1. Гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам: этиология, патогенез, классификация, клиническое течение и лечение

   И. П. Кайдашев

2. Можливості використання антигістамінних препаратів під час вагітності: безпечність цетиризину

   С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

3. COVID‑19: що необхідно знати про пандемію коронавірусної інфекції

4. Вимірювання фракції видихуваного оксиду азоту (FeNO) при астмі: космічні технології в реальній клінічній практиці

   К. Ю. Гашинова

5. ALEX®: нові можливості багатокомпонентного дослідження валергології

   С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

6. Лікування алергічних захворювань: у фокусі – алерген-специфічна імунотерапія

   С.Д. Юр’єв

7. Хронічна кропив’янка: міфи та факти в практиці алерголога

   А.Є. Богомолов

8. Санофі допомагає українцям подолати алергію

9. Бронхіальна астма, що важко лікується, тяжка астма у підлітків та дорослих

10. Нові рекомендації ARIA для алергічного риніту за системою GRADE і доказами, отриманими в умовах рутинної клінічної практики

    Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

11. Матеріали науково-практичної конференції алергологів Слобожанщини «Актуальні питання виявлення ілікування алергічних захворювань»

Содержание статьи:

• Поэтапный подход к диагностике гиперчувствительности к НПВС
• Ведение пациентов с гиперчувствительностью к НПВС
• Десенсибилизация АСК
• Выводы

В последнее время существенно возрос интерес к проблеме непереносимости нестероидных противовоспалительных (НПВС) и противоревматических средств, что связано не только с развитием неотложных реакций на прием препаратов, но и с применением их для десенсибилизации у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой и назальными полипами. После первого описания реакции гиперчувствительности к аспирину (ацетилсалициловой кислоте; AСК) Хиршбергом в 1902 г. были описаны несколько типов реакций гиперчувствительности к НПВС.

НПВС-индуцированные реакции гиперчувствительности имеют различные механизмы и представляют широкий спектр клинических проявлений от анафилаксии до тяжелого бронхоспазма, развиваются в течение нескольких минут после приема препаратов, а реакции замедленного типа – через несколько дней или недель (KowalskiM. L. еt al., 2011; KowalskiM. L. еt al., 2013). Некоторые термины, используемые для описания непредсказуемых побочных реакций на НПВС, не связанных с известными фармакологическими эффектами препарата: «чувствительность», «псевдоаллергия», «индивидуальная непереносимость» или «нетолерантность», но термин «гиперчувствительность» является наиболее подходящим и соответствующим современной ревизированной номенклатуре.

Реакции гиперчувствительности к НПВС – это побочные реакции типа В, их необходимо четко дифференцировать от реакций типа А, определяемых фармакологическими эффектами, проявляющимися у всех пациентов в соответствующей дозе. В соответствии с пересмотренной номенклатурой EAACI/WAO, реакции гиперчувствительности к НПВС разделяют на аллергические (иммуноопо­средованные) и неаллергические (в которых не участвуют иммунологические механизмы) (Ring J. et al., 2018). В связи с этим не рекомендуется использовать устаревшую терминологию.

АСК и другие НПВС имеют сходные противо­воспалительные механизмы, основанные на ингибировании циклооксигеназы, поэтому термины «аспиринзависимый», «аспиринопосредованный» и т. д. являются данью традиции, когда единственно доступным НПВС был аспирин. Соответственно, на современном этапе целесооб­разно использовать термин «НПВС» вместо «аспирин». Основным используемым определением должен стать термин «гиперчувствительность к НПВС».

Гиперчувствительность к АСК встречается у 0,5–1,9% населения. Распространенность гиперчувствительности к НПВС среди больных астмой, по анкетированию или по оценке медицинских записей, составляет от 4,3 до 11% и может достигать 21%, если диагностика включает провокационные тесты (ConaghanP. G., 2012). Среди пациентов с бронхиальной астмой и полипами носа распространенность гиперчувствительности к АСК может достигать 25,6%. Кожные реакции на НПВС встречаются у 3,5% популяции, распространенность гиперчувствительности к АСК может достигать 27–35% среди пациентов с хронической крапивницей. НПВС – вторая по частоте группа препаратов, ответственных за развитие анафилактических реакций (KowalskiM. L. et al., 2013).

Аллергические реакции на НПВС наблюдаются независимо от их химической структуры и/или противовоспалительного потенциала. НПВС из группы гетероарильной уксусной кислоты (напроксен, диклофенак, ибупрофен) чаще других НПВС вызывают реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). Современные селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) могут также вызывать аллергические реакции, хотя и с очень низкой частотой – 0,008%.

Распространенность кожных реакций замедленного типа или системных реакций на НПВС неизвестна, но опасные для жизни кожные реакции, такие как многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), встречаются редко.

В зависимости от момента появления, симптоматики и предполагаемого механизма реакции были определены несколько подтипов гиперчувствительности к НПВС и противоревматическим средствам.

Для понимания возможной перекрестной реактивности к НПВС необходимо учитывать их химическую структуру (табл. 1). Обновленные определения типов гиперчувствительности к НПВС, которые не имеют принципиальных отличий за исключением номенклатуры, приведены в таблице 2.

Таблица 1. Классификация НПВС на основе химической структуры (Kowalsi M. L. et al., 2013)

Таблица 2. Классификация реакций гиперчувствительности к НПВС

Поэтапный подход к диагностике гиперчувствительности к НПВС

Поскольку за развитие гиперчувствительности к НПВС могут отвечать несколько различных механизмов (иммунологические и неиммунологические), на данном этапе знаний не представляется возможным предложить простой и универсальный алгоритм для идентификации и подтверждения причинного препарата. Однако упрощенный поэтапный подход к диагностике гиперчувствительности к НПВС включает клинические признаки, лабораторные тестирования и/или провокационные пробы с подозреваемыми и альтернативными препаратами (рис. 1).

Рис. 1. Поэтапный подход к диагностике гиперчувствительности к НПВС (CRS – хронический риносинусит; SPT – кожный тест уколом; IDT – внутрикожные тесты; LAT – тесты активации лимфоцитов; BAT – тесты активации базофилов; ASPITest – тест АСК-чувствительности)

Рис. 1. Поэтапный подход к диагностике гиперчувствительности к НПВС (CRS – хронический риносинусит; SPT – кожный тест уколом; IDT – внутрикожные тесты; LAT – тесты активации лимфоцитов; BAT – тесты активации базофилов; ASPITest – тест АСК-чувствительности)

У пациентов с анамнезом возникновения тяжелых системных реакций провокационные тесты с причинным препаратом противопоказаны.

У пациентов с известной историей гиперчувствительности к НПВС тщательный анализ должен начинаться с изучения клинической картины неблагоприятных симптомов и сроков развития реакции. Должны быть также проанализированы история перекрестных реакций или переносимости других НПВС и наличие сопутствующих хронических заболеваний.

Решение об осуществлении диагностических процедур (кожные пробы, лабораторные тестирования и/или провокационные пробы с подозреваемым/альтернативным препаратом) должно быть основано на результатах клинической оценки и будет зависеть от подозреваемых типов гиперчувствительности. Отсутствие стандартизации и ограниченная доступность контролируемых исследований не позволяют рекомендовать конкретные кожные пробы или лабораторные тестирования.

Группа EAACI/GA²LEN подчеркивает необходимость иметь точный диагноз перед проведением провокационного теста. Положительный диагноз гиперчувствительности к НПВС должен сопровождаться предложением пациенту альтернативного препарата, а толерантность к альтернативным соединениям должна быть подтверждена пероральным провокационным тестом. В конце концов, диагностические усилия должны привести к обеспечению пациента письменной информацией, которая должна включать список запрещенных и альтернативных препаратов. Основные рекомендации по диагностике и лечению пациентов с историей реакции гиперчувствительности на НПВС перечислены на панели 1.

У пациентов с острыми формами реакций на НПВС могут применяться клеточные активационные тесты (тест активации базофилов, тест стимуляции клеток аллергеном CAST-ELISE или тест идентификации АСК-чувствительных пациентов ASPITest); у пациентов с замедленными реакциями на НПВС – лейкотриеновый тест (табл. 3). Однако ни один из этих тестов не валидирован настолько, чтобы рекомендовать его для рутинной диагностики НПВС-гиперчувствительности.

Таблица 3. Диагностические процедуры при гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к НПВС

Алгоритм диагностики острых форм гиперчувствительности к НПВС представлен на рисунке 2.

Рис. 2. Алгоритм диагностики острых форм гиперчувствительности к НПВС и противоревматическим средствам

Рис. 2. Алгоритм диагностики острых форм гиперчувствительности к НПВС и противоревматическим средствам

Провокационные тесты с НПВС остаются «золотым стандартом» в диагностике гиперчувствительности к НПВС и подтверждении безопасности применения альтернативного препарата. Алгоритм применения этих проб приведен на рисунке 3.

Рис. 3. Провокационные пробы у пациентов с историей острых реакций на НПВС и противоревматические средства

Рис. 3. Провокационные пробы у пациентов с историей острых реакций на НПВС и противоревматические средства

Ведение пациентов с гиперчувствительностью к НПВС

Основные правила ведения пациентов с медикаментозной гиперчувствительностью применяются и для НПВС-гиперчувствительности; они включают немедленное прекращение приема подозреваемого препарата и строгое избежание его в будущем. Все пациенты с подтвержденным диагнозом НПВС-гиперчувствительности должны быть обеспечены информацией о потенциальных перекрестно-реагирующих препаратах, а также перечнем альтернативных НПВС. Рекомендуется подтвердить безопасность альтернативных препаратов провокационным тестом.

Особенности ведения пациентов характерны только для перекрестно-реактивной медикаментозной десенсибилизации (обычно АСК), которую можно проводить, если диагностирован специфический тип НПВС-гиперчувствительности.

Пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями (астма или хроническая крапивница) следует лечить в соответствии с общими руководствами.

Десенсибилизация может применяться при реакциях I и IV типов и не рекомендуется при реакциях II и III типов.

В таблице 4 приведены показания и противопоказания к проведению десенсибилизации.

Таблица 4. Показания и противопоказания к проведению десенсибилизации при реакциях ГЗТ к лекарственным препаратам

В определенных случаях можно проводить десенсибилизацию пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, например, при острых инфекциях, если целесообразность проведения данной процедуры превосходит риск. В литературе приводится много сообщений об эффективности десенсибилизации при нетяжелой ГЗТ, опосредованной Т-клетками. К примеру, ВИЧ-положительные пациенты, требующие лечения триметапримом/сульфаметоксозолом по поводу пневмонии, вызванной пневмоцистами, или ее профилактики; пациенты с туберкулезом, требующие применения туберкулостатических препаратов; пациенты с муковисцидозом и сопутствующей бронхиальной инфекцией.

Абсолютно противопоказана десенсибилизация у пациентов, которые ранее перенесли тяжелые и угрожающие жизни реакции гиперчувствительности на лекарственный препарат.

Прежде чем приступить к процедуре десенсибилизации, необходимо тщательно оценить соотношение риск/польза; если принято решение, необходимо составить полный план возможных действий, начиная с оценки показаний и заканчивая планом реабилитации пациента. Рекомендации по процедуре десенсибилизации приведены на панели 2.

При выборе протокола для десенсибилизации необходимо принять во внимание, что они отличаются терминологией, дозами, путями введения, интервалами между дозами, длительностью в днях до достижения терапевтической дозы и применением премедикации.

Большинство публикаций, сообщающих об успешной десенсибилизации, относятся к следующим группам препаратов:

• сульфониламиды – котримазол, диаминодифенилсульфон (дапсон), сульфадиазин, сульфасалазин, месалазин;
• антибиотики – бета-лактамы, ципрофлоксацин, клиндамицин, тетрациклины;
• туберкулостатические препараты – этамбутол, изониазид, рифампицин, стрептомицин, ПАСК;
• противогрибковые препараты – флуконазол, интраконазол;
• противовирусные препараты – ампренавир, ефавиренц, невирапин, зидовудин;
• противоэпилептические препараты – карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал;
• другие группы – аллопуринол, клопидогрель, метилфенидат, месалазин, пеницилламин, лефлуномид, эритропоэтин.

Выбор протокола достаточно сложен, так как в настоящее время не проведена их унификация: недостаточно описаны реакции гиперчувствительности у целевой группы пациентов, показания и противопоказания, часто не указан вид реакций гиперчувствительности, подтверждение аллергологическим обследованием, нечетко установлены временные интервалы.

Сложностью оценки возможных побочных реакций при десенсибилизации у пациентов с реакциями ГЗТ является то, что осложнения возникают не сразу, а через несколько часов, дней. Это является основным отличием от ГНТ, при которой осложнения десенсибилизации наблюдаются непосредственно после введения препаратов. Как правило, при десенсибилизации не возникают реакции гиперчувствительности других типов, то есть у пациента с ранее наблюдавшейся ГЗТ не развивается ГНТ.

Пациентов перед проведением десенсибилизации необходимо очень тщательно обследовать и контролировать их состояние во время процедуры. Если при ГНТ предпочтителен внутривенный путь введения (всегда, когда это возможно), то при ГЗТ наиболее частый – пероральный. В настоящее время нет доказательств того, что проблематичным является смена пути введения при десенсибилизации.

Дозу выбирают в зависимости от препарата, при этом следует принимать во внимание его фармакокинетику и метаболизм. Выбор времени достижения терапевтической дозы зависит от препарата и необходимой срочности его введения. Достижение терапевтической дозы может занимать от нескольких часов, дней до недель. Есть данные о том, что быстрые протоколы сопровождаются большей частотой побочных реакций и их эффективность ниже, чем медленных. Кроме того, клинические симптомы при ГЗТ возникают на 2–3-й день после начала введения десенсибилизирующего препарата, поэтому длительные протоколы с медленно нарастающей дозой более предпочтительны. Но для таких препаратов, как антибиотики, следует учитывать возможный риск развития антибиотикорезистентности микроорганизмов.

Осложнения, которые могут развиваться в процессе десенсибилизации, включают лихорадку, макулопапулезные высыпания, генерализованную эритему, глоссит, буллезные экзантемы, ТЭН, лейкопению, панцитопению и др. В очень редких случаях возможно развитие анафилаксии.

Важным и не до конца исследованным является вопрос проведения премедикации перед началом десенсибилизации. В настоящее время нет консенсусных документов по премедикации и нет данных о клиническом значении этой процедуры. Описано применение антигистаминных препаратов, кортикостероидов и иммуносупрессивных агентов для премедикации. Не ясно, может ли премедикация предотвратить развитие возможной побочной реакции, но она может скрыть ее развитие, что может быть опасным, так как достигается высокая введенная доза.

Основные данные будут приведены для взрослых пациентов, с особенностями десенсибилизации у детей можно ознакомиться в обзоре (Yazicioglu M., 2014).

Десенсибилизация АСК

В настоящее время можно выделить два основных направления для десенсибилизации АСК:

• для улучшения течения заболеваний на фоне непереносимости АСК;
• для приема АСК с целью предупреждения сердечно-сосудистых событий.

Накоплено достаточно доказательств эффективности десенсибилизации у пациентов с заболеваниями, обостряемыми АСК, для значительного улучшения течения заболеваний и качества жизни, уменьшения образования назальных полипов и частоты назальных инфекций, улучшения контроля бронхиальной астмы (Klimek L., Pfaar O., 2009; Berges-Gimeno M.P., Simon R. A., Stevenson D. D., 2003). Показаниями к такой десенсибилизации являются заболевания, связанные с непереносимостью АСК, заболевания, при которых достигается недостаточный контроль с помощью современной фармакотерапии; частое или ежедневное применение системных кортикостероидов; многочисленные операции вследствие повторного роста назальных полипов; неэффективное лечение синуситов.

Перед проведением десенсибилизации пациенты должны продолжать прием рекомендованного лечения. Перед началом приема АСК пациенты, не принимавшие блокаторы лейкотриеновых рецепторов, должны начать прием монтелукаста, зилетона или обоих препаратов.

Рекомендована следующая схема десенсибилизации:

• 1-й день: 20–40 мг АСК в 8:00; 40–60 мг АСК в 11:00; 60–100 мг АСК в 14:00;
• 2-й день: 100–160 мг АСК в 8:00; 160–325 мг в 11:00; 325 мг АСК в 14:00;
• 3-й день: как первую дозу назначают 650 мг АСК и затем продолжают по 650 мг 2 раза в день.

Показано, что большинство реакций наблюдается в интервале доз 45–100 мг, пациенты не проявляют реакций после достижения дозы 650 мг. Среднее время развития реакций составляет 100 мин после приема дозы. Как правило, длительность процедуры десенсибилизации составляет 2,5 дня, 3 ч после приема дозы 325 мг. Если после приема дозы развиваются реакции со стороны гортани, бронхов, то после лечения этих реакций процедуру повторяют. Если реакция наблюдается только со стороны слизистой носа, то после применения оксиметазолина процедуру продолжают.

Рекомендуется прием дозы 650 мг АСК 2 раза в день на протяжении месяца; если регистрируется существенное улучшение состояния, дозу можно снизить до 650 мг 1 раз в день или 325 мг 1 раз в день.

Согласно опыту Scripps Clinic (Сан-Диего, Калифорния), при наблюдении 1 400 пациентов, которым выполнили десенсибилизацию АСК, не наблюдалось летальных случаев или тяжелых осложнений. Исследователи сделали вывод, что большинство процедур могут быть выполнены амбулаторно. Госпитализация требуется в случае развития тяжелых приступов астмы, приема β-блокаторов, у больных с острым инфарктом миокарда (пациенты с острым коронарным синдромом, нуждающиеся в приеме аспирина). Противопоказаниями к десенсибилизации установлены беременность, нестабильная астма, язва желудка или кровоточивость (Lee R. U., Stevenson D. D., 2011).

В настоящее время разрабатываются новые схемы десенсибилизации с использованием лизин-аспирина, о которых можно больше узнать в работах (Patriarca G. et al., 1991; Miller B. et al., 2013; Williams A. N., Woessner K. M., 2008).

В литературе приводится несколько протоколов для десенсибилизации пациентов, нуждающихся в приеме АСК по сердечно-сосудистым показаниям, которые могут быть предметом выбора, так как сегодня нет единого международного протокола (Lambrakis P., Rushworth G. F., Adamson J., Leslie S. J., 2011):

1. Пациент подготавливается приемом антигистаминных препаратов и 60 мг преднизолона. С интервалом в 10–30 мин назначают возрастающие дозы АСК; 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг, 3 мг, 10 мг, 30 мг, 40 мг, 81 мг, 162 мг и 325 мг. Последние дозы могут варьировать в зависимости от необходимой терапевтической дозы. Для проведения процедуры готовят раствор из растворимой таблетки аспирина, который пациент принимает перорально. Протокол применим для пациентов с нестабильной стенокардией, так как требует лишь нескольких часов.
2. Трехдневный протокол включает в 1-й день прием плацебо, во 2-й день – прием 30, 60 и 120 мг АСК через 3 ч, в 3-й день – 150, 325 и 650 мг.
3. Протокол, рекомендуемый при планируемом проведении чрезкожного коронарного вмешательства или стентирования, включает в себя начало приема с 1 мг и повышение дозы вдвое каждые 30 мин до окончательной концентрации 100 мг (обычно процедура занимает 3,5 ч). Возможен сокращенный вариант – 5, 10, 20, 40 и 75 мг (общее время) – 2,5 ч). Пациентам отменяют β-блокаторы за 24 ч до про­цедуры.

В 2013 г. был опубликован очень короткий протокол десенсибилизации кардиологических больных, который выполняют в отделении интенсивной терапии раствором АСК (Lee J. K.T. et al., 2013). Суть заключается во введении через каждые 30 мин нарастающих доз раствора АСК – 5 мг (1 мл), 10 мг (2 мл), 20 мг (4 мл), 40 мг (8 мл) и 80 мг (16 мл).

Выводы

Приведенные данные демонстрируют огромное медицинское и социальное значение непереносимости НПВС. Распознавание и диагностика такой непе­реносимости представляют существенные сложности и должны проводиться в соответствии с современными алгоритмами. Доказана клиническая эффективность проведения десенсибилизации как для расширения спектра применяемых препаратов у пациента (особенно в тех случаях, когда препарат не может быть заменен альтернативным), так и для улучшения течения основного заболевания (тяжелая астма, назальные полипы и т. д.). Десенсибилизация должна проводиться после оценки соотношения риск/польза обученным персоналом, обеспеченным необходимым оборудованием и препаратами.

Гіперчутливість до нестероїдних протизапальних засобів: етіологія, патогенез, класифікація, клінічний перебіг та лікування

І.П. Кайдашев
Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава

Резюме

Реакції гіперчутливості до НПЗП мають різні механізми і представлені різними клінічними проявами: з боку носа, шкіри, розвитком бронхоcпазму, ангіонабряку, інколи – анафілаксії. Вони розвиваються впродовж від декількох хвилин після прийому препаратів до декількох днів або тижнів (реакції уповільненого типу). Наведено алгоритм діагностики гіперчутливості, план ведення хворих, а також правила проведення провокаційних проб і десенсибілізації.

Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, гіперчутливість, ацетилсаліцилова кислота, провокаційні проби, десенсибілізація.

Hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs: etiology, pathogenesis, classification, clinical course and treatment

I.P. Kaidashev
Poltava Ukrainian Medical And Dental Academy

Abstract

Hypersensitivity reactions to NSAIDs have different mechanisms and are represented by different clinical manifestations: nasal, skin symptoms, development of bronchospasm, angioedema, sometimes - anaphylaxis. They осcur within a few minutes after administration of the drug to a few days or weeks (slow-type reactions). The algorithm of diagnostics of hypersensitivity, the plan of management of patients, and also rules of carrying out provocative tests and desensitization are given.

Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, hypersensitivity, acetylsalicylic acid, provocative tests, desensitization.