Современная иммунотерапия: классификация иммунотерапевтических агентов, механизм действия, показания к применению, режимы дозирования, побочные эффекты

pages: 7-15

Д.В. Мальцев, канд. мед. наук, зав. лабораторией иммунологии и молекулярной биологии Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

Иммунотерапия – комплекс лечебных вмешательств при помощи компонентов иммунной системы. Это раздел более широкого лечебного направления под названием «биологическая терапия». Препараты, используемые для иммунотерапии, именуются иммунотерапевтическими агентами. Иммунотерапевтические агенты отличаются от химио­препаратов биологической природой, а от иммуномодуляторов – принадлежностью к иммунной системе человека.

kiai20_3_715_r1-300x297.jpg

Рис. 1. Эмиль фон Беринг

Первым серьезным успехом иммунотерапии было внедрение антидифтерийной сыворотки Эмилем фон Берингом в конце 19 столетия, за что автор был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине (рис. 1). На сегодняшний день препараты для иммунотерапии прочно вошли в алгоритмы лечения разнообразных болезней человека. Доказательства, накопленные в ходе проведения контролируемых клинических исследований, позволяют с успехом применять иммунотерапевтические агенты при многих инфекционных, аллергических, аутоиммунных, иммуновоспалительных и онкологических болезнях, но прежде всего – для лечения иммунодефицитных заболеваний человека.

Преимуществами иммунотерапии являются физиологичность действия и связанные с этим высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности. Иммунотерапевтические агенты обладают полимодальными биологическими эффектами и плейотропными терапевтическими воздействиями. Один и тот же препарат для иммунотерапии может одновременно лечить несколько разнородных заболеваний у одного пациента, достигая клинического результата при помощи различных механизмов. Так, препарат бета-интерферона (INF-β), назначенный для профилактики экзацербаций рассеянного склероза, может одновременно подавлять рецидивы генитального герпеса и папилломавирусной инфекции, если таковые имеются у пациента как коморбидная патология [13].

Иммунотерапевтические агенты не только ослабляют иммунозависимые осложнения, но и могут компенсировать причинный иммунодефицит, обусловивший срыв иммунной толерантности, оказывая более глубокое и совершенное терапевтическое воздействие, чем конкурентные химиопрепараты или стероиды. Например, нормальный иммуноглобулин человека не только подавляет аутоиммунную тромбоцитопению, но и компенсирует гипогаммаглобулинемию при общем вариабельном иммунодефиците, который может быть причиной этого иммунозависимого гематологического осложнения [41]. Кроме того, применение большинства иммунотерапевтических агентов связано с усилением иммунорезистентности организма человека, а не с иммуносупрессией. OikonenM. K. и соавт. в специально спланированном клиническом исследовании показали уменьшение количества эпизодов респираторных инфекций и связанных с ними осложнений у пациентов с рассеянным склерозом, получающих долгосрочную иммунотерапию рекомбинантным INF-β человека для профилактики рецидивов аутоиммунной болезни [71].

Тем не менее, ограничивающим фактором может быть высокая стоимость иммунотерапевтических препаратов, связанная с техническими сложностями их получения. Иммунотерапии гораздо меньше уделяется внимания при проведении контролируемых клинических испытаний, поэтому у некоторых иммунотерапевтических агентов накоплена меньшая доказательная база эффективности, чем у конкурентных химиопрепаратов. Иммунотерапия обычно проводится в виде инъекций и инфузий, что может создавать известные трудности при проведении долгосрочных курсов лечения. И, наконец, у иммунотерапевтических агентов естественного происхождения, полученных из крови доноров, может быть ограничена сырьевая база, что сокращает охват пациентов и уменьшает финансовые вложения производителей в продвижение препарата.

Классификация иммунотерапевтических агентов

вверх

По природе действующего вещества различают гуморальные и клеточные препараты для иммунотерапии. На данный момент говорят об эре гуморальной иммунотерапии, так как клеточные препараты преимущественно находятся на стадии апробации и мало внедрены в клиническую практику. К гуморальным препаратам следует отнести сыворотки и плазмы крови, нормальные и специфические иммуноглобулины, интерфероны разных классов, интерлейкин-2 (IL-2) и тимические пептиды. Препараты иммуноглобулина являются ведущими иммунотерапевтическими агентами. К клеточной иммунотерапии относят запрограммированные дендритные клетки (dendritic cell-based pump-priming), аутологические моноциты/макрофаги, адаптивный Т-клеточный трансфер, иммуноусиливающую клеточную терапию (immune enhancement therapy) и генномодифицированные Т-лимфоциты. В онкологии апробировано применение так называемых лимфокинактивированных киллеров (Lymphokine-activated killer cell, LAK) и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (Tumor infiltrating lymphocytes, TIL).

Вакцины, в основе которых лежат примированные опухолевыми антигенами дендритные клетки, исследуют как потенциальное средство лечения различных видов рака, однако такие подходы на данный момент не нашли рутинного применения в медицине и находятся на стадии изучения [73].

Гораздо шире используется так называемый адаптивный Т-клеточный трансфер, суть которого состоит в повторной инфузии ранее отобранных из организма пациента аутологических нативных или генетически модифицированных Т-лимфоцитов после их обработки, стимуляции и размножения под воздействием IL-2 и/или -12 в лабораторных условиях [48]. Этот иммунотерапевтический подход, связанный с восполнением и потенциацией клеточного иммунитета, опробован для лечения некоторых опухолей и вирусных инфекций, включая тяжелую цитомегалию [33] и инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна–Барр (рис. 2) [65].

kiai20_3_715_r2.jpg

Рис. 2. Механизм адаптивного Т-клеточного трансфера при лечении опухолей с применением аутологических и генетически модифицированных лимфоцитов (по Н.М. Волкову и соавт.)

Клеточная иммуноактивирующая терапия подразу­мевает применение суспензии, содержащей различные субпопуляции активированных лимфоцитов аутологического происхождения в разных комбинациях, включая естественные киллеры, естественные киллерные Т-клетки и Т-лимфоциты. Такой подход тестирован в клинических исследованиях при хроническом вирусном гепатите С [27], реактивированной инфекции, вызванной вирусом герпеса 6-го типа, и синдроме хронической усталости, ассоциированном с дефицитом естественных киллеров [35].

По происхождению иммунотерапевтические агенты могут быть разделены на естественные, рекомбинантные, синтетические и гибридомные препараты.

Естественные препараты получены либо путем фракционирования крови доноров, как иммуноглобулины, либо при стимуляции специальными индукторами культуры клеток-продуцентов в лабораторных условиях, как при получении естественного INF-α. Естественные иммунотерапевтические препараты могут быть нормальными, когда по содержанию и распределению иммунных факторов соответствуют биологическим средам организма здорового человека, гипериммунными, когда в препарате достигнуто повышенное содержание специфического иммунного фактора к определенному антигену, и обогащенными, когда количество общего пула какого-либо иммунного фактора увеличено искусственно.

Примерами нормальных иммунотерапевтических препаратов являются свежезамороженная или криоконсервированная плазма крови, нормальные иммуноглобулины человека для внутривенного, подкожного и внутримышечного введения. Гипериммунные плазмы и специфические иммуноглобулины, например, антицитомегаловирусный иммуноглобулин человека, относят к гипериммунным препаратам [90]. Гипериммунные агенты получают из крови специально иммунизированных доноров или реконвалесцентов. Пентаглобин, нормальный иммуноглобулин с повышенным содержанием молекул IgM и IgA, является примером обогащенного иммунотерапевтического агента. Этот препарат апробирован для лечения сепсиса, а также для заместительной терапии изолированных дефицитов IgM и IgА [102].

kiai20_3_715_r3.jpg

Рис. 3. Механизм технологии ДНК-рекомбинации при производстве иммунотерапевтических биологических препаратов в медицине (по Anthony J.F. Griffiths и соавт.)

Рекомбинантные препараты являются продуктом синтетической деятельности генно-модифицированных микроорганизмов, преимущественно кишечной палочки. В геном этих микробов встроен человеческий ген, кодирующий структуру необходимого белка (рис. 3). Примерами рекомбинантных иммунотерапевтических препаратов являются INF-α, -β и -γ, колоние­стимулирующие факторы и некоторые цитокины, такие как IL-2 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Рекомбинантные препараты могут быть короткого и пролонгированного действия. Удлинение терапевтического эффекта достигается путем пегилирования – связывания с носителем, который обеспечивает медленное равномерное высвобождение действующего вещества на протяжении определенного периода времени. Для пегилирования применяют преимущественно полиэтиленгликоль, но существуют также препараты, связанные с пептидом альбумина и пролином [94].

Препараты моноклональных антител получены при помощи гибридомной технологии, при которой опухолевую клетку миеломы, обладающую способностью к неограниченному количеству делений, объединяют с плазмоцитом, коммитированным к синтезу иммуноглобулина определенной специфичности. Продуктом синтетической деятельности полученной гибридной опухоли (гибридомы) является моноспецифический пул идентичных иммуноглобулинов моноклонального происхождения (рис. 4). Механизм прицельного лечебного воздействия гибридомных препаратов связан с реализацией феномена специфического иммунного распознавания, опосредованного эпитопами иммуноглобулинов. Про происхождению препараты моноклональных антител разделяют на мышиные, химерные, гуманизированные и рекомбинантные (человеческие).

kiai20_3_715_r4-300x177.jpg

Рис. 4. Механизм гибридомной технологии при получении иммунотерапевтических биологических медицинских препаратов (объяснение в тексте)

И, наконец, синтетические препараты, к которым можно отнести некоторые тимические пептиды, получают путем искусственного моделирования полипептидной цепи в лабораторных условиях. Одним из наиболее успешных представителей этой группы является тимозин-1α, апробированный для лечения иммунодефицитных, инфекционных и онкологических заболеваний человека [17].

По видовой принадлежности различают гомологические, или человеческие, и гетерологические препараты. Последние получены из организма животных. Примером гетерологического препарата является лошадиная гипериммунная антидифтерийная сыворотка, применяемая для экстренной профилактики дифтерии у потенциально зараженных лиц. На сегодняшний день в клинической практике используют преимущественно гомологические препараты в связи с более высокой эффективностью и лучшим профилем переносимости.

Существуют иммунотерапевтические препараты для местного и системного применения.

По широте клинических показаний можно выделить мономодальные и полимодальные иммунотерапевтические препараты. Мономодальные агенты имеют лишь одно показание к клиническому применению. Примером может быть антирезусный анти-D-иммуноглобулин человека, который применяют для профилактики резус-конфликта у резус-отрицательных женщин [62]. Большинство иммунотерапевтических агентов имеют много различных показаний к клиническому применению, обладая полимодальностью терапевтического эффекта. Примером может быть нормальный иммуноглобулин человека, который показан для лечения как гуморальных иммунодефицитов, так и ряда инфекционных (энтероколит, вызванный Clostridium difficile, тяжелые герпесвирусные, энтеровирусные инфекции у иммунокомпрометированных лиц), аутоиммунных (синдром Кавасаки, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Гийена–Барре), аллергических (токсический эпидермальный некролиз, DIHS/DRESS), аллоиммунных (гемолитическая болезнь плода, аллоиммунная тромбоцитопения) и иммуновоспалительных (сепсис, стрептококковый токсический шок) синдромов [41].

Направления иммунотерапии

вверх

Можно выделить паллиативные и радикальные методы иммунотерапии. По направленности действия паллиативную иммунотерапию разделяют на активационную и супрессивную. Радикальная иммунотерапия представлена методами иммунореконструкции.

При активационной иммунотерапии иммунотерапевтический агент приводит, соответственно, к активации определенного компонента или звена иммунитета, например, путем замещения существующего дефицита или стимуляции функциональной активности клеток, задействованных в осуществлении иммунной реакции.

Для активационной иммунотерапии широко применяются такие иммунотерапевтические агенты, как препараты иммуноглобулинов, интерферонов разных классов, колониестимулирующих факторов, тимических пептидов, включая тимозин-1α, и некоторых цитокинов. Эти препараты могут применяться для лечения только одной болезни, как, например, естественный или рекомбинантный С1-ингибитор при наследственном ангионевротическом отеке [68] или препарат рекомбинантного маннозосвязывающего лектина при одноименном первичном дефиците системы комплемента [77], однако чаще всего активационные иммунотерапевтические агенты имеют широкий спектр показаний для клинического применения. Широта воздействия связана с плейотропными биологическими свойствами используемого компонента иммунной системы и вытекающим из этого полимодальным терапевтическим влиянием.

Подвидами активационной иммунотерапии являются стимуляционная, иммуномодулирующая и заместительная иммунотерапия.

Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) при болезни Костмана является классическим примером стимуляционной активационной иммунотерапии, поскольку клинический эффект связан со стимуляцией пролиферации и функцио­нальной активности нейтрофилов [18]. Использование нормального иммуноглобулина при болезни Брутона и общем вариабельном иммунодефиците является типичным примером заместительной активационной иммунотерапии, поскольку клинический эффект достигается за счет замещения имеющегося дефицита эндогенных иммуноглобулинов в сыворотке крови содержащимися в иммунотерапевтическом препарате иммуноглобулинами из крови здоровых доноров [41]. Применение препаратов INF-α при болезни Шегрена является примером иммуномодуляции, достигаемой при активационной иммунотерапии [24].

Иммуномодуляция является основным механизмом терапевтического воздействия активационной иммунотерапии. Суть ее состоит в индукции разнонаправленных, но взаимосвязанных изменений в иммунной системе под воздействием препарата. Так, Corssmit E. P. и соавт. в рандомизированном контролируемом перекрестном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев показали, что введение INF-α в организм человека приводит к активации нейтрофилов и моноцитов, но к снижению количества лимфоцитов, базофилов и эозинофилов крови [23].

Можно выделить, по крайней мере, два сценария активационной иммунотерапии: монофазный и бифазный/мультифазный. Монофазная иммунотерапия ограничивается прямой или опосредованной активацией интересующего звена иммунной системы, в то время как при бифазном воздействии отмечаются последовательные, но разнонаправленные влияния препарата, поскольку активация одного звена иммунитета нередко приводит к реципрокному угнетению другого. Примером монофазной активационной иммунотерапии является применение препаратов INF-α при дефиците естественных киллеров [58]. Указанный иммунотерапевтический агент усиливает пролиферацию и функциональную активность этих клеток, компенсируя иммунодефицит.

kiai20_3_715_r5-300x184.jpg

Рис. 5. Мультифазная и мультикомпонентная иммуномодулирующая активность INF-β человека (по Holten J. и соавт., 2002)

Примером бифазного воздействия является использование INF-α при синдроме Шегрена, поскольку активация Т-хелперов 1-го типа, которая достигается под влиянием иммунотерапевтического агента, приводит к реципрокной супрессии Т-хелперов 2-го типа, опосредующих аутоиммунитет при синдроме Шегрена у людей [24]. Таким образом, последовательно достигается по крайней мере 2 противоположных терапевтических эффекта, что определяет бифазность влияния, – усиление клеточного иммунитета и подавление реализующейся аутоиммунной реакции. Примером мультифазного и мультикомпонентного иммуномодулирующего возлействия явеляется применение препаратов рекомбинантных INF-β человека при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (рис. 5). Для бифазных/мультифазных воздействий правильнее использовать термин «иммуномодуляция», а не иммуноактивация» или «иммуностимуляция».

Тем не менее, грань между стимуляционной, иммуномодулирующей и заместительной иммунотерапией является условной, поскольку одновременно могут реализовываться разные иммунозависимые эффекты. Так, при введении нормального иммуноглобулина пациентам с гуморальными иммунодефицитами осуществляется не только иммунозаместительное, но и иммуномодулирующие воздействие [41], а при нейтропениях нередко отмечается сниженная способность к продукции эндогенных колониестимулирующих факторов, что подразумевает заместительный компонент проводимой иммунотерапии.

Супрессивная иммунотерапия обеспечивает целенаправленное угнетение определенных компонентов или звеньев иммунной системы человека. Препаратом-основоположником данного направления является ОКТ-3, или антитимоцитарный иммуноглобулин, который апробирован для лечения некоторых опухолей. На данный момент супрессивная иммунотерапия представлена группой препаратов моноклональных антител. Механизм их действия связан со специфическим взаимодействием с определенными молекулами-мишенями. Это точечное воздействие называют таргентным. По точке приложения действия препараты моноклональных антител разделяют на агенты, воздействующие на: СD-маркеры; рецепторы IL; TNF-α; рецепторы соматических клеток (например, HER-2).

kiai20_3_715_r6-300x184.jpg

Рис. 6. Механизм терапевтического воздействия омализумаба при атопических аллергических болезнях (по Paul P. Belliveau, Monina R. Lahoz)

Супрессивная иммунотерапия может быть полезна при лечении аутоиммунных, иммуновоспалительных, аллергических и онкологических болезней. Примером успеха супрессивной иммунотерапии при аллергии является применение омализумаба – моноклонального антитела к молекуле IgE – при тяжелой атопической бронхиальной астме [103] (рис. 6). Если говорить об аутоиммунитете, то следует упомянуть о доказанной эффективности натализумаба – моноклонального антитела к молекуле α-интегрина – при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе [79]. Примером эффективного использования супрессивной иммунотерапии при иммуновоспалительных заболеваниях является применение инфликсимаба – моноклонального антитела к молекуле TNF-α – при болезни Крона [50]. В онкологии следует отметить высокую эффективность ритуксимаба – моноклонального антитела к молекуле СD20 В-лимфоцитов – при В-клеточных лимфомах у людей [21].

Для супрессивной иммунотерапии характерны преимущественно монофазное воздействие, более ограниченный спектр клинических показаний и феномен иммуносупрессии в качестве побочного эффекта. Иногда иммуносупрессия, индуцированная одним иммунотерапевтическим агентом, может быть компенсирована при помощи другого препарата для иммунотерапии. Так, применение ритуксимаба приводит к вторичной гипогаммаглобулинемии из-за достижения В-клеточной деплеции [21]. Этот индуцированный медикаментом гуморальный иммунодефицит может быть компенсирован при помощи препарата нормального иммуноглобулина человека [41].

kiai20_3_715_r7-300x163.jpg

Рис. 7. Натализумаб-ассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациента с рассеянным склерозом (по Christian Wüthrich с соавт.)

Натализумаб повышает риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии JCV-этиологии (рис. 7), а рекомбинантный INF-β человека, напротив, может быть эффективен при этой оппортунистической нейроинфекции [93]. Недавно Radue E. W. и соавт. в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 1172 пациентов показали, что добавление натализумаба к иммунотерапии рекомбинантным INF-β1a человека уменьшает количество обострений и очагов на МР-снимках головного мозга у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, не полностью отвечающих на инициальный курс монотерапии INF-β [79].

На данный момент стираются границы между активационной и супрессивной иммунотерапией, так как разработаны препараты моноклональных антител, которые подавляют не иммунный ответ, а индуцированную опухолью иммуносупрессию, предоставляя возможность иммунной системе человека эффективно осуществить естественную антитуморозную иммунную реакцию. Речь идет о пембролизумабе, ипилимумабе и ниволюмабе, воздействующих на систему контроля апоптоза PD1: PD1L [1].

Выделяют также отдельное направление иммунотерапии, именуемое иммунореконструкцией. Это методы лечения, которые приводят к кардинальному изменению иммунной системы человека. Сюда можно отнести пересадку красного костного мозга, трансплантацию полипотентных гемопоэтических клеток, переливание пуповинной крови, а также применение эмбриональных/фетальных клеток печени, так как некоторые факторы врожденного иммунитета, например, компоненты системы комплемента, вырабатываются гепатоцитами. Пересадка вилочковой железы при синдроме Ди Джорджи также является формой иммунореконструкции.

Трансплантация костного мозга – метод иммунореконструкции, который имеет наибольшую доказательную базу эффективности. Такой подход показан при ряде первичных иммунодефицитов, лейкемиях, миелодиспластических синдромах, генетических болезнях крови, тяжелых, угрожающих жизни аутоиммунных и аллергических поражениях, а также некоторых других заболеваниях, например, Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Различают аутологическую, сингенную и аллогенную пересадку костного мозга в зависимости от источника трансплантата.

Виды иммунотерапии

вверх

Монотерапия подразумевает применение одного иммунотерапевтического препарата для лечения заболевания. Примером может быть применение нормального внутривенного иммуноглобулина при синдроме Гийена–Барре [41]. Комбинированная иммунотерапия подразумевает одновременное использование нескольких препаратов или лечебных средств с равнозначным по клинической значимости эффектом, по крайней мере один из которых является иммунотерапевтическим агентом. Примером может быть комбинированное лечение при помощи глюкокортикостероида и нормального внутривенного иммуноглобулина человека при тяжелом дерматомиозите [41].

По природе используемых иммунотерапевтических агентов различают гуморальную и клеточную иммунотерапию. Вариантами гуморальной иммунотерапии является серотерапия, цитокинотерапия ипептидная терапия.

Серотерапия подразумевает применение дериватов сыворотки крови: препаратов плазмы, иммуноглобулинов, отдельных белков крови, например, естественных С1-ингибитора и маннозосвязывающего лектина [68].

Цитокинотерапия представлена INF разных классов, IL-2, -7 и -12, TNF-α [48].

Тимические препараты являются пептидами по своей природе и относятся к средствам пептидной терапии. Тимозин-1α имеет наибольшую доказательную базу эффективности по сравнению с другими препаратами этой группы [17].

Многие авторы предлагают различать неспецифическую и специфическую иммунотерапию, хотя такое разделение может быть предметом дискуссии, так как применение любого иммунотерапевтического агента приводит к определенному специфическому воздействию, опосредованному рецепторами и активационными каскадами, а иммунная реакция, даже если она усилена адъювантом, всегда специфична по отношению к определенным антигену/антигенам. Примером специ­фической иммунотерапии является применение человеческого антицитомегаловирусного гипериммунного иммуноглобулина для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции у сероотрицательных реципиентов аллогенной почки [90]. Примером неспеци­фической иммунотерапии может быть использование рекомбинантного INF-γ человека для профилактики инфекционных эпизодов у пациентов с хронической гранулематозной болезнью [2].

Введение препаратов иммуноглобулинов, цитокинов, тимических пептидов, лимфоцитарных суспензий можно назвать пассивной иммунотерапией, так как организм-реципиент получает извне готовые факторы иммунитета для борьбы с болезнью, а не вырабатывает их сам. Если в рамках заместительных вмешательств применяют факторы адаптивного иммунитета, говорят о пассивной иммунизации. Однако пассивность таких воздействий является весьма условной, так как введение иммунотерапевтического агента во время курса стимулирующего или иммуномодулирующего лечения обычно влечет за собой активацию иммунитета с вторичной продукцией эндогенных иммунных факторов.

Применение специальных иммунизирующих вакцин, например, иммунобиологических препаратов, содержащих дендритные клетки с заданными свойствами, можно считать активной иммунотерапией, так как лечебный эффект связан не с прямым влиянием действующего компонента, а полностью определяется сгенерированной под воздействием препарата эндогенной иммунной реакцией. Речь идет об активной иммунизации, например, использовании противоопухолевых вакцин [73].

По клинической значимости можно выделить базисную и вспомогательную иммунотерапию. Это разделение в некоторой степени перекликается с основными и дополнительными показаниями к применению иммунотерапевтических агентов.

kiai20_3_715_r8-300x250.jpg

Рис. 8. Резорбция гипероссифицированной костной ткани после 18-месячной иммунотерапии рекомбинантным INF-γ у пациентов с врожденным остеопетрозом 1-го типа (по Key L.L.Jr. и соавт.)

О базисной иммунотерапии говорят, когда применение иммунотерапевтического агента является основным методом лечения заболевания, который оказывает модифицирующее влияние на его течение. Нормальный внутривенный иммуноглобулин является базисной терапией первичных и вторичных гуморальных иммунодефицитов, а также синдрома Кавасаки, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, синдрома Гийена–Барре и многоочаговой моторной невропатии у людей [31]. Рекомбинантный INF-γ является базисной иммунотерапией хронической гранулематозной болезни [2] и врожденного остеопетроза І типа [47] (рис. 8). G-CSF – агент базисного лечения болезни Костмана, циклической нейтропении, семейной доброкачественной нейтропении и хронической идиопатической нейтропении [18].

Вспомогательная иммунотерапия назначается для усиления действия основного, базисного препарата, которым может быть другой иммунотерапевтический агент или химиопрепарат. Также такое направление используют для коррекции побочных эффектов препаратов базисной терапии. Так, нормальный иммуноглобулин человека может помочь скомпенсировать вторичную гипоиммуноглобулинемию при использовании ритуксимаба [41], а препараты CSF устраняют индуцированную цитостатическими химиопрепаратами нейтропению у онкологических пациентов [12]. Вспомогательная иммунотерапия также применяется для лечения отдельных клинических и лабораторных синдромов, развившихся в контексте полисиндромального заболевания. Так, например, INF-α используются для компенсации клеточной дисфункции у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, поскольку конвенционная базисная заместительная иммуноглобулинотерапия при этой иммунодефицитной болезни не компенсирует указанные нарушения, имеющиеся у многих пациентов [95].

Если говорить омеханизме действия, то можно выделить иммунокорригирующую, адъювантную, аддитивную, индукционную и конкурирующую иммунотерапию.

Иммуноррекция как вид иммунотерапии подразумевает исправление дефекта иммунитета у пациента. Эффект иммунокоррекции может быть достигнут либо при замещении дефицита определенного иммунного фактора, например, путем введения препарата нормального иммуноглобулина при гуморальном иммунодефиците [41], либо путем стимуляции выработки этого фактора, как, например, при использовании G-CSF при тяжелых нейтропениях [12]. Если говорить об иммунодефицитах, то нередко иммунокоррекция является базисной иммунотерапией болезни иммунной системы.

В то же время адъювантная иммунотерапия направлена на усиление действия другого терапевтического агента, чаще всего химиопрепарата или вакцины. Примером адъю­вантной иммунотерапии в инфектологии является применение рекомбинантного INF-γ человека для усиления действия системного антимикотика амфотерицина В или некоторых других антифунгальных средств при тяжелых, инвазивных грибковых инфекциях у иммуноскомпрометированных пациентов [76]. Так, результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования Miquilena-Colina M.E. и соавт. выявили усиление иммунизирующего эффекта вакцины против гепатита В у пациентов, проходящих процедуры гемодиализа, при проведении адъювантной иммунотерапии препаратом рекомбинантного INF-α2b человека [67]. В современной онкологии иммунотерапевтические агенты могут использоваться для усиления действия противоопухолевых цитостатических химиопрепаратов или потенциации иммунизирующего эффекта антитуморозных вакцин.

Аддитивная, или дополнительная, иммунотерапия (от англ. additional) подразумевает применение иммунотерапевтического агента либо с другим препаратом для иммунотерапии, например, комбинированное лечение INF-α и -γ при рефрактерной генитальной папилломавирусной инфекции [13], либо с химиопрепаратом, если у иммунотерапевтического агента имеется не только адъювантный, но и прямой эффект на микроорганизм/патологический процесс. В таком случае говорят о равнозначном клиническом эффекте двух препаратов, одним из которых является иммунотерапевтический агент. Иногда такая аддитивная иммунотерапия является синергичной, если оба применяемых препарата усиливают лечебный эффект друг друга.

Примером синергичной иммунотерапии явлется комбинированное лечение при помощи рекомбинантного INF-α и химиопрепарата рибавирина при хронических вирусных гепатитах В и С. Рибавирин улучшает чувствительность естественных киллеров к эндогенному INF-γ, потенцируя тем самым иммуномодулирующий эффект рекомбинантных INF-α [98], а последние проявляют адъювантное воздействие по отношению к рибавирину. Если говорить о синергизме между двумя иммунотерапевтическими агентами, то следует упомянуть, что препараты рекомбинантного IL-2 усиливают эндогенную выработку INF-γ в организме человека, что может быть дополнительным объяснением успехов комбинированной иммунотерапии IL-2 и INF-γ [64].

Индукционная иммунотерапия проводится как короткий инициальный курс, предваряющий этап основного лечения, с целью улучшения конечного результата терапии. Примером может быть индукционная иммунотерапия препаратами INF-β человека при лечении вирусных гепатитов, предшествующая основному курсу химиопрепаратов или INF-α. Так, Kishida Y. и соавт. в сравнительном клиническом исследовании показали способность индукционной терапии естественным INF-β человека, направленной на восстановление врожденного иммунитета, улучшать эффективность терапии протеазным ингибитором в подгруппе сложно поддающихся лечению пациентов с хроническим вирусным гепатитом С [49].

Droemann D. и соавт. в контролируемом клиническом исследовании с участием 16 пациентов продемонстрировали, что однократное введении G-CSF человека в дозе 480 мкг подкожно накануне начала курса антибиотиков при внебольничной бактериальной пневмонии улучшает выживаемость пациентов. Этот эффект достигается путем увеличения количества и усиления функции нейтрофилов, в частности повышения экспрессии CD11b, отмены апоптоза полиморфноядерных лейкоцитов крови и оказания антивоспалительного эффекта благодаря повышению выработки IL-1RA и sTNF-p55 [28].

Конкурирующие методы иммунотерапии обладают противоположным механизмом действия для достижения одного и того же клинического результата, причем их совместное применение не только не усиливает общий эффект лечения, но иногда и ослабляет таковой. Примером может быть применение плазмафереза и нормального внутривенного иммуноглобулина человека при синдроме Гийена–Барре или миастеническом кризе у людей [41]. Конкуренция может быть между иммунотерапевтическим и химическим препаратами. Примером является применение пенициллина и его пролонгированных форм с рекомбинантным INF-γ человека [14].

По пути введения препаратов различают системную и местную иммунотерапию.

При системной иммунотерапии иммунотерапевтические агенты вводят во внутреннюю среду организма путем внутримышечных или подкожных инъекций, внутривенных или внутриартериальных инфузий [88]. Примером системной иммунотерапии может быть внутривенное введение препарата нормального иммуноглобулина человека при синдроме Кавасаки у детей [63].

При местной иммунотерапии препараты используют локально в виде аппликаций, кремов, мазей, глазных капель, интратекальных введений и внутриочаговых инъекций. Примером местной иммунотерапии может быть топическое, подочаговое, введение препарата INF-α при генитальных кондиломах папилломавирусной этиологии [13].

Многие препараты, например, INF-α, могут использовать и местно, и системно. Напротив, иммуноглобулины вводят только одним способом – существуют отдельные препараты для внутримышечного, внутривенного и подкожного введения [41].

По обширности текущей доказательной базы можно выделить конвенционную иммунотерапию, эффективность которой подтверждена в многочисленных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, и подходы к иммунотерапии, которые находятся еще на этапе исследований. Конвенционная иммунотерапия обычно является компонентом международных рекомендаций по лечению и профилактике заболеваний. Например, таким подходом является долгосрочная заместительная иммуноглобулинотерапия при общем вариабельном иммунодефиците [41]. Исследуемую иммунотерапию пациент может получить в рамках участия в разнообразных клинических испытаниях, а в клинической практике – в контексте персонифицированной медицины при тяжелых заболеваниях в случае неэффективности рекомендуемых альтернативных подходов к лечению. Например, исследуемой иммунотерапией являются противоопухолевые вакцины, основанные на дендритных клетках с заданными свойствами [73].

Показания к иммунотерапии

вверх

Иммунотерапия имеет широкие показания к клиническому применению благодаря полимодальным биологическим эффектам используемых иммунных факторов. Можно выделить иммунные и неиммунные показания к применению иммунотерапевтических агентов. Если иммунотерапия назначается для лечения иммунодефицитных болезней и иммунозависимых синдромов, то речь идет об иммунных показаниях. Реже иммунотерапевтические агенты назначаются для лечения заболеваний, тесно не связанных с иммунной системой, что обусловлено полимодальными биологическими эффектами используемых факторов иммунитета. Так, Fine J. D. и соавт. в пилотном клиническом исследовании с участием пациентов с аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной дистрофической эпидермолитической пузырчаткой продемонстрировали ускорение заживления ран, обусловленных патологическим отслоением эпидермиса, под влиянием подкожной системной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека [34].

По регистрации в контролирующих органах, в частности FDA (U. S. Food and Drug Administration), выделяют «on label» и «off label» показания к применению иммунотерапевтических препаратов. В первом случае речь идет о зарегистрированных показаниях, которые включают в иструкцию по применению препарата, а во втором – о таких показаниях, которые не зафиксированы в контролирующих органах и не содержатся в действующих инструкциях к препаратам, однако имеют надлежащую доказательную базу согласно результатам контролируемых клинических исследований, опубликованных в международных рецензируемых наукометрических базах данных PubMed и Embase. Указанное разделение, давно использумое в англоязычной литературе, связано с несоответствиями между уровнем накопленных доказательств и процедурой регистрации показаний к применению препаратов в FDA.

Так, на данный момент имеется как минимум 18 показаний к применению нормального внутривенного иммуноглобулина человека в гематологии, которые отражены в международных рекомендациях [6], тогда как в инструкции к препаратам содержится только одно – аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [42]. Современная клиническая практика труднокупируемых заболеваний требует обоснованного назначения иммунотерапевтических подходов не только по показаниям «on label», но и «off label».

Иммунотерапия показана для лечения первичных и вторичных иммунодефицитов, инфекционных, аутоиммунных, аллергических, иммуновоспалительных и онкологических синдромов. Помимо этого, иммунотерапевтические агенты могут применяться по многим дополнительным показаниям, включая фибротические поражения внутренних органов, келлоидные рубцы кожи, нейродегенеративные и психические заболевания, а также токсические, ишемические и дистрофические поражения. В соответствии с этим, иммунотерапевтические агенты обладают иммунозаместительным, антитуморозным, противовоспалительным, антиаллергическим, иммуномодулирующим, нейропротекторным, антифибротическим, трофическим и антитоксическим эффектами. Однако выраженность и клиническая значимость указанных эффектов отличается у разных препаратов для иммунотерапии.

Иммунотерапия может применяться для лечения аллоиммунных конфликтов, которые возникают между иммунными системами различных организмов. Так, нормальный внутривенный иммуноглобулин продемонстрировал клиническую эффективность при гемолитической болезни плода и новорожденного, обусловленных резус-конфликтом или несовместимостью по системе АВО [41]. Кроме того, иммунотерапия позволяет купировать аллоиммунные цитопении, неонатальные миастению, болезнь Грейвса, буллезный пемфигоид и гемохроматоз [45]. Вторым вариантом аллоиммунных реакций являются иммунные конфликты при пересадке органов и тканей. Нормальный внутривенный иммуноглобулин человека зарегистрирован FDA как средство профилактики и лечения реакции трансплантат против хозяина у реципиентов аллогенного костного мозга. Третьим вариантом аллоиммунных реакций является антиспермальный иммунитет, то есть иммунная реакция со стороны организма женщины по отношению к мужским половым клеткам. Результаты ряда клинических исследований указывают на эффективность иммуноглобулинотерапии для восстановления фертильности при антиспермальном иммунитете у людей [91].

kiai20_3_715_r9-300x151.jpg

Рис. 9. Внутривенный иммуноглобулин вызывает апоптоз CD56dim NK-клеток при синдроме повышенного количества NK-клеток у женщин с множественными неудачами экстракорпорального оплодотворения (по Sebastian Bunk и соавт.)

Иммунотерапия может быть полезна при некоторых репродуктивных расстройствах. Так, нормальный внутривенный иммуноглобулин человека успешно прошел апробацию при синдроме повышенного количества NK- и/или NKT-клеток, ассоциированном с множественными неудачами процедуры экстракорпорального оплодотворения [69] (рис. 9). Согласно результатам последнего метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований, G-CSF эффективен при лечении бесплодия, связанного с синдромом тонкого эндометрия [100].

kiai20_3_715_r10-300x155.jpg

Рис. 10. Отличия в клинических исходах при аллергическом поражении кожи, связанном с отравлением ипритом, по шкалам SCORAD и DLQI при системной терапии рекомбинантным INF-γ и топическим лечением 1% бетаметазоном (по Panahi Y. и соавт.)

Иммунотерапия может оказывать антитоксическое воздействие. Гипериммунные сыворотки и иммуноглобулины являются средством экстренной терапии при укусах ядовитых пресмыкающихся и членистоногих. Рекомбинантный INF-γ человека улучшает функцию легких при отравлении горчичным газом (ипритом) (рис. 10) [75]. Препараты G-CSF проявили клиническую эффективность при алкогольном гепатите у людей [89].

Среди множества клинических показаний есть так называемые основные, или стержневые, при которых определенный иммунотерапевтический агент является незаменимым, и дополнительные, которые обычно связаны с основными показаниями, но не являются эксклюзивными для иммунотерапии.

Основными показаниями обычно являются иммунодефицитные заболевания. Например, стержневым показанием для препаратов нормального иммуноглобулина человека можно считать первичные гуморальные иммунодефициты [41], а для G-CSF – болезнь Костмана, или детский инфантильный агранулоцитоз [18]. В этих случаях иммунотерапия не может быть адекватно заменена химиотерапией. В то же время нормальный иммуноглобулин используется для лечения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры [6], однако может быть заменен по такому показанию стероидами и цитостатическими химиопрепаратами с похожей эффективностью. Речь идет о дополнительном показании к клиническому применению иммунотерапевтического агента.

Обычно препараты для иммунотерапии более эффективны в лечении аутоиммунных, аллергических и иммуновоспалительных синдромов, если те характерны для фенотипа первичного иммунодефицита, который является стержневым показанием для применения данного иммунотерапевтического агента. Так, аутоиммунная тромбоцитопения, хорошо отвечающая на иммуноглобулин, является характерным проявлением болезни Брутона и общего вариабельного иммунодефицита – первичных гуморальных иммунодефицитов, которые лечат путем заместительной иммуноглобулинотерапии [41].

Примером успеха активационной иммунотерапии при лечении инфекций является применение нормального иммуноглобулина человека при рецидивирующем энтероколите, вызванном Сlostridium diffiсile [41]. Если говорить об аутоиммунитете, то следует упомянуть об эффективности INF-β при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе [79]. Препараты INF-γ упешно апробированы для лечения тяжелого атопического дерматита [74]. Примером успеха активационной иммунотерапии в онкологии является применение препаратов INF-α при метастатическом раке почки [92].

Иммуносупрессивная иммунотерапия успешно апробирована при многих аллергических, аутоиммунных, иммуновоспалительных и онкологических синдромах. Так, омализумаб показал эффективность при тяжелой атопической бронхиальной астме, проявляющей резистентность к конвенционной терапии глюкокортикостероидами [103]. Инфликсимаб успешно прошел клинические испытания при тяжелом, неконтролируемом ревматоидном артрите и рефрактерных формах болезни Крона [50]. Ритуксимаб стал неотъемлемым компонентом современного лечения В-клеточных лимфом, демонстрируя высокую эффективность при благоприятном профиле переносимости [21].

Препараты моноклональных антител с амби­валентными свойствами, такие как пембролизумаб, продемонстрировали клиническую эффективность при метастатической меланоме и немелкоклеточном раке легких [1].

Продолжение в следующем номере

Our journal in
social networks:

This Year Issues

3-4 (124-125)

Contents Of Issue 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

2 (123)
1 (122)