1. Характеристика імунних реакцій при COVID‑19

   М. І. Лісяний

2. Позагоспітальна бактеріальна пневмонія: вибір схеми емпіричної антибактеріальної терапії в разі амбулаторного лікування

3. Ефективність та безпечність бактеріотерапії в лікуванні рекурентних інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей

   D. Passali, L. M. Bellussi, G. C. Passai, E. Vesperini, S. Cocca, I. C. Visconti, M. Ralli

4. Гостра інфекція верхніх дихальних шляхів: клінічний випадок і його обговорення

   С.П. Кривопустов

5. Вплив вітаміну D на стан імунної системи в період пандемії COVID‑19 (новітні дані)

   Л. В. Квашніна, І. С. Майдан

6. Кишенькове керівництво Глобальної стратегії діагностики, лікування та профілактики ХОЗЛ

7. GINA-2020: що нового?

8. Інгаляційні кортикостероїди при вірусній пандемії: чи ефективне лікування при COVID‑19?

   Dan V Nicolau, Mona Bafadhel

Зміст статті:

• Визначення
• Опис
• Фенотипи астми
• COVID-19 і БА
• Нагадування: основні зміни в GINA-2019
• Основний лікувальний алгоритм GINA
• Персоналізоване ведення пацієнтів з БА
• Кроки терапії БА
• Інші види терапії
• БА, що складно лікується
• Пацієнти з ознаками БА та ХОЗЛ
• Інші зміни в GINA-2020

---

Визначення

вгору

Бронхіальна астма (БА) – гетерогенне захворювання, що зазвичай характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів. Діагностується за наявності в анамнезі респіраторних симптомів, таких як свистячі хрипи, задишка, стиснення в грудях і кашель, які змінюються з часом та за інтенсивністю, а також нестійкого обмеження повітряного потоку на видиху.

Це визначення було сформульовано за допомогою консенсусу з урахуванням ознак, характерних для БА до початку контролювального лікування і які відрізняють її від інших респіраторних захворювань. Однак обмеження потоку повітря з прогесуванням захворювання може стати стійким.

Опис

вгору

БА – поширене хронічне респіраторне захворювання, на яке хворіють 1–18% населення різних країн (див. Додаток до розділу 1). Для астми характерні мінливі симптоми хрипів, задишки, стиснення в грудях і/або кашлю, а також нестійке обмеження повітряного потоку на видиху. Як симптоми, так і обмеження потоку повітря змінюються з часом та за інтенсивністю. Часто вони спричинюються такими факторами, як фізичне навантаження, вплив алергенів або подразників, зміна погоди або вірусні респіраторні інфекції.

Симптоми та обмеження повітряного потоку можуть зникати спонтанно або після прийому препаратів, іноді можуть бути відсутні впродовж декількох тижнів або місяців. З іншого боку, в пацієнтів можуть виникати епізодичні загострення БА, що можуть загрожувати життю та обумовлювати значний тягар для пацієнтів і суспільства (див. Додаток до розділу 1). Зазвичай БА пов’язана з гіперреактивністю дихальних шляхів на прямі або непрямі подразники, а також з хронічним запаленням дихальних шляхів. Ці ознаки зберігаються навіть за відсутності симптомів або в разі нормальної функції легень, але можуть нормалізуватись у процесі лікування.

Фенотипи астми

вгору

БА – гетерогенне захворювання з різними механізмами розвитку. Розрізнювані групи демографічних, клінічних і/або патофізіологічних ознак часто називають фенотипами астми [5–7]. Для пацієнтів з важчою формою БА доступні певні методи лікування, спрямовані на фенотип захворювання. Однак не було виявлено сильного взаємозв’язку між певними патологічними проявами та клінічними закономірностями або відповіддю на лікування. Потрібні додаткові дослідження, аби зрозуміти клінічну цінність класифікації БА за фенотипами.

Виявлено багато клінічних фенотипів астми [5–7]. Найпоширенішими є:

• Алергічна астма: це найлегше розпізнаваний фенотип астми, який часто дебютує в дитячому віці і пов’язаний з анамнезом і/або сімейним анамнезом алергічних захворювань, таких як екзема, алергічний риніт, харчова або лікарська алергія. Під час дослідження індукованого мокротиння перед лікуванням в таких пацієнтів часто виявляють еозинофільне запалення дихальних шляхів. Пацієнти з цим фенотипом БА зазвичай добре реагують на лікування інгаляційними кортикостероїдами (ІКС).
• Неалергічна астма: у деяких пацієнтів розвивається БА, не пов’язана з алергією. Клітинний профіль мокротиння таких пацієнтів може бути нейтрофільним, еозинофільним або містити незначну кількість запальних клітин (пауцигранулоцитарним). У пацієнтів з неалергічною БА часто спостерігають слабшу найближчу (короткострокову) реакцію на ІКС.
• Астма в дорослих (пізня): в деяких дорослих, особливо жінок, БА вперше виникає в дорослому віці. Такі пацієнти, як правило, не мають алергії, часто потребують вищих доз ІКС або є відносно стійкими до КС-терапії. У пацієнтів з пізньою БА слід виключати професійну астму.
• Астма зі стійким обмеженням потоку повітря: в деяких пацієнтів з тривалим перебігом БА розвивається стійке, або повністю незворотне, обмеження повітряного потоку. Вважають, що воно пов’язане з реорганізацією стінок дихальних шляхів.
• Астма з ожирінням: у деяких хворих з ожирінням і БА спостерігають виражені респіраторні симптоми й незначне еозинофільне запалення дихальних шляхів.

Дані про природний перебіг БА після встановлення діагнозу обмежені, але в одному дослідженні було показано, що приблизно в 16% дорослих з недавно діагностованою БА може спостерігатись ремісія вродовж 5 років [8].

COVID-19 і БА

вгору

Радьте пацієнтам з БА продовжувати приймати протиастматичні препарати, особливо ІКС і пероральні КС (ПКС), якщо їх було призначено.

• Прийом протиастматичних лікарських засобів слід продовжувати як зазвичай. Відміна ІКС часто призводить до потенційно небезпечного погіршення перебігу БА.
• Для пацієнтів з тяжкою БА: продовжувати біологічну терапію і не припиняти раптово прийом ПКС, якщо їх було призначено.

Переконайтесь, що всі пацієнти мають письмовий план дій щодо БА з інструкціями стосовно:

• підвищення дози контролювальних і допоміжних препаратів у разі погіршення перебігу БА;
• застосування короткого курсу ПКС у разі важких загострень БА;
• в яких випадках звертатись по медичну допомогу.
• див. Звіт GINA-2020, щоб отримати додаткову інформацію про варіанти лікування згідно з планом дій при БА.

Уникайте застосування небулайзерів, якщо можна:

• небулайзери збільшують ризик поширення вірусу серед пацієнтів і медичних працівників;
• дозувальний інгалятор під тиском зі спейсером є найкращим вибором у разі важких загострень, з використанням мундштука або щільно прилягаючої лицьової маски, якщо потрібно.

Уникайте спірометрії в пацієнтів з під­твердженим/підозрюваним COVID-19:

• спірометрія може сприяти поширенню вірусних частинок і створювати ризик зараження персоналу та пацієнтів;
• поки у вашому регіоні відбувається передача вірусу в популяції, відкладіть проведення спірометрії та пікфлоуметрії в закладах охорони здоров’я, якщо в цих дослідженнях немає нагальної потреби;
• дотримуйтесь запобіжних заходів щодо контактного та крапельного механізмів передачі.

Дотримуйтесь суворих заходів з контролю інфекції, якщо потрібні процедури, що супроводжуються утворенням аерозолю:

• наприклад: небулізація, киснева терапія (в тому числі з використанням назальних канюль), індукція мокротиння, ручна вентиляція, неінвазивна вентиляція та інтубація;
• рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо боротьби з інфекцією наведено тут: www.who.int/publications-detail/infection-prevention-and-control-during-health-care-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected-20200125

Дотримуйтесь місцевих медичних рекомендацій щодо гігієнічних стратегій і використання засобів індивідуального захисту, щойно нова інформація стане доступною у вашій країні чи вашому регіоні.

Нагадування: основні зміни в GINA-2019

вгору

GINA більше не рекомендує застосовувати для лікування БА в дорослих і підлітків бронходилататори короткої дії у вигляді монотерапії. Натомість слід застосовувати ІКС за потреби (легка астма) або щодня для зменшення ризику важких загострень.

Передісторія змін 2019 р.: ризики в разіі «легкої» БА

Пацієнти з клінічно легкою БА мають ризик розвитку серйозних небажаних подій (симптоми <1 раза на тиждень упродовж попередніх 3 міс (Dusser, Allergy, 2007):

• 30–37% дорослих – загострення БА;
• 16% пацієнтів – майже летальної БА;
• 15–20% дорослих – вмирають від БА.

Тригери загострення можуть бути різними (віруси, пилок, забруднення, низька прихильність до лікування).

Інгаляційні бета-агоністи короткої дії (БАКД) були засобами першої лінії лікування БА впродовж 50 років.

• У той період БА вважали хворобою бронхоконстрикції.
• Задоволеність пацієнтів лікуванням БАКД і залежність від нього посилювалась внаслідок швидкого полегшення симптомів, його впливу на частоту госпіталізації та звертань до відділень невідкладної допомоги з приводу загострень БА, а також низької вартості.
• Пацієнти зазвичай вважають, що їх «препарат для полегшення симптомів забезпечує контроль астми», тому часто не бачать потреби в додатковому лікуванні.

Передісторія змін 2019 р.: ризики застосування БАКД у вигляді монотерапії

Регулярне або часте використання БАКД пов’язане з несприятливими ефектами:

• зниження кількості β-рецепторів, ослаблення захисту бронхів, гіперреактивність після відміни препаратів (феномен рикошету), зниження бронхолітичної реакції (Hancox, Respir Med, 2000);
• посилення алергічної відповіді та еозинофільного запалення дихальних шляхів (Aldridge, AJRCCM, 2000).

Широке використання БАКД пов’язане з несприятливими клінічними наслідками:

• використання ≥3 балончиків на рік (в середньому 1,7 вприскування/день) пов’язане з підвищеним ризиком звертань у відділення невідкладної допомоги (Stanford, AAAI, 2012);
• використання ≥12 балончиків на рік пов’язане з більшим ризиком смерті (Суїса, AJRCCM, 1994).

12-річна історія змін у GINA-2019

Починаючи з 2007 р. GINA активно шукає засоби ведення легкої БА:

• зменшити ризик загострень БА та смерті від неї;
• забезпечити узгоджене інформування про цілі лікування БА, в тому числі профілактику загострень, з урахуванням усього спектра тяжкості астми;
• уникнути формування залежності пацієнта від БАКД на початку захворювання.

GINA наголосила, що низька прихильність до лікування є модифікованим фактором ризику розвитку загострень.

• Коли засобом для полегшення симптомів є БАКД, низька прихильність до лікування контролювальним препаратом наражає пацієнта на ризики, пов’язані з монотерапією БАКД.

Члени GINA неодноразово шукали фінансування для РКД застосування ІКС–формотеролу за потреби для зниження ризиків при легкій БА.

• Зрештою кульмінація відбулась у 2014 р., коли було розпочато дослідження SYGMA, опубліковане в 2018 р. (O’Byrne NEJMed, 2018; Bateman NEJMed, 2018).

GINA-2019: знакові зміни в лікуванні БА

З міркувань безпеки GINA більше не рекомендує застосовувати монотерапію БАКД на 1-му Кроці лікування.

• Це рішення базувалося на доказах того, що монотерапія БАКД збільшує ризик важких загострень, а додавання будь-якого ІКС значно зменшує цей ризик.

Тепер GINA для зменшення ризику важких загострень рекомендує всім дорослим і підліткам з БА застосовувати як контролювальний препарат ІКС.

• ІКС може призначатись на регулярній основі (щодня) або, у випадку легкої астми, за потреби – у вигляді низьких доз ІКС–формотеролу.

Стратегія зменшення популяційного ризику:

• інші приклади: статини, антигіпертензивні засоби;
• в окремих пацієнтів можуть не спостерігатись (або вони можуть не знати про них) найближчі (короткострокові) клінічні переваги;
• метою є зменшення ймовірності серйозних несприятливих наслідків на популяційному рівні.

Основний лікувальний алгоритм GINA

вгору

Персоналізоване лікування БА: оцінка – корекція – оцінка відповіді на лікування.

• НЕ лише ліки, НЕ всім підходить однаковий підхід.

Починаючи з 2019 р. жодних змін у пріоритетних та «інших» варіантах лікування.

• Додаткові докази, що підтверджують рекомендації на Кроці 1 і 2.
• Певні зміни оформлення для наочності.

Окремі алгоритми для дорослих/підлітків, дітей віком 6–11 років і дітей ≤ 5 років.

• Для дітей ≤5 років див. Розділ 6 головного звіту GINA.

Персоналізоване ведення пацієнтів з БА

вгору

Початкове лікування БА: з чого починати?

Чи всі пацієнти повинні починати з Кроку 1?

Таблиця початкового лікування астми 2014 р. не є широковідомою (див. табл. 1).

Таблиця 1. Початкове лікування БА в дорослих і підлітків

Симптоми	Пріоритетне початкове лікування
Всі пацієнти	Монотерапія БАКД (без ІКС) не рекомендована
Нечасті симптоми БА (рідше ніж двічі на місяць)	Низькі дози ІКС–формотеролу за потреби (РД В). Іншими варіантами є застосування ІКС щоразу, коли застосовують БАКД, окремо або в комбінованому інгаляторі (РД В)
Наявність симптомів БА або потреба в полегшувальних препаратах двічі на місяць і частіше	Низькі дози ІКС** разом з БАКД за потреби (РД А) або низькі дози ІКС–формотеролу за потреби (РД А). Іншими варіантами є АЛР (менш ефективні, ніж ІКС; РД А) або застосування ІКС щоразу, коли застосовують БАКД, окремо або в комбінованому інгаляторі (РД В). Розглянути прихильність до підтримувальної терапії, якщо засобом для полегшення симптомів є БАКД
Дошкульні симптоми БА у більшість днів або прокидання вночі через сиптоми один раз на тиждень або частіше, особливо за наявності факторів ризику	Низькі дози ІКС–БАТД† для контролю симптомів і ІКС–формотеролу# для полегшення симптомів (РД А), або загальноприйнята підтримувальна терапія із застосуванням БАТД за потреби (РД А), або середні дозі ІКС† з БАТД за потреби (РД А)
Початок БА у вигляді тяжкого неконтрольованого перебігу або загострення	Короткий курс ПКС, А ТАКОЖ регулярна контролювальна терапія високими дозами ІКС (РД А) або середніми дозами ІКС–БАТД# (РД D)
Перед початком контролювальної терапії
Записати докази, що підтверджують діагноз БА, якщо можна. Записати рівень контролю симптомів у пацієнта, а також наявні чинники ризику, в тому числі функцію легень. Розглянути фактори, що впливають на вибір певного методу лікування з наявних. Переконатись, що пацієнт правильно використовує інгалятор. Скласти розклад наступних візитів
Після призначення контролювальної терапії
Переглянути відповідь пацієнта на лікування через 2–3 міс або раніше за наявності клінічної потреби. Див. рис. 1, 2 щодо рекомендацій з наступного лікування та ключових положень ведення. Перехід на Крок нижче в разі підтримання контролю впродовж 3 міс

Створено нові алгоритми (дві версії).

Чи допомагає визначення рівня FeNO у вирішенні питання про початкове призначення ІКС?

У дослідженнях, переважно за участю пацієнтів, що не палять, вміст FeNO >50 млрд-1 асоціювався з хорошою найближчою реакцією на IКС [163, 172]. Однак у цих дослідженнях не вивчали віддалений ризик загострень. Отже, такі докази не означають, що безпечно щодо загострень утримуватись від призначення ІКС пацієнтам з низьким початковим вмістом FeNO. Зовсім недавно у двох 12-місячних дослідженнях легкої БА частота серйозних загострень була меншою в разі застосування за потреби ІКС–формотеролу порівняно із застосуванням за потреби БАТД і підтримувальною терапією ІКС, незалежно від вихідних показників запалення, в тому числі FeNO [173, 174].

Отже, в пацієнтів з БА або підозрою на неї вимірювання FeNO може підтвердити рішення про початкове призначення ІКС, але не може використовуватись для рішення проти лікування ІКС. На основі минулих і сучасних даних GINA рекомендує призначення щоденних низьких доз ІКС або, якщо потрібно, низьких доз ІКС–формотеролу всім пацієнтам з легкою БА для зменшення ризику важких загострень [175].

ІКС–формотерол за потреби – максимальна добова доза?

Низькі дози будесоніду–формотеролу за потреби:

• призначаються для підтримувальної та полегшувальної терапії (Кроки 3–5), або лише за потреби (Кроки 1, 2), або в рамках плану дій щодо БА;
• згідно з інструкцією до препарату, максимальна рекомендована добова доза – 72 мкг формотеролу (12 інгаляцій будесоніду–формотеролу Турбухалер 200/6 мкг).

Низькі дози беклометазону–формотеролу за потреби:

• призначають для підтримувальної та полегшувальної терапії (Кроки 3–5) або в рамках плану дій щодо БА;
• згідно з інструкцією до препарату, максимальна рекомендована добова доза становить 48 мкг формотеролу (6 інгаляцій беклометазону–формотеролу у формі дозованого інгалятора під тиском (pMDI) 100/6 мкг).

Оцінка контролю симптомів

Оцінюючи контроль симптомів, враховують частоту використання БАКД:

• частіше вживання БАКД асоціюється з гіршими результатами, навіть у пацієнтів, які приймають ІКС (табл. 2).

Таблиця 2. Оцінка контролю БА в дорослих, підлітків і дітей віком 6–11 років за GINA

Контроль симптомів БА	Рівень контролю симптомів БА
	Добре контрольована	Частково контрольована	Неконтрольована
Чи мав пацієнт упродовж останніх 4 тиж: Денні симптоми БА частіше ніж двічі на тиждень (так/ні) Прокидання вночі через БА (так/ні) Засоби для полегшення симптомів (БАКД) частіше ніж двічі на тиждень (так/ні) Обмеження будь-якої активності через БА (так/ні)	Нічого з перерахованого	1–2 пункти	3–4 пункти

На наш погляд, частота застосування ІКС–формотеролу не повинна враховуватися під час оцінки конт­ролю симптомів, особливо в пацієнтів, які не приймають ІКС для підтримувальної терапії:

• IКС–формотерол за потреби забезпечує контролювальну терапію;
• очікуються додаткові дані: це питання буде повторно розглянуто наступного року.

Низькі, середні та високі дози ІКС

Дози можуть відрізнятись у різних країнах залежно від місцевої доступності, нормативного маркування та клінічних рекомендацій (табл. 3-5).

Таблиця 3. Дози ІКС для дорослих і дітей старше 12 років

ІКС	Добова доза ІКС (мкг)
	Низька	Середня	Висока
Беклометазону дипропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	200–500	˃500–1000	˃ 1000
Беклометазону дипропіонат (pMDI, ультрамаленькі частинки*; HFA)	100–200	˃ 200–400	˃ 400
Будесонід (DPI)	200–400	˃ 400–800	˃ 800
Циклесонід (pMDI, ультрамаленькі частинки*; HFA)	80–160	˃ 160–320	˃ 320
Флутиказону фуроат (DPI)	100		200
Флутиказону пропіонат (DPI)	100–250	˃ 250–500	˃ 500
Флутиказону пропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	100–250	˃ 250–500	˃ 500
Мометазону фуроат (DPI)	200		400
Мометазону фуроат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	200–400		˃ 400

Примітки: DPI – сухопорошковий інгалятор; HFA – гідрофторалкановий пропелент; pMDI – дозувальний інгалятор під тиском (не хлорфторвуглецевий); * див. Інструкцію до препарату.

Таблиця 4. Дози ІКС для дітей віком 6–11 років

ІКС	Добова доза ІКС (мкг)
	Низька	Середня	Висока
Беклометазону дипропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	100–200	˃ 200–400	˃ 400
Беклометазону дипропіонат (pMDI, ультрамаленькі частинки*; HFA)	50–100	˃ 100–200	˃ 200
Будесонід (DPI)	100–200	˃ 200–400	˃ 400
Будесонід (небули)	250–500	˃ 500–1000	˃ 1000
Циклесонід (pMDI, ультрамаленькі частинки*; HFA)	80	˃ 80–160	˃ 160
Флутиказону фуроат (DPI)	50		–
Флутиказону пропіонат (DPI)	50–100	˃ 100–200	˃ 200
Флутиказону пропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	50–100	˃ 100–200	˃ 200
Мометазону фуроат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	100		200

Примітки: DPI – сухопорошковий інгалятор; HFA – гідрофторалкановий пропелент; pMDI – дозувальний інгалятор під тиском (не хлорфторвуглецевий); * див. Інструкцію до препарату.

Таблиця 5. Дози ІКС для дітей віком 5 років і молодше

ІКС	Низька добова доза (мкг) (вікова група з адекватними даними безпеки та ефективності)
Беклометазону дипропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	100 (≥ 5 років)
Беклометазону дипропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	50 (≥ 5 років)
Будесонід у небулах	500 (≥ 1 року)
Флутиказону пропіонат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	50 (≥ 4 років)
Флутиказону фуроат (DPI)	Недостатньо вивчений у дітей ≤ 5 років
Мометазону фуроат (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	100 (≥ 5 років)
Циклесонід (pMDI, стандартний розмір частинок; HFA)	Недостатньо вивчений у дітей ≤ 5 років

Примітки: DPI – сухопорошковий інгалятор; HFA – гідрофторалкановий пропелент; pMDI – дозувальний інгалятор під тиском (не хлорфторвуглецевий).

Клінічна значимість:

• Низькі дози ІКС забезпечують більшу частину їх клінічних переваг для більшості пацієнтів з БА.
• Однак чутливість до ІКС у пацієнтів різна, тому деяким може знадобитись середня доза ІКС, якщо БА в них залишається неконтрольованою, незважаючи на належну прихильність до лікування та правильну техніку використання інгалятора.
• Високих доз ІКС (у комбінації з БАТД або окремо) потребує дуже невелика кількість пацієнтів.
• Тривале застосування ІКС пов’язане з підвищеним ризиком розвитку місцевих і системних побічних ефектів, які мають врівноважуватись потенційними перевагами.

Ведення БА в дітей

Шкільні програми з самолікування астми асоціювались з покращенням показників БА (Kneale et al., Thorax, 2019):

• менше відвідувань відділень невідкладної допомоги;
• менша кількість госпіталізацій;
• менше днів зниженої активності.

Важка еозинофільна астма в дітей віком 6–11 років:

• меполізумаб, схвалений Європейським агентством з лікарських засобів для цієї вікової групи (затверджений для дітей віком 12 років і старше);
• дані про ефективність обмежуються одним невеликим неконтрольованим відкритим дослідженням (Gupta et al., JACI, 2019).

Діти віком 5 років і менше:

• оновлено оцінку важких загострень: додано частоту дихання (ЧД) >40/хв; змінено критерії частоти пульсу; втягування підглоткової/підгрудинної ділянок видалені як надто суб’єктивні.

Кроки терапії БА

вгору

Крок 1: Пріоритетний засіб для контролю симптомів: комбінація низьких доз IКC–формотеролу за потреби (дорослі та підлітки ; рис. 1, 2)

Пріоритетний засіб для контролю симптомів на 1-му Кроці терапії для дорослих і підлітків: комбінація низьких доз IКС–формотеролу за потреби для усунення симптомів і, якщо потрібно, перед фізичними навантаженнями.

Крок 1, згідно з рекомендаціями GINA, призначений:

• для початкового лікування БА в пацієнтів з частотою симптомів <2 разів на місяць і відсутністю факторів ризику загострення; є групою, що рідко вивчається;
• зміна лікування на Крок нижче в пацієнтів, у яких БА добре контролюється на 2-му Кроці.

Застосування низьких доз ІКС–формотеролу за потреби для усунення симптомів на 1-му Кроці в дорослих і підлітків (РД В) підтверджується непрямими даними масштабного подвійного сліпого дослідження, що порівнює цей режим з монотерапією БАКД і з регулярним прийомом низьких доз ІКС+БАКД за потреби в пацієнтів з легкою БА, що відповідають критеріям 2-го Кроку (див. нижче) [177]. Ці результати підтверджуються 2 відкритими рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД), що представляють спосіб, у який пацієнти з легкою БА застосовуватимуть IКC–формотерол за потреби в реальному житті [173, 174]. У цих дослідженнях пацієнти застосовували БАКД від 2 разів на місяць до 2 разів на день.

Найважливішими міркуваннями GINA щодо рекомендацій низьких доз ІКС–формотеролу за потреби на 1-му Кроці були:

• Докази того, що пацієнти з нечастими симптомами БА мають ризик важких або смертельних загострень [178]. GINA рекомендує оцінювати фактори ризику загострень, а також контролювати симптоми.
• Зниження на дві третини частоти важких загострень у дослідженні застосування на 2-му Кроці низьких доз будесоніду–формотеролу за потреби в порівнянні з монотерапією БАКД і той факт, що це було досягнуто за допомогою <20% середньої дози ІКС відносно щоденного їх прийому [177]. У відкритому РКД також спостерігали зменшення на 60% частоти важких загострень порівняно з монотерапією БАКД [173].
• Докази того, що в пацієнтів з нечастими симптомами прихильність до щоденної терапії ІКС є дуже низькою [179], що наражає їх на ризики, пов’язані з монотерапією БАКД.
• Важливо уникати суперечливих повідомлень під час навчання пацієнта. Раніше на початку лікування БА пацієнтам призначали лише БАКД для полегшення симптомів, але пізніше, незважаючи на те, що це лікування було ефективним з точки зору пацієнта, їм сказали, що потрібно приймати контролювальний препарат щодня, навіть коли немає симптомів, щоб зменшити використання БАКД. Рекомендація, щоб усі пацієнти були забезпечені засобом для контролю симптомів від початку терапії (зокрема, при легкій БА ІКС–формотерол за потреби), дає змогу послідовно інформувати про необхідність як зменшення симптомів, так і ризиків, і може запобігти формуванню в пацієнта залежності від БАКД як основного лікувального засобу.

Максимальна рекомендована добова доза будесоніду–формотеролу для використання за потреби відповідає 72 мкг формотеролу. Однак у РКД при легкій БА рідко спостерігали таке високе дозування, в середньому використовували близько 3–4 доз на тиждень [173, 177, 180].

Поки що всі докази застосування за потреби ІКС–формотеролу при легкій БА стосувались низьких доз будесоніду–формотеролу, але можна призначати і беклометазон–формотерол. Обидва препарати добре зарекомендували себе при застосуванні за потреби в рамках підтримувальної та полегшувальної терапії Кроків 3–5 за GINA [181]; в 4 дослідженнях із застосуванням за потреби будесоніду–формотеролу при легкій БА не виявлено нових сигналів небезпеки.

Не проводилось досліджень щодо використання за потреби ІКС–формотеролу в дітей віком 6–11 років. Однак занепокоєння щодо монотерапії БАКД стосується і дітей і має враховуватись під час призначення 1-го Кроку лікування (див. Інші варіанти контролювальної терапії для дітей).

Щодо використання перед фізичним навантаженням у пацієнтів з легкою БА, одне 6-тижневе дослідження показало, що низькі дози будесоніду–формотеролу для полегшення симптомів і перед фізичним навантаженням зменшували бронхоконстрикцію, спричинену фізичним навантаженням так само, як звичайна щоденна низька доза IКC з БАКД для полегшення симптомів і перед фізичним навантаженням [183]. Потрібні додаткові дослідження, але це дослідження свідчить про те, що пацієнти з легкою БА, яким призначають IКC–формотерол за потреби для запобігання загостренням і контролю симптомів, можуть застосовувати ті самі ліки перед фізичними вправами, якщо це необхідно, і не потрібно призначати БАКД для використання перед фізичним навантаженням (РД B).

Інші варіанти контролювальної терапії на 1-му Кроці для дорослих і підлітків

Прийом низьких доз ІКС щоразу, коли приймаються БАКД (РД В): докази ефективності цієї стратегії на 1-му Кроці є непрямими, з досліджень з окремими або комбінованими інгаляторами ІКС і БАКД у пацієнтів, які відповідали критеріям 2-го Кроку лікування [184–187]. Ця рекомендація покликана зменшити ризик важких загострень і труднощі досягнення належної прихильності до регулярного прийому ІКС у пацієнтів з нечастими симптомами. Застосування IКC щоразу, коли приймається БАКД, може бути доцільним у країнах, де IКC–формотерол недоступний або дорогий.

Щоденний прийом низьких доз ІКС пропонується GINA з 2014 р. для призначення на 1-му Кроці терапії пацієнтам з симптомами <2 разів на місяць для зменшення ризику загострень. Це базувалося на непрямих доказах досліджень у пацієнтів, що відповідали критеріям 2-го Кроку лікування (РД B) [160, 182, 188]. Однак пацієнти, що мають симптоми <2 разів на місяць, дуже малоймовірно регулярно прийматимуть ІКС, навіть якщо їх призначено, що наражатиме їх на ризик, пов’язаний з монотерапією БАКД, тому з міркувань доцільності цей режим більше не рекомендується для загального застосування в таких пацієнтів.

Крок 1. Варіанти контролювальної терапії для дітей 6–11 років (рис. 3, 4).

Можливими варіантами засобів для контролю симптомів у цієї вікової групи є прийом ІКС щоразу, коли приймається БАКД, на основі непрямих доказів досліджень 2-го Кроку з використанням окремих інгаляторів. Одне з них продемонструвало значно меншу кількість загострень порівняно з монотерапією БАКД [185], а інше показало такі самі результати, як лікування, відкореговане лікарем, але з нижчою середньою дозою IКC (РД B) [187]. Регулярний прийом ІКС із застосуванням БАКД за потреби також є можливим варіантом для цієї вікової групи (РД B), але слід враховувати ймовірність поганої прихильності до лікування в дітей з нечастими симптомами.

Не рекомендовано

GINA більше не рекомендує лікування дорослих і підлітків з БА за допомогою монотерапії БАКД. Незважаючи на те, що інгаляційні БАКД є високоефективними для швидкого полегшення симптомів БА [189], пацієнти, що застосовують лише БАКД (порівняно з IКC), наражаються на ризик смерті від БА (РД A) [190] і невідкладної медичної допомоги, пов’язаної з БА (РД A) [191], навіть якщо їхні симптоми добре контрольовані [192]. Одне довготривале дослідження, в якому пацієнти з вперше діагностованою БА регулярно застосовували БАКД, показало гірші результати й нижчу функцію легень, ніж у пацієнтів, які з самого початку щодня застосовували низькі дози ІКС [193].

У дорослих інгаляційні антихолінергічні засоби, такі як іпратропій, є можливою альтернативою БАКД для рутинного полегшення симптомів БА; однак ці препарати діють повільніше, ніж інгаляційні БАКД. Пероральні БАКД і теофілін мають більший ризик побічних ефектів. Довгострокові дослідження безпеки для оцінки ризику важких загострень на тлі прийому цих препаратів для полегшення симптомів у пацієнтів, які не приймають ІКС, не проводились.

БАТД з швидким початком дії – формотерол – так само ефективний, як БАКД, щодо полегшення симптомів у дорослих і дітей [194], знижує ризик серйозних загострень на 15–45% порівняно із застосуванням БАКД за потреби [195–197], але регулярне або часте використання БАТД без ІКС настійно не рекомендується через ризик загострень (РД A) [116, 198].

Крок 2. Пріоритетні варіанти контролювальної терапії: щодня низька доза IКC плюс БАКД за потреби (дорослі, підлітки та діти) АБО низька доза IКC–формотеролу за потреби (дорослі та підлітки)

Пріоритетний засіб для контролю симптомів на 2-му Кроці терапії (дорослі, підлітки та діти): щодня низькі дози IКC плюс БАКД за потреби

Існує велика кількість доказів з РКД і обсерваційних досліджень, які демонструють істотне зниження ризику важких загострень, госпіталізацій і смерті в разі регулярного застосування низьких доз ІКС; також зменшуються вираженість симптомів і бронхоконстрикція, спричинена фізичним навантаженням (РД A) [182, 188, 190, 199, 200]. У разі прийому низьких доз ІКС частота важких загострень зменшується вдвічі навіть у пацієнтів з частотою симптомів 0–1 день на тиждень [160].

Для цієї рекомендації найважливішим фактором було зменшення ризику важких загострень. Призначаючи щоденний прийом ІКС пацієнтам з легкою БА, клініцисти повинні пам’ятати про ймовірність поганого комплаєнсу, що наражає пацієнтів на ризики, пов’язані з монотерапією БАКД.

Пріоритетний препарат для контролю симптомів на 2-му Кроці терапії (дорослі та підлітки): низька доза ІКС–формотеролу за потреби для купірування симптомів і, якщо потрібно, перед фізичними навантаженнями.

На сьогодні докази цього варіанту контролювальної терапії стосуються низьких доз будесоніду–формотеролу. У масштабному подвійному сліпому дослідженні легкої БА було виявлено зменшення частоти тяжких загострень на 64% порівняно з монотерапією БАКД [177], аналогічний результат було отримано у відкритому дослідженні в пацієнтів з легкою БА, які раніше приймали лише БАКД (РД A) [173]. У 2 масштабних подвійно-сліпих дослідженнях легкої БА було показано, що будесонід–формотерол за потреби не поступається ефективністю щодо важких загострень регулярному застосуванню ІКС [177, 180]. У 2 відкритих РКД, що представляють спосіб, у який пацієнти з легкою БА застосовуватимуть за потреби IКC–формотерол у реальному житті, будесонід–формотерол за потреби виявився ефективнішим у порівнянні з підтримувальною терапією IКC щодо зменшення ризику важкого загострення (РД А) [173, 174]. У всіх 4 дослідженнях стратегія IКC–формотерол за потреби була пов’язана зі значно нижчою середньою дозою IКC, ніж у разі підтримувальних низьких доз IКC.

Під час розробки цієї рекомендації найважливішими міркуваннями GINA було запобігання важким загостренням і уникнення необхідності щоденного прийому ІКС у пацієнтів з легкою БА, які в клінічній практиці часто погано дотримуються призначеного лікування ІКС. Незначні відмінності порівняно з регулярним застосуванням ІКС ОФВ1 (~ 30–50 мл), конт­ролю симптомів (різниця за Опитувальником контролю БА (ACQ-5) ~ 0,15 проти мінімальної клінічно важливої різниці 0,5) і кількості днів без симптомів (середня різниця 10,6 дня на рік) [177, 180] вважали менш важливими. FeNO вимірювали в 2 дослідженнях; він значно знижувався як у разі застосування будесоніду–формотеролу за потреби, так і у випадку підтримувальної терапії ІКС, не було суттєвої різниці в ефективності застосування будесоніду–формотеролу за потреби щодо вихідного рівня еозинофілів або вихідного FeNO [173, 174].

Виходячи з інструкції про препарат, максимальна рекомендована добова доза IКC–формотеролу становить 48 мкг формотеролу для беклометазону–формотеролу та 72 мкг формотеролу для будесоніду–формотеролу. Однак у РКД при легкій БА рідко можна було спостерігати таке високе дозування, а середня частота застосування ІКС–формотеролу за потреби становила близько 3–4 доз на тиждень [173, 174, 177, 180].

У пацієнтів з легкою БА одне дослідження показало, що будесонід–формотерол, вжитий за потреби та перед фізичним навантаженням, був так само корисний щодо зменшення бронхоконстрикції, спричиненої фізичним навантаженням, як щоденне застосування ІКС з БАКД за потреби чи перед тренуванням [183]. Потрібні додаткові дослідження, але це свідчить про те, що пацієнти з легкою БА, яким призначають IКC–формотерол за потреби для запобігання загостренням і контролю симптомів, можуть застосовувати ті самі ліки перед фізичним навантаженням, і їм не потрібно призначати БАКД перед тренуваннями (РД B).

Інші варіанти контролювальної терапії на 2-му Кроці для дітей і підлітків

Якщо IКC–формотерол за потреби недоступний, іншим варіантом є прийом низьких доз IКC щоразу, коли приймається БАКД. Докази, отримані в ході досліджень з окремими або комбінованими інгаляторами ІКС і БАКД [184–186, 201], продемонстрували відсутність різниці в частоті загострень порівняно з щоденним прийомом ІКС.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛР) менш ефективні, ніж IКC [202], особливо щодо загострень (РД A). Вони можуть призначатись для початкової контролювальної терапії деяким пацієнтам, які не можуть або не хочуть використовувати IКC; пацієнтам, у яких розвивались серйозні побічні ефекти ІКС; або пацієнтам із супутнім АР (РД B) [203, 204]. Перш ніж призначати монтелукаст, медичні працівники повинні врахувати його переваги та ризики, а пацієнтів слід проінформувати про ризик розвитку нервово-психічних подій. Нещодавно Американське управління з конт­ролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA) зробило особливе попередження про ризик серйозних негативних наслідків для психічного здоров’я при застосуванні монтелукасту [205].

Побічні ефекти монтелукасту

У березні 2020 р. FDA зробила особливе попередження про ризик серйозних нервово-психічних подій, у тому числі суїцидальної поведінки, зумовлений монтелукастом:

• суїцидальність у дорослих і підлітків;
• кошмари та розлади поведінки в дітей.

Перш ніж призначати монтелукаст, медичні працівники повинні зважувати переваги та ризики, слід інформувати пацієнтів про ризик нервово-психічних подій.

Для дорослих або підлітків, які раніше не застосовували контролювальну терапію, регулярне щоденне використання низьких доз IКC–БАТД як початкового підтримувального лікування зменшує симптоми та покращує функцію легень порівняно з низькими дозами IКC [206]. Однак це лікування дорожче і додатково не зменшує ризик загострень порівняно з монотерапією ІКС (РД А) [206].

У пацієнтів із сезонною алергічною БА, наприклад на пилок берези, з постійними симптомами БА слід розпочинати регулярний щоденний прийом ІКС або ІКС–формотеролу за потреби відразу після появи симптомів і продовжувати впродовж 4 тиж після закінчення сезону пилкування (РД D).

Варіанти контролювальної терапії на 2-му Кроці в дітей віком 6–11 років

Пріоритетним варіантом контролювальної терапії для дітей на 2-му Кроці терапії є регулярне застосування низьких доз ІКС (див. Дозування ІКС у дітей).

Інші варіанти контролювальної терапії в дітей – щоденне застосування АЛР, яке загалом є менш ефективним, ніж IКC [202], або прийом низьких доз IКC щоразу, коли приймається БАКД, на основі результатів 2 досліджень, в яких використовували окремі інгалятори IКC і БАКД у пацієнтів віком від 5 до 17 років або 18 років [185, 187]. Опитування батьків показало, що ті, чиї діти були рандомізовані для застосування IКC–БАКД за потреби, відмічали кращий контроль БА в дитини, ніж ті, чиї діти були рандомізовані для лікування за призначеннями лікаря [187].

Не рекомендовано для рутинного застосування

Теофілін з пролонгованим вивільненням є малоефективним при БА [207–209] (РД B), його побічні ефекти є поширеними і можуть загрожувати життю в разі застосування високих доз (РД А) [213]. Кромони (недокроміл натрію та кромоглікат натрію) мають сприятливий профіль безпеки, але низьку ефективність (РД А) [211–213], а інгалятори, що їх містять, потребують обтяжливого щоденного промивання для уникнення закупорки.

Крок 3. Пріоритетні варіанти контролювальної терапії: підтримувальне застосування низьких доз IКC–БАТД плюс БАКД за потреби, АБО низькі дози IКC–формотеролу для підтримувальної та полегшувальної терапії (дорослі та підлітки); середні дози IКC плюс БАКД за потреби АБО комбінація IКC–БАТД плюс БАКД за потреби (діти 6–11 років)

Перш ніж розглянути зміну терапії на Крок угору, перевірте наявність таких поширених проблем, як неправильна техніка інгаляції, низька прихильність до лікування, вплив факторів довкілля, а також переконайтеся, що симптоми обумовлені БА.

Пріоритетна контролювальна терапія на Кроці 3 у дорослих і підлітків

Для дорослих і підлітків на Кроці 3 є два пріоритетні варіанти лікування:

• комбінація низьких доз IКC–БАТД для підтримувального лікування та БАКД за потреби як засіб для полегшення симптомів;
• низькі дози IКC–формотеролу для підтримувального та полегшувального лікування.

У пацієнтів, які отримують підтримувальне лікування ІКС і БАКД за потреби, додавання БАТД у комбінованому інгаляторі забезпечує додаткове поліпшення симптомів і функції легень зі зниженням ризику загострень порівняно з тією самою дозою ІКС (РД А) [214, 215], але лише незначне зменшення використання допоміжного засобу для полегшення симптомів [216, 217]. Наразі схвалені комбіновані інгалятори з ІКС–БАТД для підтримувальної терапії БА на Кроці 3, що містіть низькі дози флутиказону пропіонату–формотеролу, флутиказону фуроату–вілантеролу, флутиказону пропіонату–сальметеролу, беклометазону–формотеролу, будесоніду–формотеролу і мометазону–формотеролу. Ефективність флутиказону фуроату–вілантеролу в порівнянні зі стандартним лікуванням щодо контролю симптомів БА була продемонстрована в масштабному дослідженні в реальних умовах, проте щодо ризику загострень різниці виявлено не було [69, 218].

ІКС–формотерол для підтримувальної та полегшувальної терапії може призначатись у вигляді низьких доз беклометазону–формотеролу або будесоніду–формотеролу. У дорослих і підлітків з ≥1 загостренням за минулий рік призначення ІКС–формотеролу для підтримувальної та полегшувальної терапії значно зменшує частоту загострень і при відносно низьких дозах ІКС забезпечує такі самі рівні контролю БА, як і фіксовані дози ІКС–БАТД для підтримувального лікування або більші дози ІКС, в обох випадках у поєднанні з БАКД за потреби (РД А) [219–224].

Низькі дози ІКС–формотеролу є найкращим засобом для полегшення симптомів у пацієнтів, яким призначено підтримувальне та допоміжне лікування. Його не слід застосовувати як засіб для полегшення симптомів у пацієнтів, які приймають комбінацію IКC–БАТД з іншим БАТД. Для пацієнтів, яким призначена підтримувальна та допоміжна терапія ІКС–формотеролом, максимальна рекомендована добова доза формотеролу, виходячи з інструкції до препарату, становить 48 мкг (для беклометазону–формотеролу) або 72 мкг (для будесоніду–формотеролу).

Інші варіанти контролювальної терапії на Кроці 3 для дорослих і підлітків

Для дорослих пацієнтів з АР і сенсибілізацією до кліщів домашнього пилу (КДП) з субоптимально контрольованою БА, незважаючи на застосування від низьких до високих доз ІКС, розгляньте можливість проведення сублінгвальної алерген-специфічної імунотерапії (СЛІТ) за умови, що ОФВ1 >70% від прогнозованого [225, 226].

Варіантом лікування для дорослих і підлітків є збільшення дози ІКС до середньої [130], але на груповому рівні це менш ефективно, ніж додавання БАТД (РД A) [227, 228]. Іншими менш ефективними варіантами є призначення низьких доз IКC + АЛР [229] (РД A) або низьких доз теофіліну з тривалим вивільненням (РД B) [230]. Див. Примітку вище про попередження FDA стосовно монтелукасту [205].

Варіанти контролювальної терапії на Кроці 3 в дітей

Після перевірки техніки інгаляції та прихильності до терапії, а також усунення модифікованих чинників ризику в дітей на популяційному рівні рекомендовано збільшити дозу ІКС до середньої [231] або перейти на низькі дози ІКС–БАТД [252]. У масштабному дослідженні дітей віком 4–11 років із загостренням у попередньому році ефективність комбінації IКC–БАТД не поступалася такій при застосуванні тих самих доз IКC у вигляді монотерапії лише щодо серйозних загострень, без різниці щодо контролю симптомів або застосування допоміжних засобів [233]. В одному дослідженні підтримувальної та полегшувальної терапії дітей за допомогою низьких доз будесоніду–формотеролу було показано значне зменшення частоти загострень у порівнянні з тією самою дозою будесоніду–формотеролу з допоміжним БАКД або вищими дозами ІКС [234].

Крок 4. Пріоритетний засіб для контролю симптомів: низькі дозі ІКС–формотерол для контролювальної та полегшувальної терапії (дорослі та підлітки), АБО середні дози ІКС–БАТД для контролю симптомів і БАКД за потреби (дорослі, підлітки та діти)

Хоча на груповому рівні більшість терапевтичних переваг ІКС відмічають у разі використання низьких доз, індивідуальна відповідь на ІКС-терапію може варіювати, і деякі пацієнти з неконтрольованою БА в разі використання низьких доз ІКС–БАТД, незважаючи на хорошу прихильність до лікування та правильну техніку інгаляції, можуть мати користь від підвищення підтримувальної дози ІКС до середньої. Високі дози ІКС більше не рекомедовані на Кроці 4.

Рекомендовані варіанти контролювальної терапії на Кроці 4 для дорослих і підлітків

Вибір терапії на Кроці 4 залежить від варіанту лікування на Кроці 3. Перш ніж перейти на Крок вище, перевірте наявність таких поширених проблем, як неправильна техніка використання інгалятора, низька прихильність до терапії, впливи навколишнього середовища, і переконайтесь, що симптоми обумовлені БА.

Для дорослих і підлітків з ≥1 загостренням за минулий рік комбінація низьких доз ІКС–формотеролу для підтримувальної та додаткової терапії ефективніша щодо зменшення ризику загострень у порівнянні з такими самими дозами ІКС–формотеролу для підтримувальної терапії чи вищими дозами ІКС (РД А) [223]. Такий режим може призначатись у вигляді низьких доз будесоніду–формотеролу або беклометазону–формотеролу, як на Кроці 3; підтримувальну дозу за необхідності можна підвищити до середньої. Згідно з інструкцією до препарату, максимальна рекомендована добова доза формотеролу становить 48 мкг (для беклометазону–формотеролу) або 72 мкг (для будесоніду–формотеролу).

Як альтернатива в піцієнтів, що застосовують низькі дози ІКС–БАТД та БАКД за потреби і БА в яких лишається неконтрольованою, можна перейти до терапії середніми дозами ІКС–БАТД (РД В) [158]; комбінації ІКС–БАТД, як на Кроці 3.

Інші варіанти контролювальної терапії на Кроці 4 для дітей і підлітків

Тіотропій, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, у формі аерозольного інгалятора може призначатись для додаткової терапії пацієнтів ≥6 років, він помірно покращує функцію легень (РД А) [235, 236] і помірно зменшує частоту загострень [235–237]. Немає достатньої кількості доказів переваг комбінації ІКС–тіо­тропій у порівнянні з ІКС–БАТД [237].

У дорослих пацієнтів з АР і сенсибилізацією до КДП з субоптимально контрольованою БА, незважаючи на застосування від низьких до високих доз ІКС, розглянути доцільність проведення сублінгвальної АСІТ за умови, якщо ОФВ1 >70% від прогнозованого [225, 226].

У випадку призначення середніх або високих доз будесоніду ефективність можна збільшити, застосовуючи препарат 4 рази на добу (РД В) [238, 239], проте проблемним моментом може бути прихильність до лікування. У разі використання інших ІКС прийнятним є застосування двічі на добу (РД D). Іншими варіантами для дорослих і підлітків, які можуть додатково призначатись до середніх або високих доз ІКС, але є менш ефективними, ніж БАТД, є АЛР (РД А) [240–244] або низькі дози теофіліну з повільним вивільненням (РД В) [208]. Див. Примітку вище про попередження FDA щодо монтелукасту [205].

Рекомендовані варіанти терапії на Кроці 4 для дітей віком 6–11 років

Дітям, у яких БА недостатньо контролюється за допомогою контролювальної терапії низькими дозами IКC–БАТД з БАКД за потреби, можна збільшити обсяг терапії, призначивши середні дози IКC–БАТД (РД B) [233].

Якщо БА недостатньо добре контролюється за допомогою середніх доз ІКС, рекомендується направити дитину на експертне оцінювання та консультацію.

Інші варіанти терапії на Кроці 4 для дітей віком 6–11 років

Іншими варіантами контролювальної терапії є підвищення до високих педіатричних доз IКC–БАТД, але з урахуванням несприятливих ефектів. Тіотропій (антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії) у формі аерозольного інгалятора може застосовуватись як засіб додаткової терапії в дітей віком від 6 років; він помірно покращує функцію легень і зменшує частоту загострень (РД A) [235]. Якщо не призначались раніше, можна додати АЛР (див. Примітку вище про попередження FDA) [205]. Призначати дітям для додаткової терапії теофілін не рекомендується через відсутність даних щодо його ефективності та безпеки.

КРОК 5. Пріоритетний варіант: оцінка фенотипу та розгляд необхідності призначення додаткового лікування (дорослі, підлітки та діти)

Пацієнти будь-якого віку зі стійкими симптомами або загостреннями, незважаючи на правильну техніку використання інгалятора та належну прихильність до лікування на Кроці 4, і в яких розглядались інші варіанти контролювальної терапії, мають були направлені до фахівця, що має досвід в обстеженні та лікуванні тяжкої БА (РД D) [138].

У разі тяжкої форми БА, як при астмі легкого та середньотяжкого перебігу [245], учасники РДК можуть бути нерепрезентативними для пацієнтів, яких спостерігають у клінічній практиці. Наприклад, реєстрове дослідження показало, що понад 80% пацієнтів з тяжкою БА були б виключені з останніх досліджень, що оцінювали біологічну терапію [246].

Кишенькове керівництво GINA та алгоритм з діагностики та лікування тяжкої БА та БА, що важко лікується, у підлітків і дорослих наведені в розділі 3E. Варіантами лікування, які можуть бути розглянуті після оптимізації поточної терапії, можуть бути (завжди перевіряйте місцеві вимоги та критерії відповідності для платника):

• Комбінація високих доз IКC–БАТД: можна розглядати в дорослих і підлітків, але збільшення дози IКC, як правило, забезпечує незначну додаткову користь (РД A) [122, 230, 228]; крім того, існує підвищений ризик розвитку побічних ефектів, зокрема пригнічення надниркових залоз [247]. Високі дози ІКС рекомендуються лише на дослідній основі впродовж 3–6 міс, коли хорошого контролю БА не вдається досягти за допомогою середніх доз ІКС–БАТД і/або третього контролювального засобу (наприклад, АЛР або теофілін з пролонгованим вивільненням (РД B) [208, 243].
• Додавання тіотропію (антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії; АМТД) у пацієнтів віком ≥6 років, у яких БА погано контролюється IКC–БАТД. Додаткове призначення тіотропію (переважно в дозі 5 мкг один раз на добу за допомогою аерозольного інгалятора) помірно покращує функцію легень (РД А) і помірно подовжує час до важкого загострення, що потребуватиме ПКС (РД В) [236, 237]. Очікуються результати стосовно інших препаратів АМТД [236].
• Додавання азитроміцину (тричі на тиждень) у дорослих пацієнтів зі стійкими симптомами БА, незважаючи на середні/високі дози ІКС–БАТД, зменшувало частоту загострень в разі еозинофільної [248] та нееозинофільної БА [248, 249] (РД B) і покращувало якість життя, пов’язану з БА (РД В) [248, 249]. Діарея була більш поширеною [248]. Оскільки макроліди, такі як азитроміцин, можуть спричиняти ототоксичність і серцеву аритмію, пацієнтів з БА з порушеннями слуху [248] або аномальним подовженням скорегованого інтервалу QT [248, 249] було виключено з досліджень. Перш ніж розглядати можливість додаткової терапії азитроміцином у дорослих пацієнтів з неконтрольованою або тяжкою БА, слід провести ЕКГ з визначенням тривалості інтервалу QTc, дослідження мокротиння на наявність атипових мікобактерій, а також враховувати ризик підвищення антимікробної резистентності на популяційному рівні. Рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 міс, оскільки явної користі не спостерігали через 3 міс. Немає чітких даних щодо того, як довго слід продовжувати лікування.
• Додаткова анти-IgE-терапія (омалізумаб): для пацієнтів віком ≥6 років з помірною або тяжкою алергічною БА, яка не контролюється на Кроці 4–5 (РД A) [250, 251].
• Додаткова анти-IL-5/5R-терапія (підшкірно меполізумаб пацієнтам віком ≥6 років; внутрішньовенне введення реслізумабу пацієнтам віком ≥18 років) або анти-IL-5R-терапія (підшкірно бенралізумаб пацієнтам віком ≥12 років) у разі тяжкої еозинофільної БА, яка не контролюється за допомогою лікування на Кроці 4–5 (РД A) [252–256]. Дані про ефективність меполізумабу в дітей віком 6–11 років обмежені одним дуже невеликим відкритим некотрольованим дослідженням.
• Додаткова анти-IL-4Rα-терапія (підшкірно дупілумаб) для пацієнтів віком ≥12 років з тяжкою БА типу 2 або тих, що потребують підтримувального лікування ПКС (РД A) [258–260].
• Лікування на основі аналізу мокротиння: для дорослих з постійними симптомами та/або загостреннями, незважаючи на високі дози IКC або IКC–БАТД, лікування може бути скориговане на основі еозинофілії (>3%) індукованого мокротиння. При тяжкій БА ця стратегія забезпечує зменшення загострень і/або зниження дози IКC (РД A) [161].
• Додаткове лікування за допомогою бронхіальної термопластики: може бути розглянуто для деяких дорослих пацієнтів з тяжкою БА (РД B) [138, 261]. Докази обмежені та у вибраних пацієнтів. Довгострокові ефекти в порівнянні з контрольними пацієнтами, у тому числі щодо функції легень, невідомі.
• Додавання низьких доз ПКС (≤7,5 мг/добу в перерахунку на преднізолон): може бути ефективним у деяких дорослих з тяжкою БА (РД D) [138], але часто асоціюється зі значними побічними ефектами (РД A) [262, 263]. Їх призначення слід розглядати лише в дорослих пацієнтів з поганим контролем симптомів і/або частими загостреннями, незважаючи на правильну техніку використання інгалятора та хорошу прихильність до лікування на Кроці 4, а також після виключення інших провокувальних факторів та інших додаткових методів лікування, у тому числі біологічної терапії, де це доступно. Пацієнтів слід інформувати про можливі побічні ефекти [263]. Слід оцінювати їхній стан і контролювати на предмет ризику КС-індукованого остеопорозу, а пацієнтам, яким лікування призначається на період ≥3 міс, слід надати відповідні консультації щодо способу життя та призначити засоби для профілактики остеопорозу (де це доречно) [264].

Інші види терапії

вгору

Алерген-специфічна імунотерапія

АСІТ може бути варіантом лікування у випадку помітної ролі алергії, в тому числі коли БА супроводжується алергічним ринокон’юнктивітом [282, 283]. Наразі існує два підходи: підшкірна та сублінгвальна АСІТ. Раніше в небагатьох дослідженнях з БА порівнювали АСІТ з фармакотерапією або використовували стандартизовані результати, такі як загострення, і більшість досліджень проводили в пацієнтів з легкою БА. Алергенами, які найчастіше використовували в дослідженнях АСІТ, були КДП і пилок трав. Недостатньо доказів безпеки та ефективності АСІТ у пацієнтів, сенсибілізованих до цвілі [284].

Підшкірна АСІТ полягає в ідентифікації та використанні клінічно значущих алергенів, введенні їх екстрактів з поступовим збільшенням дози з метою формування десенсибілізації та/або толерантності. Європейські лікарі, як правило, віддають перевагу АСІТ одним алергеном, тоді як лікарі Північної Америки часто призначають для лікування кілька алергенів [285]. У людей з БА та алергічною сенсибілізацією АСIT асоціюється зі зменшенням бальної оцінки симптомів і потреби в ліках, а також зменшує алерген-специфічну та неспецифічну гіперреактивність дихальних шляхів [285].

Щодо підшкірної АСІТ, аналіз об’єднаних даних про безпеку, отриманих з клінічних випробувань і пост­маркетингового нагляду за алергічними респіраторними захворюваннями, обумовленими КДП, свідчить про те, що частота побічних реакцій на лікування становить приблизно 0,5% [286]. На сьогодні дані досліджень свідчать про те, що серйозні побічні ефекти АСІТ є рідкісними, але можуть проявлятись у вигляді анафілактичних реакцій, що загрожують життю.

Порада

• Порівняно з фармакологічними методами та стратегіями уникнення, потенційну користь АСІТ слід оцінювати з урахуванням ризику побічних ефектів, а також незручності та вартості тривалого курсу терапії, у тому числі необхідне спостереження після кожної ін’єкції щонайменше впродовж 30 хв (РД D).

Сублінгвальна АСІТ (СЛІТ)

У систематичному огляді було виявлено помірний вплив СЛІТ на БА в дорослих і дітей [283, 287, 288], але існують сумніви щодо дизайну багатьох досліджень [289]. Є кілька досліджень, які порівнювали СЛІТ з фармакотерапією БА [290]. Нещодавнє дослідження СЛІТ з використанням алергенів КДП у пацієнтів з БА та АР, спричиненим КДП, продемонструвало помірне зменшення дози ІКС при високих дозах алергену в СЛІТ [226]. В іншому дослідженні в пацієнтів з БА та АР, спричиненим КДП, АСІТ, додана до низьких або середніх доз ІКС, подовжувала час до загострення зі зменшенням ІКС при субоптимально контро­льованій БА.

Побічні ефекти [291–293] СЛІТ з інгаляційними алергенами переважно обмежуються оральними та шлунково-кишковими симптомами.

Порада

• Для дорослих пацієнтів з АР і сенсибілізацією до КДП зі стійкими симптомами БА, незважаючи на терапію низькими й середніми дозами ІКС, розгляньте можливість проведення СЛІТ за умови, якщо ОФВ1 >70% від прогнозованого (РД B).
• Як і для будь-якого лікування, потенційні переваги СЛІТ для окремих пацієнтів мають переважати над ризиком несприятливих наслідків і вартістю для пацієнта та системи охорони здоров’я.

Щеплення

Грип обумовлює значну захворюваність і смертність у загальній популяції та сприяє загостренням БА. Ризик грипозної інфекції можна зменшити за допомогою щорічної вакцинації. Систематичний огляд плацебо-контрольованих РКД з вакцинації проти грипу не виявив зменшення частоти загострення БА [294], але такі дослідження не проводили з 2001 р. Однак нещодавні систематичний огляд і метааналіз, що вивчали обсерваційні дослідження з широким спектром дизайну, припустили, що вакцинація проти грипу зменшує ризик загострення БА, хоча для більшості досліджень не можна виключати упередженості [295]. Немає доказів збільшення частоти загострень БА після щеплення від грипу порівняно з плацебо [295]. Існує обмежена кількість даних щодо безпеки та ефективності живої атенуйованої інтраназальної вакцини для дітей; більшість доказів, що існують, обмежуються дітьми віком ≥3 років.

Пацієнти з БА, особливо діти та особи похилого віку, мають вищий ризик розвитку пневмококової інфекції [296], але недостатньо доказів, щоб рекомендувати рутинну пневмококову вакцинацію пацієнтам з БА [297].

Порада

• Порадьте пацієнтам з середньотяжкою та тяжкою БА щороку вакцинуватись від грипу або, принаймні, коли щеплення рекомендуються загальній популяції (РД С).
• Недостатньо доказів, аби рекомендувати рутинну вакцинацію від пневмокока хворим на БА (РД D).

Бронхіальна термопластика

Бронхіальна термопластика у деяких країнах є потенційним варіантом лікування на Кроці 5 у дорослих пацієнтів, у яких БА залишається неконтрольованою, незважаючи на оптимізовані терапевтичні схеми та направлення до спеціалізованого центру з астми (РД B).

Під час бронхіальної термопластики на дихальні шляхи в ході 3 бронхоскопій здійснюють локальний радіоімпульсний вплив [115]. Лікування значною мірою обумовлене ефектом плацебо [115]. У пацієнтів, які приймають високі дози IКC–БАТД, бронхіальна термопластика була пов’язана зі збільшенням частоти загострень БА впродовж 3 міс лікування з наступним її зменшенням, але не було виявлено ніякого сприятливого впливу на функцію легень або симптоми БА порівняно з контрольними пацієнтами [115]. Тривале спостереження за деякими пацієнтами, які отримували лікування, виявило стійке зменшення частоти загострень порівняно з попереднім лікуванням [298]. Необхідне тривале спостереження за більшими когортами, що порівнювало б ефективність і безпеку, в тому числі функцію легень, як у досліджуваних, так і контрольних пацієнтів.

Порада

• Для дорослих пацієнтів, у яких БА залишається неконтрольованою, незважаючи на оптимізацію терапії та направлення до спеціалізованого центру з тяжкої БА, бронхіальна термопластика є потенційним варіантом лікування на Кроці 5 у деяких країнах (РД B).
• Слід бути обережними під час відбору пацієнтів для цієї процедури. Кількість досліджень невелика, осіб з хронічними хворобами пазух, частими інфекціями органів грудної клітки або ОФВ1 <60% від прогнозованого виключали з базового контрольованого (за допомогою симуляції) дослідження, лікування БА в пацієнтів не було оптимізовано до проведення бронхіальної термопластики.
• Бронхіальну термопластику слід проводити дорослим з тяжкою БА лише в контексті незалежного систематичного реєстрового або клінічного дослідження, затвердженого незалежною Експертною радою медичного закладу, щоб можна було накопичувати дані щодо ефективності та безпеки цієї процедури [138].

Вітамін D

Кілька крос-секційних досліджень показали, що низький рівень вітаміну D у сироватці крові пов’язаний з порушенням функції легень, більшою частотою загострень і зниженою відповіддю на КС-терапію [299]. Добавки з вітаміном D можуть зменшувати частоту загострень БА, що потребуватимуть застосування системних КС, у хворих на БА з вихідним рівнем 25(OH)D <25 нмоль/л [300]. В ході метааналізу в деяких дослідженнях було виявлено користь у разі прогресуючої БА, але на сьогодні немає жодних якісних доказів того, що добавки з вітаміном D поліпшують контроль БА або зменшують частоту загострень [301–303]. Потрібні додаткові дослідження.

БА, що складно лікується

вгору

Кишенькове керівництво 2.0 опубліковано в квітні 2019 р. (рис. 5):

• практичний посібник з первинної та спеціалізованої допомоги;
• містить алгоритм рішень щодо оцінки та лікування дорослих і підлітків з неконтрольованою БА або загостреннями, незважаючи на 4–5-й Кроки лікування;
• містить стратегії для клінічних умов, за яких біологічна терапія недоступна або недорога.

Містить також повний звіт GINA 2020.

Мета – у 2020 р. випустити подібний кишеньковий посібник для дітей.

Спеціалізована допомога: клініка з лікування тяжкої БА, якщо є можливість.

Пацієнти з ознаками БА та ХОЗЛ

вгору

Також називається «астми-ХОЗЛ-перехрест-синдром» або «астма + ХОЗЛ» (табл. 6).

Таблиця 6. Пацієнти з ознаками БА та ХОЗЛ.

Клінічний фенотип – дорослі з хронічними респіраторними симптомами

Висока ймовірність БА. За наявності декількох ознак лікувати як БА	Ознаки БА і ХОЗЛ. Лікувати як БА	Ймовірно ХОЗЛ. За наявності декількох ознак лікувати як ХОЗЛ
Анамнез: Симптоми варіюють у часі та за інтенсивністю: тригерами можуть бути сміх, фізичне навантаження, алергени, пора року; початок до 40 років; симптоми розрішуються спонтанно чи під дією бронходилататорів (хв) або ІКС (дні, тиж). Поточний або встановлений в дитинстві діагноз БА. Функція легень: непостійне обмеження повітряного потоку на видиху може розвинутись стійке обмеження повітряного потоку	Анамнез: Інтермітуючі або епізодичні симптоми: можуть дебютувати до або після 40-річного віку. Може бути паління в анамнезі та/або інші токсичні впливи, або народження з малою масою тіла, або респіраторне захворювання, таке як туберкульоз. Будь-які ознаки БА, наведені в стовпчику зліва (наприклад, поширені тригери, розрішення симптомів спонтанно чи під дією бронходилататорів або ІКС, поточний або встановлений в дитинстві діагноз БА). Функція легень: стійке обмеження повітряного потоку на видиху; зворотнє або ні в разі застосування бронходилататора	Анамнез: Постійна задишка (більшість днів): початок після 40 років; обмеження фізичної активності; їй може передувати поява кашлю/мокротиння; бронходилататори забезпечують обмежений ефект. Паління або інші токсичні впливи в анамнезі, або народження з малою масою тіла, або респіраторне захворювання, таке як туберкульоз. Немає поточного або попереднього діагнозу БА. Функція легень: стійке обмеження повітряного потоку на видиху; зворотнє або ні в разі застосування бронходилататора
Початкова фармакологічна терапія (а також лікування супутніх захворювань, модифікація факторів ризику; див. рис. 1)
ІКС-терапія є основною для зменшення ризиків важких загострень і смерті (див. рис. 1). Низькі дози ІКС–формотеролу на вимогу можна використовувати для полегшення симптомів (див. рис. 1). Не призначати БАТД або АМТД без ІКС. Уникати застосування ПКС	ІКС-терапія є основною для зменшення ризиків важких загострень і смерті (див. рис. 1). Низькі дози ІКС–формотеролу на вимогу можна використовувати для полегшення симптомів (див. рис. 1). Зазвичай потрібно додати БАТД або АМТД. Додаткове лікування ХОЗЛ згідно з GOLD. Не призначати БАТД або АМТД без ІКС. Уникати застосування ПКС	Лікувати як ХОЗЛ (див. Звіт GOLD). Для початкової терапії АМТД або БАТД. Додати ІКС згідно з GOLD пацієнтам з госпіталізаціями, ≥2 загостреннями на рік, що потребували ПКС, еозинофілією крові ≥300/мкл. Уникати високих доз ІКС, уникати призначення ПКС. ІКС для полегшення симптомів не рекомендовані
Оцінити стан пацієнта через 2–3 міс, направити на консультацію до спеціаліста, якщо немає впевненості в діагнозі або спостерігається неадекватна відповідь на лікування.

• НЕ окреме захворювання, а описова назва для пацієнтів, які часто зустрічаються в клінічній практиці.

Астма та ХОЗЛ є гетерогенними станами, що накладаються один на одний.

• Діагнози астми та ХОЗЛ не є взаємовиключними.
• Кожне захворювання має кілька фенотипів, ймовірно, з різними механізмами розвитку.
• Зростає інтерес до можливостей високоточної терапії.

Однак поняття «астма» та «ХОЗЛ» досі є клінічно важливими, оскільки дані підтверджують відмінності в рекомендаціях з лікування, заснованих на безпеці.

• Астма: ніколи не лікуйте лише бронходилататорами (ризик смерті, госпіталізації, важких загострень).
• ХОЗЛ: розпочати лікування з БАТД і/або антагоністів мускаринових рецепторів тривалої дії (АМТД) без ІКС.
• Пацієнти з діагнозом БА та ХОЗЛ частіше помирають або госпіталізуються, якщо отримують лікування БАТД у порівнянні з ІКС–БАТД (Gershon et al., JAMA, 2014; Kendzerska et al., Annals ATS, 2019).
• Високі дози ІКС можуть знадобитись і в разі тяжкої БА, але їх не слід застосовувати при ХОЗЛ (ризик пневмонії).

Розділ 5 для клінічної користі було перероблено, з акцентом на клінічній діагностиці та безпечному початковому лікуванні.

Інші зміни в GINA-2020

вгору

Гостра астма

• Направлення на «високопоточну оксигенотерапію» було виправлено на «терапію киснем у високих концентраціях».

Наголошено на ролі підготовлених не медичних працівників у навчанні астми

• Покращувало показники порівняно зі звичайним доглядом, а саме забезпечувало збільшення днів без симптомів, зменшення використання медичної допомоги, покращення прихильності до лікування, техніку використання інгаляторів, контроль симптомів і якість життя.

Фактори, що сприяють розвитку БА:

• ожиріння може бути фактором ризику розвитку БА (Deng et al., Pediatr Obes, 2019), але не навпаки (Xu et al., Int J Epidemiol, 2019);
• 13% загальної захворюваності на БА в дітей може бути пов’язано із забрудненням повітря, пов’язаним з дорожнім рухом (Achakulwisut et al., Lancet Plan Health, 2019).

Методологія GINА: додаткові деталі

Звіт GINA є документом загальної стратегії:

• затвердження регуляторних органів і подача на реєстрацію відрізняються в різних країнах;
• багато рекомендацій є «незатвердженими показаннями» в різних країнах, особливо в педіатрії.

→Термін «поза показаннями» більше не використовується у звіті GINA або слайдах.

Щодо нових методів лікування:

• регуляторні органи часто отримують більше даних про безпеку, ніж у рецензованій літературі.

→ Рекомендації GINA грунтуються на найкращих наявних доказах, після схвалення принаймні одним великим регуляторним органом (наприклад, EMA, FDA).

Щодо існуючих ліків з підтвердженими новими схемами лікування або популяціями пацієнтів:

• якщо докази безпеки та ефективності задовільні, GINA може розглянути питання розробки рекомендацій, які на той час не входять до нормативних показань у жодній країні;
• наприклад: макроліди тривалої дії при середньотяжкій БА (2018); ІКС–формотерол за потреби або застосування ІКС щоразу, коли приймаються БАТД, при легкій БА (2019).

Під час оцінки та лікування пацієнтів:

• спирайтесь на власну професійну думку;
• беріть до уваги місцеві та національні рекомендації, критерії відповідності для платників і ліцензовані дози ліків.

Друкується в скороченому обсязі.

Реферативний огляд підготувала Євгенія Канівець.

Повну версію дивіться на сайті www.ginasthma.org.