Тяжелый первичный комбинированный иммунодефицит: трудности диагностики и фатальность исхода

В настоящее время общеизвестно, что первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) – не столь редкая патология, как было принято считать еще 20-30 лет назад. Однако, несмотря на совершенствование методов диагностики иммунодефицитных состояний (ИДС), более чем у 70% больных выявить их не удается [5, 6]. Поэтому диагностика ПИДС и идентификация их нозологических форм, определение иммунного статуса больных, в первую очередь с точки зрения обеспечения адекватной терапии, стали актуальными проблемами клинической медицины и особенно педиатрии [2, 3].

В настоящее время описано более 80 форм ПИДС. Частота встречаемости ПИДС составляет от 1 на 1 тыс. до 1 на 5 млн населения в зависимости от формы.
Диагноз ПИДС можно установить только после специального обследования с использованием иммунологических, генетических и молекулярных методов исследования. Это важно сделать как можно раньше, чтобы предотвратить тяжелые необратимые последствия ПИДС.
Инфекционный синдром ИДС, как правило, является ведущим в клинической картине этой патологии, однако предрасположенность к инфекциям – это один из основных, но далеко не единственный, а в ряде случаев даже второстепенный и не первый по времени возникновения симптомокомплекс.
Неинфекционные клинические проявления, часто встречающиеся при ИДС и достаточно подозрительные с точки зрения диагностики, особенно если они сочетаются с инфекциями, могут быть следующими: диарея и значительное отставание в физическом развитии, артропатии и синдром, подобный системной красной волчанке, гепатоспленомегалия и гематологические изменения (например агранулоцитоз), аплазия или гиперплазия лимфоидной ткани (неинфекционная и неонкологическая лимфаденопатия, спленомегалия, гипергаммаглобулинемия), идиопатические эндокринопатии (в том числе гипопаратиреоз) и неврологические нарушения (ментальная недостаточность, микроцефалия, атаксия), признаки преждевременного старения (например седые волосы) и склонность к онкологическим заболеваниям (у больного и у членов его семьи), скелетные дефекты и пороки развития сердца. Все эти симптомы могут встречаться при многих ИДС [3].
Клинические и иммунологические особенности некоторых нозологических форм ИДС представлены ниже [3, 4].

Тяжелый комбинированный иммунный дефицит (SCID)
Наиболее серьезным заболеванием из группы комбинированных дефектов иммунитета является тяжелый комбинированный иммунный дефицит (ТКИД), который проявляется в первые месяцы жизни. ТКИД представляет собой группу генетически разнородных заболеваний, в основе которых лежит нарушение созревания Т-лимфоцитов с полным отсутствием их функции. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно.

В зависимости от формы заболевания количество В-лимфоцитов варьирует от нулевых (Т-В-) до нормальных значений (Т-В+), однако во всех случаях их функция значительно нарушена. При некоторых формах ТКИД определяется нормальное количество натуральных киллерных клеток (НК+).
К типичным клиническим проявлениям ТКИД относятся задержка физического развития, хроническая диарея, тяжелая молочница и грибковые поражения кожи, прогрессирующее поражение респираторного тракта в виде пневмоциcтных пневмоний, вирусных и бактериальных инфекций, сепсиса и пневмонии.
ТКИД иммунологически характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные формы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. Как правило, они связаны с нарушением функции центральных органов иммунной системы (вилочковой железы и костного мозга). При комбинированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток.
1. Cиндром ретикулярной дисгенезии – характеризуется уменьшением количества стволовых клеток в костном мозге. Для указанного синдрома характерна внутриутробная гибель плода или смерть детей вскоре после рождения.
2. «Швейцарский» тип иммунодефицита – характеризуется поражением Т- и В-систем и, следовательно, нарушением клеточных и гуморальных реакций иммунологической защиты. При аутосомно-рецессивных формах, по крайней мере, у 40% больных обнаруживается недостаточность аденозиндезаминазы, что ведет к нарушению метаболизма аденозина, блокаде синтеза гипоксантина и в результате этого – блокаде созревания Т-клеток. У части детей на мембранах Т-лимфоцитов отсутствуют антигены гистосовместимости (МНС) 1-го или 2-го класса. Содержание В-клеток может соответствовать нормальному уровню или превышать его, но эти клетки не способны секретировать иммуноглобулины (Ig) в достаточном количестве.
Заболевание проявляется в первые месяцы жизни и часто характеризуется злокачественным течением. Наблюдается задержка прибавки массы тела, уже в первые дни жизни у некоторых детей появляются кореподобные высыпания на коже, что может быть связано с реакциями несовместимости по отношению к материнским лимфоцитам, поступающим через плаценту в кровоток ребенка. Развиваются признаки кожного кандидоза, диарея, острая интерстициальная пневмония, приобретающая затяжной и рецидивирующий характер. Такие дети очень восприимчивы к вирусным инфекциям. В крови выявляется значительная лимфопения, особенно низким является содержание Т-лимфоцитов. Уровень Ig всех классов заметно снижен. Исключение составляют грудные дети с IgG, полученными от матери. Патогномоничны изменения вилочковой железы, гипоплазия миндалин и лимфатических узлов. Возникает неспособность проявлять реакции гиперчувствительности замедленного типа. Дети редко доживают до 2-летнего возраста.

Генетические дефекты, вызывающие клеточные (целлюлярные) или комбинированные иммунодефициты
Дефекты генов CD3-комплекса
Клеточные или комбинированные иммунодефициты, связанные с мутациями в гене, кодирующем g- или e-цепи, вызывают нарушение экспрессии Т-клеточного рецептора (CD3 – это комплекс из 5 полипептидных цепей, которые ассоциируют в основном с Т-клеточным рецептором). У детей с такими мутациями отмечаются различные аутоиммунные нарушения и предрасположенность к инфекциям. У них мало циркулирующих CD3+-клеток (или их нет вообще), слабая реакция на Т-клеточные митогены и различные варианты иммуноглобулиновых дефектов.
Дефициты цепей рецептора цитокина
Х-связанный ТКИД
Дефицит обычной g-цепи рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2), один из нескольких дефектов, вызывающих ТКИД (относящийся к SCID-XI), является наиболее частой формой: в США его частота составляет приблизительно 46% случаев. Ненормальный ген был картирован в области Xq13 и позднее идентифицирован как ген, кодирующий g-цепь, которая обычно встречается на поверхностноклеточных рецепторах для молекул ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15. Открытие того, что мутировавший ген блокирует нормальное прохождение сигнала к некоторым цитокиновым рецепторам, объясняет, почему Т-, В- и НК-клетки могут быть поражены единственной мутацией. Недавно ретровирусный ген-трансфер был использован для передачи комплементарной ДНК из нормальной g-цепи в аутологичные клетки костного мозга у пациентов с Х-связанным ТКИД, что привело к последующей полной коррекции дефектов в Т- и НК-клетках.
Дефициты сигнальных молекул
СD8-лимфопения
Эта патология вызвана мутациями в гене в хромосоме 2q12, который кодирует zeta-ассоциированный протеин 70 (ZAP-70), тирозинкиназу, имеющую большое значение в проведении сигнала Т-клеткам. ZAP-70 играет незаменимую роль в позитивной и негативной селекции созревающих Т-клеток в вилочковой железе. У больных с СD8-лимфопенией могут развиваться инфекции средней степени тяжести или тяжелые инфекции, как у пациентов с ТКИД. У таких больных отмечается нормальное или повышенное количество циркулирующих CD4+-Т-клеток и ни одной CD8+-Т-клетки. Дефект предположительно связан с дефектами сигнальных путей, незаменимых для развития CD8+-клеток внутри вилочковой железы. У них отсутствует нормальная реакция циркулирующих CD4+-Т-клеток на митогены или на аллогенные клетки in vitro, либо CD4+-Т-лимфоциты становятся цитотоксическими клетками. Активность НК-клеток, количество В-лимфоцитов и уровни Ig в сыворотке крови при этом нормальны.
Т-клеточнонегативный, В-клеточнопозитивный, НК-клеточнонегативный, аутосомно-рецессивный ТКИД
Клиническая характеристика детей с Jak3-дефицитом напоминает таковую у больных с другими типами ТКИД: предрасположенность к инфекциям и болезням «трансплантат против хозяина», вызываемым аллогенными Т-клетками в перелитой крови или трансплантатах костного мозга. Иммунологически они сходны с Х-связанным ТКИД, поскольку при этом варианте (Т-В+НК-) в крови повышено количество В-клеток и содержание Т- и НК-клеток является очень низким. Jak3 – это единственная сигнальная молекула, о которой известно, что она ассоциирует с g-цепью и служит в качестве проводника g-цепи-зависимых внутриклеточных сигналов.
Т-клеточнонегативный, В-клеточнонегативный, НК-клеточнопозитивный, аутосомно-рецессивный ТКИД и синдром Омена
Дети с таким вариантом ИДС (Т-В-НК+) в результате мутаций в рекомбиназо-активирующих генах 1 или 2 (RAG1 или RAG2 необходимы для реаранжировки генов рецепторов Т- и В-клеток) похожи на пациентов с другими типами ТКИД предрасположенностью к инфекциям и отсутствием функционирующих Т- и В-клеток. Однако их циркулирующие лимфоциты являются первичными НК-клетками.
Дети с синдромом Омена (Omenn syndrome) также имеют мутации в RAG1 и RAG2, что проявляется в нарушенной (но не отсутствующей) реаранжировке генов как рецептора В-клеток, так и Т-клеток.
Cиндром Омена характеризуется развитием генерализованной эритродермии (возможна десквамация эпидермиса), диареи, гепатоспленомегалии, гиперэозинофилии и значительным повышением в сыворотке уровней IgE вскоре после рождения. Эозинофилия и повышение уровня IgE связаны с циркуляцией активированных олигоклональных клеток Т-хелперного типа (Тh2), в норме не реагирующих на митогены или антитела in vitro. Циркулирующие В-клетки отсутствуют, а в лимфатических узлах нет герминативных (зародышевых) центров. Без пересадки костного мозга такие дети погибают.
Мутация обычного лейкоцитарного поверхностного протеина (CD45)
Молекулярный дефект, вызывающий ТКИД, представляет мутацию гена, кодирующего обычный поверхностный лейкоцитарный протеин CD45. Эта специфичная для гемопоэтических клеток трансмембранная тирозинфосфатаза регулирует активность тирозинкиназы, необходимой для проведения сигнала рецепторов Т- и В-клеток.
Метаболический дефект
Отсутствие аденозиндезаминазы наблюдается примерно у 15% больных ТКИД (Т-В-НК-, аутосомно-рецессивный ТКИД). Пациенты с дефицитом аденозиндезаминазы имеют те же клинические особенности, что и больные с другими формами ТКИД, при этом у них отмечается костохондральная дисплазия, проявляющаяся наличием множественных скелетных аномалий, включая выпячивание костохондрального соединения и аномалии позвонков.
У детей с дефицитом аденозиндезаминазы отмечается более глубокая лимфопения, чем у детей с другими типами ТКИД, со средним абсолютным количеством лимфоцитов менее 500/мкл. Дефицит аденозиндезаминазы в первую очередь поражает Т-клетки, приводя в некоторых случаях к их гибели. В настоящее время в литературе описаны только легкие формы этого дефицита. Вероятно, он нередко остается не диагностированным вплоть до взрослого периода жизни. Дефицит аденозиндезаминазы, связанный с мутацией в гене на хромосоме 20q13.2-q13.11, проявляется значительным накоплением токсических деоксиаденин-нуклеотидов аденозина, 2’-деоксиаденозина и 2’-O-метиладенозина, что непосредственно или опосредованно вызывает апоптоз лимфоцитов.
Одним из основных достижений современной медицины является очень быстрое внедрение новых клеточных, иммунохимических и молекулярных методов в диагностику и лечение ИДС. При этом к диагностическим процедурам предъявляются очень высокие требования и не допускается использование нестандартизированных методов. Наряду с большими возможностями диагностики ИДС следует учитывать и высокую стоимость отдельных исследований, поэтому необходимо придерживаться определенной тактики лабораторной диагностики: от дешевых, информативных и простых методов – к дорогим и сложным с учетом частоты встречаемости отдельных ПИДС. Применение скринирующей панели позволяет дифференцировать наиболее распространенные их формы. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически подозреваемое ИДС не удается подтвердить при помощи простых методов, следует проводить дальнейшее обследование ребенка в центрах, специализирующихся по проблемам врожденных дефектов иммунитета. При этом клинический диагноз «недифференцированный ПИД» правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и адекватную терапию [4, 5].

Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят в направлении исключения или подтверждения следующих заболеваний:
• ВИЧ-инфекции;
• врожденной краснухи;
• ПИДС:
• синдрома Ди Джорджи;
• дефицита ZAP70;
• CD3-дефицита;
• гипоплазии хрящей и волос;
• дефицита молекул HLA II класса;
• дефицита пуриннуклеозид-фосфорилазы [1].
В качестве иллюстрации приводим из собственной практики случай ТКИД у ребенка грудного возраста, демонстрирующий особенности течения заболевания и трудности его дифференциальной диагностики.

Клинический случай
Мальчик К.В., 4 мес (родился 28.09.2006 г.), поступил на обследование и лечение в инфекционно-боксированное отделение для детей младшего возраста Национальной детской специализированной больницы (НДСБ) «ОХМАТДЕТ» из Областной детской больницы с диагнозом: «БЦЖ-ит (местная реакция на вакцинацию БЦЖ с регионарным специфическим лимфаденитом). Состояние после удаления подмышечных лимфоузлов. Токсическое поражение печени, почек. Дефицитная анемия средней степени. Дисбиоз кишечника. Первичный комбинированный иммунодефицит».
Из анамнеза: ребенок от молодых родителей, родился от І нормально протекавшей беременности, І срочных родов с массой тела 2 600 г, длиной 47 см. В родах – околоплодные воды зеленого цвета, отмечалась гипоплазия плаценты. Оценка по шкале Апгар – 8-9 баллов. К груди ребенок приложен в родильном зале. На 2-е сутки после рождения – конъюгационная желтуха. В роддоме проведена плановая вакцинация против туберкулеза и вирусного гепатита В. Через 1 мес – повторная вакцинация против вирусного гепатита В. За первый месяц прибавил в массе тела 600 г, за второй – 1 300 г. В течение всей жизни находился на грудном вскармливании, до 2,5 мес не болел.
В возрасте 2,5 мес, по словам матери, мальчик заболел острым бронхитом (возможно, пневмонией), по поводу чего получал лаферон внутримышечно (№ 3) и аугментин внутрь. На фоне терапии наблюдалась лихорадка. На 3-и сутки лечения в месте введения лаферона появился очаг эпидермолиза. В течение дальнейших 5 сут состояние ребенка стабилизировалось, однако с 6-го дня возобновилась гипертермия, по поводу чего продолжена терапия аугментином. На коже туловища появилась обильная мелкая розовая папулезная сыпь. В связи с неэффективностью терапии и подозрением на аллергическую реакцию на аугментин проведена смена антибиотика: назначен сумамед. Прогрессивно снижался уровень гемоглобина, тогда же впервые отмечен гепатолиенальный синдром. Через 2 нед, в 3-месячном возрасте, выявлены 2 увеличенных подмышечных лимфоузла на стороне БЦЖ-вакцинации, по поводу чего ребенок консультирован фтизиатром, назначен курс изониазида внутрь. В связи с увеличением в той же области 3-го лимфоузла принято решение об удалении конгломерата лимфоузлов, в том числе иссечении знака БЦЖ.
Для верификации диагноза и определения дальнейшей тактики лечения ребенок переведен в НДСБ «ОХМАТДЕТ». При поступлении состояние ребенка очень тяжелое за счет выраженной интоксикации. Кожа чистая, бледная, с землистым оттенком, периферических отеков нет. Из послеоперационной раны на левом плече обильно истекает серозная жидкость. Границы относительной сердечной тупости – в пределах возрастной нормы, тоны сердца достаточно звучные. Над легкими: аускультативно – везикулярное дыхание, патологических перкуторных изменений нет. Живот больших размеров за счет выраженного гепатолиенального синдрома: печень – на 5,5 см ниже реберной дуги, селезенка нижним краем доходит до гребня подвздошной кости. По данным гемограммы: выраженная анемия: уровень гемоглобина – 66 г/л, тромбоцитов – 21х10⁹/л.
Проводилась дифференциальная диагностика с генерализованной туберкулезной инфекцией, гистиоцитарным синдромом, сепсисом на фоне ИДС с панцитопенией, для чего ребенок был комплексно обследован.
Общеклинические исследования:
1. Гемограмма: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (табл. 1).
2. Биохимические показатели: общая гипербилирубинемия (148 мкмоль/л) за счет прямой фракции (114 мкмоль/л), повышение уровня трансаминаз (АЛТ – 325 ед., АСТ – 860 ед.) и лактатдегидрогеназы (2 769 ед.), что наряду с выраженной гепатоспленомегалией расценено как проявления септического гепатита.
3. Иммунологическое исследование крови при поступлении (до введения препаратов иммуноглобулинов или плазмы): лейкоциты – 5,2х10⁹/л, лимфоциты – 3,5х10⁹/л, СД3 – 55% (1,94х10⁹/л), СД4 – 38%, СД8 – 34%, СД22 – 38% (1,33х10⁹/л), коэффициент Тх/Тс – 1,1; фагоцитоз – 22%, фагоцитарный индекс – 2,0; НСТ-тест спонтанный – 40%. В динамике исследования: лейкоциты – 4,4х10⁹/л, лимфоциты – 4,0х10⁹/л, Т-лимфоциты – 68% (2,72х10⁹/л), В-лимфоциты – 18% (0,72х10⁹/л), коэффициент Тх/Тс – 3,0. Иммунограмма: IgG – 9,56 г/л, IgA – 0,28 г/л, IgM – 1,17 г/л, ЦИК – 41 ед. опт. пл. (табл. 2).
К сожалению, иммунологические исследования осуществлены в разных лабораториях с применением разных методов, и, кроме того, забор крови для анализа иммунологических показателей в обоих случаях проводился после введения ее препаратов, что не позволило адекватно оценить их результаты в динамике. Более того, в связи с этим невозможно охарактеризовать иммунный статус ребенка и сформулировать конкретный диагноз ПИДС. Вместе с тем, с учетом анализа динамики параметров гемограммы (см. табл. 1), можно сделать вывод о постепенно нарастающей лейкопении, абсолютной лимфопении, анемии, тромбоцитопении, т. е. о развитии панцитопении, несмотря на введение препаратов крови, что косвенно подтверждает наличие ПИДС у данного ребенка.
4. Бактериологическое исследование: в посеве из послеоперационной раны и мацерированной кожи в области промежности выявлен рост Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки).
5. Серологические исследования на наличие инфекций: антитела IgG к HBc – обнаружены, антитела к HCV сor – не обнаружены, NS3, NS4 – не обнаружены, антитела IgG к цитомегаловирусу – 1:200, антитела IgG к HSV 1 типа – 1:800, антитела IgG к HSV 2 типа – 1:400, антитела IgG к вирусу краснухи (Rubella) – отрицательны, антитела IgG к Toxoplasma gondii – 16 IU/ml, антитела IgG к Chlamydia trachomatis – не обнаружены, антитела IgG к Chlamydophila pneumoniae – 1:16. Исследования крови на ВИЧ-инфекцию и проведение RW – отрицательные.
6. Исследование спинномозговой жидкости: цитоз – 4,8х106/л, белок – 0,37 г/л, жидкость бесцветная.
7. Патогистологическое исследование удаленного лимфоузла: архитектоника лимфоузла нарушена за счет выраженной гистиоцитарной пролиферации и диффузного сетчатого склероза. На представленном фоне определяются множественные очаги некроза с перифокальной эпителиоклеточной реакцией и большим количеством многоядерных клеток типа Пирогова – Лангханса и клеток типа «инородных тел», многие из которых расположены без связи с некротическими очагами. Лимфоциты представлены в паракортикальной и кортикальной зонах мелкими скоплениями. Определяются белковые депозиты и гиперплазированные сосуды.
7. Иммуногистохимическое исследование ткани лимфоузла: CD7-позитивная в единичных клетках; CD20су(L26)-позитивная реакция в единичных клетках; CD30-негативная реакция; CD68-диффузная позитивная реакция; S100-диффузная позитивная реакция. Заключение: результаты иммуногистохимического исследования и характер морфологического строения свидетельствуют в пользу реакции лимфатического узла на БЦЖ-вакцинацию на фоне иммунодефицитного состояния (продуктивный лимфаденит с делимфотизацией).
8. На компьютерной томографии (КТ) шеи, органов грудной и брюшной полостей определяются множественные шейные лимфоузлы. В средостении лимфоузлы не определяются, органы средостения и вилочковая железа без особенностей. Сегменты S2 легких с обеих сторон уменьшены в объеме с инфильтрацией легочной паренхимы. В плевральной полости с обеих сторон – свободная жидкость. Печень и селезенка резко увеличены. Большое количество свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу.
Проводилась дифференциальная диагностика c генерализованной туберкулезной инфекцией, гистиоцитарным синдромом, сепсисом на фоне ИДС с панцитопенией. Для уточнения диагноза и тактики ведения ребенка неоднократно проводились консилиумы с привлечением гематолога, иммунолога, фтизиатра.
Заключение гематолога: предположение о наличии первичного врожденного злокачественного гистиоцитоза не подтвердилось, поскольку не было клинических и параклинических диагностических критериев. Макрофагальная реакция носила гиперэргический характер, возможно, с присоединением гемофагоцитарного синдрома.
Состояние ребенка прогрессивно ухудшалось за счет нарастания ДВС-синдрома, печеночно-почечной недостаточности, гематологического синдрома (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения), требующего проведения заместительных гемотрансфузий, системной лимфаденопатии (по данным УЗИ и КТ органов грудной и брюшной полостей), поражения легких (очаги деструкции справа). Присоединился интестинальный синдром.
Клинические и лабораторные данные позволяли заподозрить сепсис, обусловленный генерализованным туберкулезным процессом, ассоциированным с синегнойным поражением, а также вторичным гистиоцитарным синдромом на фоне ПИДС.
Заключение консилиума: учитывая генерализацию и быстрое прогрессирование инфекционного процесса, отсутствие положительного ответа на комбинированную антибактериальную терапию (меропенем, рифампицин, изониазид, вориконазол, офлоксацин); человеческий иммуноглобулин внутривенно в дозе 0,5 г/кг в сутки № 5, преднизолон в дозе 5 мг/кг в сутки с эскалацией дозы до 10 мг/кг в сутки, следует думать о наличии ПИДС, с наибольшей вероятностью – за счет клеточного звена, сепсисе.
Несмотря на проведение комплексной терапии, на фоне прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности произошла остановка сердечной деятельности; реанимационные мероприятия были неэффективны. Констатирована биологическая смерть.
Клинический диагноз:
Основной: Сепсис полиинфекционной этиологии (туберкулезной (БЦЖ-ит), микотической (?), ассоциированной с Pseudomonas aeruginosa). Вторичный гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекционным процессом.
Осложнения: Токсический гепатит, псевдомембранозный энтероколит, некроз подкожной жировой клетчатки в области ягодиц. ДВС-синдром. Вторичная панцитопения. Полисерозит.
Сопутствующий: Первичный (?) иммунодефицит.
Патологоанатомический диагноз:
Основное заболевание: Врожденный тяжелый комбинированный иммунодефицит, «швейцарский» тип, Гланцманна – Риникера; гипоплазия вилочковой железы с делимфотизацией ее стромы, дефицит Т- и В-лимфоцитов в лимфатических узлах и ткани селезенки.
Осложнения: Сепсис, ассоциированный с Pseudomonas aeruginosa: двусторонняя полисегментарная некротическая плевропневмония, правосторонний серозно-фибринозный плеврит, серозный менингит, десквамативно-катаральный энтерит, гепатоспленомегалия. Асцит. Местная реакция на БЦЖ-вакцинацию с регионарным специфическим гранулематозным лимфаденитом с делимфотизацией.
Данные секционного и патогистологического исследований
По наружной поверхности левого плеча определяется ранка 0,5х0,4 см с бурыми корочками, на разрезе – поверхность бело-серого цвета. В левой подмышечной области – ранка с наличием грануляций по краям. Кожа и мягкие ткани ягодиц с участками серо-бурого цвета, с нечеткими контурами, с отеком в зоне повреждения на разрезе. Поверхность тусклая, серо-желтого цвета.
Кожа в месте БЦЖ: очаги дефекта эпидермиса, в которых определяются множественные очаги некроза с перифокальной эпителиоидноклеточной реакцией и большим количеством многоядерных клеток типа Пирогова – Лангханса.
Мягкие ткани ягодиц: некроз подкожной жировой клетчатки, воспалительная инфильтрация дермы.
Вилочковая железа: желтая прозрачная ткань. Архитектоника органа полностью нарушена. Дольки железы представлены ретикулярной стромой, миелоидными клетками и единичными мелкими лимфоцитами. Тельца Гассаля мелкие и располагаются беспорядочно, так как зональность из-за почти полного отсутствия лимфоцитов не определяется.
Лимфатические узлы: архитектоника нарушена, сохранены синусы. Лимфоциты (в небольшом количестве) представлены в виде беспорядочно расположенных клеток.
Миокард: выраженный интерстициальный отек, зернистая дистрофия кардиомиоцитов. В просвете сосудов микроциркуляторного русла – эритроцитарные стазы с примесью лейкоцитов, эндотелий набухший, определяются мелкоочаговые периваскулярные кровоизлияния.
Легкие: небольшая часть альвеол воздушна, имеются небольшие участки дисателектаза, в просвете другой части альвеол – белоксодержащая жидкость с примесью эритроцитов, немногочисленных десквамированных клеток альвеолярного эпителия, лейкоцитов, определяются обширные очаги деструкции по типу некроза почти без перифокальной реакции. В просвете части бронхов – гомогенные эозинофильные массы с элементами псевдомицелия, немногочисленные лейкоциты. В просвете сосудов микроциркуляторного русла – эритроцитарные стазы, сладж-феномен. Висцеральная плевра с эозинофильными наложениями.
Печень: масса 500 г (нормальная возрастная масса – 195 г), поверхность гладкая, ткань плотная, на разрезе – красно-коричневого цвета, с участками пятнистой формы, бледно-желтого цвета. На фоне полнокровия органа – дискомплексация печеночных балок, зернистая и вакуольно-гидропическая дистрофия гепатоцитов. Расширение капилляров и пространств Диссе, которые выполнены эритроцитами. Отек интерстициальной ткани в области триад с наличием инфильтрации миелоидными клетками.
Селезенка: увеличена, заполняет левую половину брюшной полости и полость малого таза, масса – 255 г (нормальная возрастная масса – 17 г), поверхность гладкая, ткань плотная, на разрезе – темно-вишневого цвета, с участками сероватого оттенка. Резкое полнокровие с расширением синусов. Полная делимфотизация Т-зависимых зон. Лимфоциты представлены в В-зависимых зонах мелкими скоплениями без светлых центров. В цитоплазме ретикулоэндотелиальных клеток и в виде свободных аморфных частиц определяется коричнево-буроватый пигмент (гемосидерин). Очаговая инфильтрация миелоидными клетками.
Поджелудочная железа: архитектоника органа сохранена, умеренный интерстициальный отек, вокруг сосудов – необильные круглоклеточные инфильтраты.
Надпочечники: дискомплексация коркового слоя с делипоидизацией клеток клубочковой и пучковой зоны.
Почки: в корковом слое определяются клубочки эмбрионального типа. Повышенное кровенаполнение, преимущественно мозгового слоя, с наличием в просвете сосудов примеси лейкоцитов. Мелкоочаговые кровоизлияния с отложениями гемосидерина. Зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев вплоть до некробиоза, наличие инфильтрации миелоидными клетками.
Головной мозг: периваскулярный и перицеллюлярный отек. Резкое полнокровие сосудов, в просвете сосудов микроциркуляторного русла – эритроцитарные стазы с примесью лейкоцитов, сладж-феномен. Определяются мелкоочаговые периваскулярные кровоизлияния по типу диапедезных, местами с примесью клеток миелоидного ряда. В нейронах изменения варьируют от умеренной дистрофии до лизиса с образованием «клеток–теней». Отек и полнокровие мягких мозговых оболочек с наличием мелкоочаговых кровоизлияний.
Костный мозг грудины: представлены клетки миелоидного и эритроидного ростков.
Кишечник: катарально-десквамативный энтерит, отек подслизистого слоя.
Гипофиз: дискомплексация, выраженная гиперплазия ацидофильных клеток.
Общее заключение патологоанатома: на основании представленных клинических данных, макроскопического исследования, исследования гистологических препаратов можно сделать вывод, что основным заболеванием ребенка явился тяжелый комбинированный иммунодефицит («швейцарский» тип, Гланцманна – Риникера, с дефицитом Т- и В-систем лимфоцитов). Основные осложнения: синегнойный сепсис с множественными очагами, местная реакция на вакцинацию БЦЖ с регионарным специфическим лимфаденитом. Ведущей в танатогенезе была полиорганная недостаточность, обусловленная поражением легких, печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
Анализируя данный клинический случай ТКИД, следует отметить следующие его особенности:
1. Отягощенный акушерский и перинатальный анамнез: гипоплазия плаценты, гипостатура при рождении (масса тела – 2 600 г, длина – 47 см при доношенной беременности).
2. Дебют заболевания – с инфекции в возрасте 2,5 мес с последующим присоединением подмышечного лимфаденита на стороне БЦЖ-вакцинации и развитием БЦЖ-ита.
3. Необоснованное удаление конгломерата лимфоузлов и иссечение знака БЦЖ.
4. Поздняя диагностика гепатолиенального синдрома и анемии.

Таким образом, современная медицина располагает средствами терапии больных с врожденными дефектами иммунной системы, однако в Украине до настоящего времени нет технических и финансовых возможностей для ранней диагностики и адекватного лечения детей с ПИДС, что объясняет крайне низкую их выявляемость и высокую летальность пациентов. Следует отметить, что даже в экономически развитых странах ПИДС выявляют лишь у 30% больных, и они умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний. Патогенетическая, клиническая и прогностическая вариабельность ПИДС делает их терапию достаточно сложной. К сожалению, в настоящее время выбор тактики и объема лечения, как правило, базируется не столько на оценке состояния больного, сколько на кумулятивном опыте работы ведущих центров клинической иммунологии, накопленных ими данных о влиянии на течение и исход болезни различных методов терапии [7, 8].
Однако наука не стоит на месте, и скорость внедрения новых технологий не позволяет считать безнадежными даже больных с наиболее тяжелыми вариантами ПИДС.

Литература
1. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. – М.: М-Студио, 2008. – 248 с.
2. Иммунология детского возраста: практическое руководство по детским болезням / Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. – М.: Медпрактика-М, 2006.
3. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. – М.: Медпрактика-М, 2005.
4. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. – № 109. – Р. 581-591.
5. Buckley R. The child with the suspected immunodeficiency / In: Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B., eds. Nelson textbook of pediatrics, 16th ed. Philadelphia: Saunders, 2000. – Р. 588-590.
6. Buckley R.H. Primary cellular immunodeficiencies // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 109. – Р. 747-757.
7. Buckley R.H. Primary immunodeficiency or not? Making the correct diagnosis // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – № 117 (4). – Р. 756-758.
8. Champi C. Primary immunodeficiency disorders in children: prompt diagnosis can lead to lifesaving treatment // J. Pediatr. Health Care. – 2002. – № 16 (1). – Р. 16-21.