цим особливостям препарат Корвітин® має широкі можливості для застосування за необхідності терапії хворих у тяжкому та критичному стані.
Кардіопротекторна дія кверцетину проявляється багатьма позитивними ефектами, серед яких особливо значними є обмеження зони некрозу міокарда, запобігання його реперфузійному ураженню; а також антиаритмічна, антиішемічна, антитромботична дія, встановлені при лікуванні гострого коронарного синдрому, гострого інфаркту міокарда та гострої серцевої недостатності [26]. Встановлено також його захисний вплив на ендотелій судин, що має вагоме значення при COVID-19, оскільки при цій патології неминуче розвивається ендотеліальна дисфункція [22].
Окремим важливим питанням є призначення антибіотиків при COVID-19. Не підлягає сумніву, що антибактеріальна терапія усіх таких пацієнтів неприпустима, навіть з профілактичною метою зазначеного лікування. Чітким об’єктивним критерієм необхідності антибіотикотерапії є рівень прокальцитоніну більше ніж 0,02 нг/мл. За таких обставин перевагу віддають антибіотикам широкого спектра дії.
Насамкінець зазначимо, що, незважаючи на існуючий досвід боротьби з широкомасштабними епідеміями SARS і MERS, ми не зробили вагомих висновків. Після фактично самолімітації SARS і MERS реальні наукові й практичні дослідження в галузі етіотропної терапії та, найголовніше, специфічної профілактики цих коронавірусних інфекцій були згорнуті. Як наслідок, через майже 18 років не розроблено ні реальної етіотропної терапії, ні специфічної імунопрофілактики SARS і MERS. Ми виявилися не готовими і до пандемії COVID-19.
Не враховуючи застосовувані протиепідемічні заходи, досі немає етіотропних противірусних препаратів, вакцин, специфічного гіперімунного анти-SARS-CoV-2-гамма- чи імуноглобуліну або специфічних віруснейтралізувальних сироваток, які можна було б застосовувати з метою профілактики COVID-19.
Але вихід усе ж є. Попри те, що коронавіруси активно пригнічують систему інтерферону людини, її активація та локальне введення інтерферонів з профілактичною метою не лише можливі, а й необхідні. Це не забезпечить 100% гарантії, але дасть шанс на індивідуальний неспецифічний захист.
Як засоби індивідуального захисту можна використовувати вже готові інтерферони або системно застосовувати індуктори інтерфероногенезу. Так, готові препарати (за відсутності протипоказань) доцільно використовувати у вигляді інтраназальних інстиляцій (у вигляді спрея з активністю інтерферону не менше ніж 100 000 МО/мл). На жаль, на сьогодні доступні лише ІФН-α. Для системної активації (за відсутності протипоказань) можна використовувати індуктори системи інтерферону. Досвід їх застосування показує, що найефективнішими виявилися синтетичні сполуки – флуоренони і акриданони. Але спектр індукторів інтерфероногенезу дуже багатий.
Індуктори інтерфероногенезу мають суттєві переваги перед інтерфероном, оскільки зазвичай позбавлені високого ступеня антигенності (рідко спричиняють алергічні реакції); активують синтез усіх класів інтерферону (α і γ), не здатні зумовлювати синтез дуже високих рівнів інтерферону, але можуть забезпечити тривалий їх рівень у крові й тканинах, зазвичай добре поєднуються з іншими фармакологічними препаратами.
Підбиваючи підсумки, необхідно зазначити, що, незважаючи на існуючу сьогодні потужну лабораторну молекулярно-діагностичну базу, повну розшифровку геному SARS-CoV-2, використання потужних комп’ютерів для моделювання й підбору препаратів, терапія хворих на COVID-19 ще дуже далека навіть від етапу реальних клінічних випробувань. Незважаючи на найпотужніші світові наукові, науково-технічні та біотехнологічні виробничі бази, сьогодні, як і багато десятиліть тому, доводиться задовольнятися фактично методом емпіричного підбору фармакологічних кандидатів на роль патогенетичних і противірусних засобів при COVID-19.
Не більш дослідженою лишається і медикаментозна профілактика цієї хвороби. Сьогодні тестується чимало вакцин, однак, попри бадьорі запевнення виробників, результати їх випробувань поки що не можна назвати задовільними. На заваді реальному прориву у цій справі стоїть не лише мутація вірусу, а й відомий імунний феномен антитілозалежного посилення інфекції (antibody-dependent enhancement – ADE), що розвивається у відповідь на білок S коронавірусу [27]. Він полягає в посиленні інфекційного процесу специфічними до збудника антитілами. Такі антитіла утворюють комплекси зі збудником за допомогою Fс-фрагменту антитіла і взаємодіють або зі специфічним до Fc-фрагменту рецептором (Fcreceptor – FcR), або з рецептором комплементу (complement receptor – CR) на поверхні фагоцитувальних клітин.
Відбувається не лише посилення інфекційного процесу в результаті розмноження мікроорганізму у фагоцитах, а й зміна тропності коронавірусу. SARS-CoV на початковій стадії інфекційного процесу не інфікує моноцити/макрофаги, зв’язуючись з рецептором ACE2 в нижніх відділах легень [28]. Але антитіла до шипа (білок S) оболонки SARS-CoV, що поступово виробляються імунною системою людини у відповідь на інфекцію, сприяють проникненню SARS-CoV в моноцити і макрофаги через FcγRIIА-рецептор і обтяжують перебіг хвороби [29].
Феномен ADE виявлений M. S. Yip зі співавт. [30] через 8 років після ідентифікації SARS-CoV у 2003 р., коли дослідження зі створення SARS-CoV-вакцин вже звелися до демонстрації «принципової можливості» їх створення. Ще через рік M. Jaume зі співавт. [31] продемонстрували, що «не нейтралізувальні антитіла» (nonneutralizing antibodies, як їх тоді делікатно називали), які індукуються повнорозмірним S-білком SARS-CoV, у низьких концентраціях полегшують проникнення вірусу в клітини за допомогою FcγR-залежного шляху. Cтало зрозуміло, чому спішно створені в 2004-2005 рр. на основі повнорозмірного S-білка кандидатні вакцини проти SARS-CoV індукували вироблення антитіл, які не запобігали зараженню цим вірусом експериментальних тварин. Навпаки, вони призводили до розвитку гепатиту і обтяжували інфекційний процес [27, 32]. У зв’язку з цим роботи зі створення таких вакцин були згорнуті.
Таким чином, феномен ADE є критичною проблемою при розробці CoV-вакцин, у тому числі проти SARS-CoV-2. В умовах експерименту шляхом оптимально підібраної схеми вакцинації та в контрольованих умовах можна на короткий час досягти протективного ефекту навіть за допомогою таких антитіл, якщо їхня концентрація в сироватці крові дасть змогу блокувати більшість спайк-білків CoV. Проте з часом, при зниженні концентрації антитіл до субнейтралізувальних неминуче проявить себе ADE. І та залишкова кількість антитіл до епітопів білка S, яка міститиметься в сироватці крові упродовж десятиліть, стане свого роду тригером, що запускатиме тяжкий інфекційний процес у випадку повторного контакту імунної системи людини з коронавірусом.
Список літератури
1. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / N. Chen, M. Zhou, X. Dong [et al.]. The Lancet. 2020. Vol. 395. P. 507-513. www.thelancet.com Publishedonline January 29, 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
2. Новый коронавирус, вызывающий заболевание человека / Л. Ф. Стовба, В. Н. Лебедев, А. А. Петров [и др.]. Проблемы особо опасных инфекций. 2015. Вып. 2. С. 68-74.
3. Gralinski L. E., Baric R. S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. J. Pathol. 2015. Vol. 235. P. 185-195. https://doi.org/ 10.1002/path.4454
4. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lungcancer / S. Tian, W. Hu, L. Niu [et al.]. J. Thorac. Oncol. 2020. N20. Р. 30132-30135.
5. Бондаренко А. М. Грип А/H1N1 – реалії та особливості. Інфекційні хвороби. 2009. № 4. С. 96-102.
6. Копча В. С., Бондаренко А. Н. Грипп: пневмония или отек легких? Особенности патогенеза и лечения. Здравоохранение Белоруссии. 2011. № 2. С. 44-49.
7. Патент 63098. Україна, МПКA61К 31/573 (2006.01). Спосіб лікування грипозногогеморагічного набряку легень / А. М. Бондаренко, М. А. Андрейчин, В. С. Копча. № u 2011 02908; Заявлено 12.03.2011; Опубл. 26.09.2011, Бюл. № 18.
8. Копча В. С., Копча Ю. В. Патогенетичне обґрунтування лікування хворих на грип та інші ГРВІ. Інфекційні хвороби. 2014. № 4(78). С. 64-70.
9. DW.Madeforminds. У Великобританії заявили про прорив у лікуванні COVID-19. 16.06.2020. E-resources: https://www.dw.com/uk/u-velykobrytanii-zaiavyly-pro-proryv-u-likuvanni-covid-19/a-53830442?maca=ukr-rss-ukrnet-ukr-all-3816-xml
10. МОЗ внесло до протоколу лікування COVID-19 дексаметазон. 25.06.2020. E-resources: https://prm.ua/moz-vneslo-do-protokolu-likuvannya-covid-19-deksametazon/
11. Перспективи вивчення застосування препаратів кверцетину в лікуванні COVID-19 / І. А. Зупанець, О. А. Голубовська, А. В. Шкурба [та ін.]. Укр. мед. часопис. 2020. № 2(1). E-resources: https://www.umj.com.ua/article/177136/perspektivi-vivchennya-zastosuvannya-preparativ-kvertsetinu-v-likuvanni-covid-19
12. Effect of quercetin supplementation on lung antioxidants after experimental influenza virus infection / P. Kumar, M. Khanna, V. Srivastava [et al.]. Exp. Lung. Res. 2005. Vol. 31(5). P. 449-459.
13. Marik P. EVMS critical care COVID-19management protocol. 2020. E-resources: https://www.evms.edu/media/evms_public/departments/internal_medicine/EVMS_Critical_Care_COVID-19_Protocol.pdf.
14. The effect of quercetin supplementation on selected markers of inflammation and oxidative stress / G. Askari, R. Ghiasvand, A. Feizi [et al.]. J. Res. Med. Sci. 2012. Vol. 6. P. 637-641.
15. Taylor-Vaisey N. A made-in-Canada solution to the coronavirus outbreak? 2020. E-resources: https://www.macleans.ca/news/canada/a-made-in-canada-solution-to-the-coronavirus-outbreak/
16. Усенко В. Ф. Клініко-фармакологічне обґрунтування застосування препарату «Квертин» в терапії остеоартрозів: Автореф. дис. канд. мед. наук. Одеса, 2012. 20 с.
17. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome / J. S. Peiris, S. T. Lai, L. L. Poon [et al.]. Lancet. 2003. Vol. 361. P. 1319-1325.
18. Liang T. (Ed.) Handbook of COVID-19. Prevention and Treatment. Zhejiang University School of Medicine, 2020. 60 p.
19. Traditional chinese medicine inthe treatment of patients infected with 2019-new coronavirus (SARS-CoV-2): areview and perspective / Y. Yang, M. S. Islam, J. Wang [et al.]. Int. J. Biol. Sci. 2020. Vol. 16 (10). P. 1708-1717.
20. Спосіб попередження ремоделювання міокарда. Патент України № 60950. 2011 / Л. В. Тумановська, О. О. Мойбенко, В. Б. Павлюченко та ін. E-resources: http://uapatents.com/5-60950-sposib-poperedzhennya-remodelyuvannya-miokarda.html
21. Молекулярно-генетичні аспекти розвитку фіброзу при ремоделюванні серця внаслідок адренергічного пошкодження міокарда / В. Л. Гур’янова, М. О. Кузьменко, Л. В. Тумановська та ін. Вісн. морфол. 2014. № 20(2). С. 314-318.
22. Лук’янчук В. Д., Войтенко А. Г. Кінетика вільнорадикальних реакцій у щурів з медикаментозним гепатитом при застосуванні таблеток «Кверцетин» / Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. № 1-3. С. 52-57.
23. Мамчур В. Й., Слесарчук В. Ю. Захисна дія препаратів кверцетину за умов моделювання гострого іммобілізаційного стресу. Фармакол. лік. токсикол. 2008. № 1-3. С. 38-43.
24. Effects of quercetin and its combinations on health / S. K. Shebeko, I. A. Zupanets, O. S. Popov [et al.]. In: R. R. Watson, R. V. Preedy, S. Zibadi (Eds.). Polyphenols: mechanisms of action in human health and disease: monograph. London, Academic Press, 2018. Р. 373-394.
25. UPLC–MS/MS quantification of quercetin in plasma and urine following parenteral administration / I. A. Zupanets, Y. V. Pidpruzhnykov, V. E. Sabko [et al.]. Clin. Phytosci. 2019. Art. 5, ID11.
26. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger [et al.]. Lancet. 2020. Vol. 395(10234). P. 1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
27. Супотницкий М. В. Новый коронавирус SARS-CoV-2 в аспекте глобальной эпидемиологии коронавирусных инфекций. Вестник войск РХБ защиты. 2020. Т. 4, № 1. С. 32-65.
28. SARS-like cluster of circulating bat coronavirus pose threat for human emergence / V. D. Menachery, B. L. Yount, K. Debbink [et al.]. Nat. Med. 2015. Vol. 21, N12. P. 1508-1513. https://doi.org/ 10.1038/nm.3985/
29. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus / M. S. Yip, N.H.L. Leung, C. Y. Cheung [et al.]. Virol. J. 2014. Vol. 11. P. 82. https://doi.org/10.1186/1743-422X-11-82
30. Investigation of antibody-dependent enhancement (ADE) of SARScoronavirus infection and its role in pathogenesis of SARS / M. S. Yip, C. Y. Cheung, P. H. Li [et al.]. BMC Proc. 2011. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 80.
31. SARS CoV subunit vaccine: antibody-mediated neutralisation and enhancement / M. Jaume, M. S. Yip, Y. W. Kam [et al.]. Hong Kong Med. J. 2012. Vol. 18 (Suppl. 2). P. 31-36.
32. Antibodydependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins / S. F. Wang, S. P. Tseng, C. H. Yen [et al.]. Biochem Biophys Res Commun. 2014. Vol. 451. P. 208-214. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.07.090
Размышления о лечебной и профилактической перспективности различных средств при COVID-19
В.С. Копча1, А.Н. Бондаренко2
1 Тернопольский национальный медицинский университет им. И. Я. Горбачевского,
2 КП «Криворожская городская клиническая больница № 2»
КМР, КП «Криворожский Центр здоровья»
Резюме
В третий раз за последние 20 лет в мире наблюдается эпидемия коронавирусных инфекций (ныне пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2) с высокой контагиозностью и летальностью. Патогенез заболевания характеризуется прямым вирусным повреждения эпителия легких, эндотелиоцитов капилляров и тканевых легочных фибробластов, а также интенсивной воспалительной реакцией, что сопровождается «цитокиновым штормом».
Для лечения используют противовирусные препараты, плазму и сыворотку реконвалесцентов, ингибиторы рецепторов интерлейкинов, глюкокортикоиды, антикоагулянты, оксид азота, интерфероны и индукторы интерфероногенеза, антибиотики. ангио- и кардиопротекторы. Большой интерес представляет применение кверцетина. На пути разработки вакцины стоит не только мутация вируса, но и известный иммунный феномен антителозависимого усиления инфекции (ADE).
Ключевые слова: коронавирусная инфекция, пандемия COVID-19, лечение COVID-19, кардиопротекторы, ангиопротекторы, кверцетин.
Reflections on the therapeutic and prophylactic potential of various agents with COVID-19
V.S. Kopcha1, A.N. Bondarenko2
1 Ternopil National Medical University named after I. Y.Gorbachevsky,
2 PE «Kryvyi Rih City Clinical Hospital № 2»
KMR, PE «Kryvyi Rih Health Center»
Abstract
For the third time in the last 20 years, an epidemic of coronavirus infections (now the COVID-19 pandemic caused by the SARSCoV-2 virus) is observed in the world with high contagiousness and mortality. The pathogenesis of the disease is characterized by direct viral damage to the lungs epithelium, capillary endotheliocytes and pulmonary tissue fibroblasts, as well as an intense inflammatory reaction, which is accompanied by a «cytokine storm».
Antiviral drugs, plasma and serum of convalescents, inhibitors of interleukin receptors, glucocorticoids, anticoagulants, nitric oxide, interferons and interferonogenesis inducers, antibiotics, angio-and cardioprotectors are used for treatment. Of great interest is the use of quercetin. On the way to developing a vaccine is not only a mutation of the virus, but also a well-known immune phenomenon, antibody-dependent reinforcement of infection (ADE).
Key words: coronavirus infection, COVID-19 pandemic, treatment with COVID-19, cardioprotectors, angioprotectors, quercetin.
