Використання цетиризину в клінічній практиці: переоцінка через 30 років

pages: 27-30

A. G. Corsico1, S. Leonardi2, A. Licari3, G. Marseglia3, M. M. del Giudice4, D. G. Peroni5, C. Salpietro6, G. Ciprandi7. 1Division of Respiratory Diseases, Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia, Pavia, Italy. 2Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Catania, Catania, Italy. 3Department of Pediatrics, Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia, Pavia, Italy. 4Department of Woman, Child and of General and Specialized Surgery, University of Campania «Luigi Vanvitelli», Naples, Italy. 5U.O. Pediatria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Scuola di Specializzazione in Pediatria, University of Pisa, Pisa, Italy. 6Department of Pediatrics, Unit of Pediatric Genetics and Immunology, University of Messina, Messina, Italy. 7Allergy Clinic, Casa di Cura Villa Montallegro, Genoa, Italy.

Гістамін є ключовим медіатором алергічної реакції. Концентрація гістаміну особливо висока в опасистих клітинах, які знаходяться в дихальних шляхах, травному тракті та шкірі. Гістамін може взаємодіяти з 4 типами рецепторів: H1, H2, H3 і H4. H1- і H2-гістамінові рецептори представлені в периферичній та центральній нервовій системі (ЦНС) і обумовлюють вплив гістаміну на гладенькі м’язи та залози.

Діючи на Н1-рецептори гістамін спричинює свербіж, стимулює секрецію слизової оболонки носа, скорочує гладеньку мускулатуру бронхів і кишківника і розслабляє гладеньку мускулатуру в дрібних кровоносних судинах. Крім того, гістамін стимулює секрецію соляної кислоти в шлунку через Н2-рецептори. Н3-рецептори переважно експресуються в ЦНС і діють як авторецептори (рецептори, що знаходяться на пресинаптичній мембрані нейрона і реагують тільки на медіатори, що секретуються самим нейроном. – Прим. ред.) на гістамінергічних нейронах, інгібують вивільнення гістаміну та інших нейромедіаторів. Н4-гістамінові рецептори знайдені на клітинах імунної системи, в травному трак­ті, ЦНС та на аферентних нейронах. Дія гістаміну на Н4-рецептори індукує хемотаксис, секрецію цитокінів і регулює молекули адгезії [1].

Н1-антигістамінні препарати (АГП) широко застосовують у пацієнтів для лікування симптомів, що є наслідком вивільнення гістаміну. Розрізняють АГП І та ІІ поколінь; їхні фармакологічні ефекти та терапевтичне застосування подібні, але АГП ІІ покоління мають менше несприятливих ефектів, оскільки вони селективніші до периферійних Н1-рецепторів [1].

Деякі АГП ІІ покоління також виявляють важливі протизапальний і протиалергійний ефекти, які виникають за рахунок зменшення: продукції цитокінів, спричиненої прозапальними ліками, та вивільнення інших медіаторів мастоцитами та базофілами; рекрутинга еозинофілів у пізній фазі алергічних реакцій; експресії мембранних рецепторів в назальних епітеліальних клітинах та судинному ендотелії, особливо молекули міжклітинної адгезії 1 (Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1), яка сприяє міграції лейкоцитів з крові до слизової оболонки дихальних щляхів і є основним рецептором для вірусів респіраторних інфекцій, до яких люди з нелікованою атопією є більш сприйнятливими [2].

Цетиризин – це АГП ІІ покоління, який вже 30 років наявний на фармацевтичному ринку. За ці роки він був найбільш помітним препаратом у своєму класі і досі користується великою популярністю. Однак на початку ХХІ ст. з’явився левоцетиризин – лівообертаючий енантіомер цетиризину. Тому більшість досліджень приділяли увагу саме цьому препарату, але без демонстрації переваги ні в ефективності, ні в безпеці енантіомеру порівняно з рацемічною сумішшю (речовина, в якій лівий і правий енантіомери містяться в однаковій кількості. – Прим. ред.). Однак деякі дослідження цетиризину все ще проводяться. Цей огляд підбиває підсумки вже відомої літератури та найсвіжіші оновлення інформації про цетиризин.

Фармакологічні характеристики

вгору

Цетиризину гідрохлорид – рацемічна суміш, що складається з однакової кількості левоцетиризину та декстроцетиризину, які не зазнають взаємоперетворень, тому склад залишається стабільним [3]. Цетиризин відносять до піперазинової групи.

Клінічні показання

вгору

Цетиризин призначають для усунення назальних та очних симптомів при сезонному (САР) та цілорічному алергічному риніті (ЦАР) та як лікування хронічної ідіопатичної кропив’янки. Стандартна доза 10 мг (одна таблетка) 1 раз на день. Існує велика кількість рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) препаратів при цих двох захворюваннях. За останні роки були опубліковані різні вичерпні огляди [4–6]. Тут буде розглядатись підсумована та оновлена література, що стосується фармакологічної характеристики та клінічної ефективності цетиризину в дорослих [7].

Фармакодинаміка

вгору

Антигістамінна активність: цетиризин є високоселективним антагоністом Н1-рецепторів, при цьому має дуже низьку спорідненість до інших рецепторів, таких як α1-адренорецептори, D2-дофамінові та 5-HT2-серотонінові рецептори. Пероральний цетиризин у дозі 10 мг ефективніше за інші АГП зменшує гістамін-індуковані пухирі та еритему [9]. Цетиризин краще, ніж лоратадин, захищає від закладеності носа при гістаміновій назальній пробі [10].

Протиалергічна та протизапальна активність: використовуючи алерген-специфічні або неспецифічні провокаційні проби, декілька досліджень продемонстрували здатність цетиризину знижувати клітинну інфільтрацію та експресію молекул клітинної адгезії [11].

Вплив на ЦНС: цетиризин зв’язується з приблизно 30% Н1-гістамінових рецепторів в головному мозку; кілька досліджень, що досліджували цю тему, не повідомили про клінічно значущі побічні ефекти [12].

Вплив на серцево-судинну систему: цетиризин не чинить клінічно виражений вплив на інтервал QT або QTc (навіть в дозі 60 мг/добу протягом тижня); комбінація з препаратами, що метаболізуються цитохромом Р450, не впливає на плазматичну концентрацію [13].

Фармакокінетика

вгору

Цетиризин – це цвітер-іон (молекула, що загалом є нейтральною, але має просторово розділені частини, що несуть позитивний і негативний заряд), який добре зв’язується з сироватковим альбуміном і погано проходить через гематоенцефалічний бар’єр [14]; має низьку кардіотоксичність і невиражений або взагалі відсутній седативний ефект. Цетиризин добре і швидко всмоктується в кишківнику [15], що забезпечує його високу біодоступність і швидкий початок дії [16].

На відміну від багатьох інших АГП ІІ покоління цетиризин не метаболізується в печінці та виводиться в переважно незміненому вигляді з сечею як у здорових людей, так і пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки [17]. Відсутність печінкового метаболізму також обумовлює низький потенціал до взаємодії ліків, особливо з препаратами, що метаболізуються за участю цитохрому P450 [18]. Період напіввиведення цетиризину становить близько 10,5 год [19], тому його можна приймати лише раз на добу. В людей похилого віку середня концентрація цетиризину корелює з кліренсом креатиніну більше ніж з віком як таким [21].

Терапевтична ефективність

вгору

Існує кілька клінічних випробувань, які підтверджують ефективність цетиризину в пацієнтів з САР, ЦАР, хронічною спонтанною кропив’янкою (ХСК), атопічним дерматитом (АД) та алергічною бронхіальною астмою (БА).

Алергічний ринокон’юнктивіт

вгору

Skoner та співавт. оцінювали ефективність цетиризину в усуненні симптомів та покращенні якості життя (ЯЖ) дорослих пацієнтів з ЦАР в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні [22]. Учасники дослідження були рандомізовані у групу цетиризину (n=158), що впродовж 4 тиж прий­мала його раз на добу по 10 мг, та групу плацебо (n=163). Ефективність лікування оцінювали за допомогою TSSC-шкали (Total symptom severity complex) та опитувальника для визначення ЯЖ при АР (Rhinitis QOL Questionnaire, RQLQ). Цетиризин значно покращив показники TSSC в порівнянні з плацебо (p<0,05). Через 4 тиж пацієнти, яких лікували цетиризином, мали значно кращі бали RQLQ порівняно з пацієнтами, яких лікували плацебо (p=0,004). Вже через 1 тиж цетиризин призвів до значного поліпшення назальних симптомів (р<0,05).

В дослідженнях Urdaneta порівнював вплив різних дозувань цетиризину з хлорфеніраміном двічі на добу або плацебо на симптоми САР через 12 та 24 год після прийому [23]. В першому дослідженні учасники отримували 10 мг цетиризину 1 раз на добу вранці, 10 мг 1 раз на добу ввечері та 5 мг цетиризину двічі на добу. В другому – оцінювали пацієнтів, що отримували 5 мг цетиризину 1 раз на добу вранці, 10 мг цетиризину 1 раз на добу ввечері, 8 мг хлорфеніраміну двічі на добу або плацебо. Ефективність лікування оцінювали за TSSC-шкалою вранці та ввечері через 12 і 24 год після прийому препарату.

Перше і друге дослідження показали, що оцінка за TSSC була значно нижчою в усіх групах цетиризину порівняно з плацебо (р<0,003 і р<0,04 відповідно). Post-hoc-аналіз продемонстрував, що цетиризин значно покращив бали за TSSC вранці через 12 і 24 год після прийому препарату в порівнянні з плацебо в обох дослідженнях незалежно від графіка дозування. Тому незалежно від схеми дозування цетиризин продемонстрував ефективне цілодобове полегшення симптоми САР, особливо вранці, що свідчить про контроль симптомів вночі та рано вранці.

Два нещодавніх дослідження вивчали місцеві форми цетиризину, а саме очні краплі цетиризину 0,24%.

Перше опубліковане багатоцентрове подвійне сліпе РКД оцінювало ефективність і безпечність цих крапель в порівнянні з засобом без активної діючої речовини для лікування алерген-індукованого кон’юнктивіту, використовуючи кон’юнктивальну модель з пробою з алергеном [24]. Лікування цетиризином забезпечувало значне зменшення свербежу очей (p<0,0001) і почервоніння кон’юнктиви (p<0,05) в порівнянні з засобом без діючої речовини. У групі цетиризину спостерігали значне зменшення хемозу кон’юнктиви, набряку повік, сльозотечі, циліарного й епісклерального почервоніння, назальних симптомів (ринореї, закладеності носа), свербежу носа, вуха та піднебіння. При цьому очний розчин цетиризину 0,24% добре переносився.

Друге опубліковане дослідження мало на меті оцінити безпечність і переносимість очного розчину цетиризину 0,24% для лікування очного свербежу, пов’язаного з алергічним кон’юнктивітом [25], аналізуючи результати декількох досліджень І і ІІІ фази. Вибірка складалась як з дорослих, так і дітей.

В дослідженнях ІІІ фази призначали краплі цетиризину двічі (512 учасників) та тричі на добу (516 осіб). У кожному дослідженні оцінювали корекцію гостроти зору, біо­мікроскопію ока, внутрішньоочний тиск, офтальмоскопію, побічні дії при лікуванні, загальний стан та проводили аналіз сечі на вагітність. У дослідженні І фази (11 учасників) також проводили загальний та біо­хімічний аналіз крові, аналіз сечі, а ІІІ фази – додатково визначали кількість ендотеліальних клітин рогівки та їх щільність.

Двобічне введення офтальмологічного розчину цетиризину 0,24% не мало вираженого системного впливу та характеризувалось низькою частотою легких побічних ефектів. Не було жодних важких або серйозних побічних ефектів, пов’язаних з використанням препарату. Оцінка переносимості між групами, що отримували препарат і засіб без діючої речовини, продемонструвала безпечність і зручність при застосуванні цетиризину у вигляді офтальмологічного розчину 0,24%.

ХСК

вгору

Нещодавній кокранівський метааналіз оцінив використання H1-АГП при ХСК [26]. Цей огляд літератури підтвердив ефективність цетиризину в лікуванні пацієнтів з ХСК. Після цього були опубліковані й інші дослідження.

Guevara-Gutierrez та співавт. провели подвійне сліпе РКД за участю 32 пацієнтів з ХСК [27], які були розподілені у групу А, що отримувала цетиризин + ранітидин (16 осіб), та групу В – цетиризин + плацебо (16 осіб). Ефективність оцінювали за шкалою активності кропив’янки (Urticaria Activity Score, UAS), опитувальником ЯЖ при хронічній кропив’янці (Chronic Urticaria QOL Questionnaire, CU-Q2oL) та часом припинення симптомів; безпечність – за клінічними та лабораторними показниками. Повна ремісія була досягнута в 63% пацієнтів групи А та 44% – групи В. Бали за шкалою UAS в групі А (1,53±2,09) проти (2,06±1,34) в групі В (p=0,20). Показники ЯЖ та кількість побічних ефектів були подібними в обох групах. Тому автори дійшли висновку, що поєднання цетиризину з ранітидином виявилось не ефективнішим, ніж цетиризин самостійно при ХСК.

У багатоцентровому потрійному сліпому рандомізованому дослідженні вивчали вплив АГП на гістамін-опосередковані пухирі та еритему через 24 год після прийому як предиктор ефективності лікування [28]. Пацієнти отримували добову дозу цетиризину, фексофенадину, біластину, дезлоратадину або ебастину протягом 8 тиж. Через 4 тиж дозу АГП підвищили пацієнтам, які не мали клінічного ефекту. Ефективність оцінювали за шкалою UAS, відповіддю на гістаміновий прик-тест і впливом на ЯЖ кожні 2 тиж. Безпечність та ефективність цих 5 АГП виявилась подібною. Цетиризин значно впливав на шкірні прояви.

Нові можливості для використання

вгору

АГП можуть полегшувати стан пацієнтів, які страждають на алергічну БА, пов’язану з АР. Насправді, при АР та БА верхні та нижні дихальні шляхи уражаються спільним запальним процесом, який підтримують і посилюють взаємопов’язані механізми [29]. АР і вазомоторний риніт – одні з найважливіших факторів ризику виникнення БА [30, 31]. Таким чином, терапія H1-АГП може мати додаткову користь у боротьбі з симптомами БА в хворих з поєднанням АР та БА [32].

У зв’язку з цим деякі дослідження оцінювали ефективність цетиризину в пацієнтів з БА легкої або середньої тяжкості, асоційованої з АР [33–37]. Ці дослідження виявили, що цетиризин у добовій дозі 10–30 мг полегшував симптоми БА (але не завжди покращував результати дихального тесту), особливо через 5–6 тиж лікування. Це обумовлено зменшенням запалення бронхіального дерева за рахунок зменшення експресії ICAM-1 [38].

Тому, хоч використання цетиризину при БА залишається off label, пацієнти з АР, поєднаним з БА, можуть мати клінічний ефект від призначення цетиризину.

Питання безпеки

вгору

В останні роки було проведено декілька досліджень, що визначали профіль безпеки цетиризину. Du та Zhou провели метааналіз седативного ефекту цетиризину в добовій дозі 10 мг у пацієнтів ≥6 років [39]. Дані брались з 13 РКД цетиризину. Різниця ризиків в РКД з попереднім періодом прийому плацебо і без нього становила 1,03% (95% ДI 0,13%; 2,19%) і 6,51% (95% ДI 4,47%; 8,56%) відповідно. Це свідчить про відсутність статистично значущої різниці в седативному ефекті 10 г цетиризину і плацебо в РКД з попереднім періодом прийому плацебо.

Pasko та співавт. провели системний огляд взаємодії АГП ІІ покоління та харчових продуктів [40]. Дані були взяті з PubMed, Cochrane Library, Embase та Web of Science. Досліджували біластин, цетиризин, дезлоратадин, ебастин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин, мізоластин, рупатадин і їхню взаємодію з їжею, соком, грейпфрутами, фруктами та алкоголем. Дослідники дійшли висновку, що для селективних H1-АГП їжа, фруктові соки або вживання алкоголю може суттєво вплинути на ефективність і безпеку терапії, хоча цетиризин був доречнішим при вживанні алкогольних напоїв. Це питання слід належним чином пояснювати пацієнтам, тому що це забезпечує головний терапевтичний вплив при алергічних захворюваннях.

Міжнародна експертна група оцінила ризик шлуночкової тахікардії (ШТ) при прийомі АГП [41]. Це дослідження «випадок–контроль», що проводили в рамках проекту ARITMO, не виявило ризику розвитку ШТ при прийомі цетиризину та левоцетиризину. Статистично значущий ризик ШТ був знайдений при прийомі циклізину, диметиндену та ебаластину.

Ще одне дослідження зібрало інформацію про вплив цетиризину під час вагітності [42]. Більшість вагітностей (83,7%) закінчились народженням живих дітей; також були 4 мимовільні викидні, 3 аборти та 1 мертвонародження. Більшість вагітностей зазнали впливу цетиризину протягом І триместру, коли відбувається активна закладка більшості органів. Повідомляли про 2 випадки вроджених вад розвитку. Результати свідчать про те, що цетиризин не був пов’язаний з несприятливим перебігом вагітності вище за фоновий рівень. Це дослідження говорить про те, що застосування цетиризину під час вагітності не пов’язане зі збільшенням частоти несприятливих результатів.

Крім того, є повідомлення про 4 випадки гепатотоксичності цетиризину в пацієнтів без зловживання алкоголем, переливань крові, видалення зубів і будь-яких інших хірургічних втручань, тісного контакту з хворими на гепатит, системних захворювань або прийому інших препаратів [43]. Також цетиризин може призводити до підвищення печінкових проб (АсТ, АлТ, ГГТ, ЛФ та загального білірубіну). Автори зробили висновок, що пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових проб з невідомої причини краще замінити цетиризин, як і інші гепатотоксичні ліки.

Висновки

вгору

Цетиризин є дієвим АГП ІІ покоління. Він виявляє клінічно виражений ефект при АР та ХСК; покращує ЯЖ та зменшує вираженість симптомів. Цетиризин має швидкий початок дії та тривалий період напіввиведення, що дає змогу приймати його 1 раз на добу; виводиться з сечею. Його використання є безпечним і добре переноситься; є лише два найпоширеніші побічні ефекти – легка сонливість і сухість у роті, обидва дозозалежні. Препарат також має протиалергічну та протизапальну активність, які можуть успішно використовуватись у клінічній практиці. Тому цетиризин навіть через 30 років залишається АГП першого вибору.

Реферативний огляд статті «Focus on the cetirizine use in clinical practice: a reappraisal 30 years later»

підготувала Тетяна Потехіна.

Повну версію дивіться на сайті Multidisciplinary Respiratory Medicine https://doi.org/10.1186/s40248–019–0203–6

 

Our journal in
social networks:

This Year Issues

3-4 (124-125)

Contents Of Issue 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

2 (123)
1 (122)