Тяжелые формы угревой болезни

     Угревая болезнь (аcne vulgaris; УБ) – это многофакторное заболевание сально-волосяного фолликула. Клиническая картина УБ значительно варьирует от средней тяжести комедонального акне до фульминантного системного заболевания, которое характеризуется формированием закрытых и открытых комедонов, узлов и кист.
    УБ может встречаться во всех возрастных группах, однако чаще всего – у подростков. Приблизительно у 85% лиц в возрасте 12-24 лет развиваются проявления УБ, что оставляет определенный психологиче­­с­кий след у многих молодых людей. В возрасте старше 25 лет заболевание встречается у 11% лиц, а у 12% женщин и 3% мужчин УБ может продолжаться после 44 лет. Субклинические проявления акне наблюдаются у 1/3 8-9-летних детей. У женщин акне могут появляться в 20-30 лет. В некоторых случаях, например при эндокринных дисфункциях, аcne vulgaris сохраняется после 30-40 лет. Преобладание степени тяжести заболевания у мужчин по сравнению с женщинами с возрастом увеличивается. Существует также зависимость тяжести течения заболевания от расовой принадлежности: у европейских юношей и мужчин процесс про­текает тяжелее, чем у их чернокожих сверстников.
    Приблизительно 80% пациентов с акне имеют психосоциальные и психологические проблемы, при этом 17-20% из них нуждаются в квалифицированной помощи врачей-психиатров. Большинство больных пребывают в тревожном состоянии, а некоторые – в депрессии. Группу риска составляют лица с хромосомным генотипом или эндокринными заболеваниями, такими как овариальный синдром, гиперандрогенизм, гиперкортицизм и преждевременный пубертат [8].

Патогенез УБ

    Патофизиология акне состоит в разнообразном воздействии внутренних и внешних факторов на пилосебацейный комплекс. Роль генетической предрасположенности в развитии акне не определена, но, несомненно, многофакторна. Известно, что количество и размеры сальных желез и их последующая активность наследуются. Так, показатель конкордантности в показателях склонности к развитию акне и тяжести заболевания значительно выше у монозиготных близнецов.
    Прежде всего, деятельность сальных желез контролируется гормональной стимуляцией. В пубертатном возрасте, когда увеличиваются сальные железы, возрастает и продукция кожного сала вместе с гиперкератинизацией сально-волосяных фолликулов.

    В результате формируются микрокомедоны, при которых кожное сало не изливается свободно из устья фолликула, а скапливается в выводном протоке в связи с избыточной кератинизацией и усилением слипчивых свойств корнеоцитов. Склонность к адгезии обусловлена действием эпидермальных липидов, укрупнением клеток, выстилающих выводной проток, межклеточной цементирующей субстанцией. Кроме того, имеет значение не только наличие выстилающего фолликулярного эпителия, но и увеличение количества и размеров зерен кератогиалина, а также уменьшение количества ламелярных гранул и тонофиламентов. Кожное сало больных отличается дефицитом линолевой кислоты, незаменимых жирных кислот. Именно этот дефицит ассоциирован с гиперкератозом. В результате комедон увеличивается, а долька железы регрессирует. Так как значительно снижается истечение сала на поверхность кожи, в выводном протоке, прежде всего, накапливается содержимое в виде кожного сала и кератиноцитов. По мере увеличения комедона содержимое становится все более плотным, выводной проток закупоривается иммуногенным кератином и салом, в результате чего развивается воспаление, которое является не только следствием закрытия комедона. Увеличивается количество CD4+-клеток и активность IL-1 в местах, склонных к образованию акне. Если в очаге преобладают нейтрофилы, то формируются пустулы. При преобладании Т-хелперов, наличии гигантских клеток и нейтрофилов образуются воспалительные папулы, узлы и кисты. Тип воспалительной реакции имеет определенное значение и в развитии рубцевания. Анаэробно/микроаэрофильные грамположительные дифтероиды Propionibacterium acnes, которые существуют в богатом липидами фолликуле с периода половой зрелости, но не влияют на окружающие ткани, продуцируют липазы, гидролизирую­щие триглицериды кожного сала до свободных жирных кислот. Эти кислоты в соединении с бактериальными белками и частицами кератина, выдавленные через расширенный выводной проток в дерму, вызывают нейтрофильное воспаление.

    Без источника андрогенов сальные железы остаются мелкими, однако периферическое превращение тестостерона в дигидротестостерон может объяснить, почему железы увеличиваются в пубертатном возрасте в сальных участках (лицо, спина, грудь), а на других частях тела – нет [9].
    Итак, в настоящее время четко определены основные звенья патогенеза акне:
• увеличение продукции кожного сала;
• патологическая десквамация эпителия себацейных фолликулов;
• размножение P. acnes;
• воспаление [4].

Клиника УБ

Различают такие клинические варианты УБ:
• обыкновенные угри;
• конглобатные;
• фульминантные;
• акне новорожденных;
• стероидные акне;
• хлоракне.
Обыкновенные угри
Обыкновенные угри (аcne vulgaris) бывают двух типов:
• воспалительные;
• невоспалительные.
    При легких акне преобладают разбросанные папулы с несколькими пустулами, при умеренных – папулы и пустулы, а узловато-кистозные поражения характерны для тяжелых акне.
Конглобатные угри
    Конглобатные угри (аcne conglobata) – тяжелая форма акне, локализирующаяся на лице, верхней части туловища, плечах и характеризующаяся глубокими узловато-кистозными рубцующимися высыпаниями, а также множественными закрытыми двойными и тройными комедонами, которые могут сливаться в сплошной массивный инфильтрат. Часть конглобатных угрей сохраняет плотную консистенцию, другие в процессе развития размягчаются, раскрываясь несколькими отверстиями с выделением гнойно-сукровичного экссудата. Не редкость при этой форме атрофические, гипертрофические и келоидные рубцы. Ягодицы, предплечья, волосистая часть головы также могут вовлекаться в этот процесс. У мужчин конглобатные угри встречаются чаще и протекают тяжелее, чем у женщин. Эти упорные высыпания могут сочетаться с вскрывшимся целлюлитом волосистой части головы, гнойным гидраденитом. Сочетание пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и акне представляют собой РАРА-синдром (рyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne).
Фульминантные угри
    Фульминантные угри (аcne fulminans) – наиболее тяжелая форма кистозных акне, характеризующаяся узловатыми и нагнаивающимися акне, связанными с различными системными манифестациями. Обычно заболевание встречается у лиц мужского пола в возрасте 13-16 лет. Как правило, у больных с типичными легкими или умеренными акне внезапно возникают высыпания фульминантных угрей без предшествующего развития микрокомедонов. Затем появляются воспалительные сливные очаги, которые превращаются в болезненные бляшки с грязноватыми рыхлыми корками. При этом поражаются лицо, шея, грудь, спина, руки, изъязвление нередко приводит к рубцеванию. Остеолитические костные поражения могут сопровождать процесс на коже и располагаться на ключицах и грудине, на лодыжках, плечевой кости, илиосакральном суставе. Системные поражения включают лихорадку, артралгии, миалгии, гепатоспленомегалию и выраженную слабость. В последнее время идет речь о SAPHO-синдроме (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis). Может наблюдаться узловатая эритема, а лабораторно – протеинурия, лейкоцитоз, анемия.
Сливной отек лица
    Сливной отек лица (болезнь Морбигана) – необычная форма УБ. Клинически заболевание проявляется обезображиванием средней части лица и щек, вызванным отеком мягких тканей. Деревянистой плотности нешелушащееся уплотнение может сопровождаться эритемой. Подобные изменения возможны при розацеа и синдроме Мелькерсон – Розенталя. Несмотря на то что при тяжелом течении наблюдается флуктуация, спонтанное разрешение не наступает.
Хлоракне
    К тяжелым формам УБ следует отнести и хлоракне – заболевание, возникающее в результате контакта с галогенизированными углеводами, некоторые из которых являются суперактивными токсинами. Поражение сально-волосяных фолликулов возможно уже при попадании в организм нескольких микрограммов вещества. Клинические проявления различают в зависимости от их природы.

    Кожа на лице, особенно вокруг устьев сально-волосяных фолликулов, обезображена, имеется множество папул, кист и абсцессов. Процесс продолжается месяцы с последовательными повторными явлениями острого воспаления. Заболевание может длиться годами и десятилетиями.

Лечение УБ

    В настоящее время существует несколько подходов к терапии УБ. План лечения строится на оценке тяжести клинической картины [1]. Предлагаемые при УБ подходы подразделяют на системные и местные.
    Местная терапия рассчитана, прежде всего, на легкие и умеренные формы заболевания и состоит в назначении геля бензоилпероксида, салициловой кислоты, серы, резорцина. Кроме того, в современной терапии наружно используют препараты третиноина, азелаиновой кислоты, топические антибактериальные средства, среди которых наиболее популярны тетрациклин, эритромицин и клиндамицин. Их действие состоит в уменьшении количества P. acnes на поверхности кожи и в фолликулах. Антибиотики обладают противовоспалительным эффектом, угнетают лейкоцитарный хемотаксис и регулируют содержание свободных жирных кислот в поверхностных жирах.
    Системное лечение необходимо, если топическая терапия оказывается малоэффективной, при тяжелых воспалительных акне и у больных с аллергической реакцией на наружную терапию.

    Достаточно длительные курсы этих препаратов оказывают противовоспалительное действие, нормализуют кератинизацию в фолликулах, влияют на состав кожного сала. В некоторые схемы лечения фульминантных угрей введены салицилаты, ГКС и дапсон. При крайне тяжелых формах УБ, таких как конглобатная и фульминантная, могут быть проведены курсы ГКС.
    При клинической нечувствительности к топическим комбинациям для умеренных и тяжелых форм акне рекомендуют системные антибиотики [2, 7]. Пенициллин при УБ оказался неэффективным, а сульфаниламиды тяжело переносились больными. Перорально преимущественно принято назначать тетрациклин (и его дериваты – доксициклин и миноциклин), а также эрит­ромицин. Применение тетрациклина в терапии акне обусловлен его способностью обновлять содержание свободных жирных кислот в поверхностных липидах.
    Без конкретных обоснований некоторые дерматологи рассматривают антибиотикотерапию при акне только как антибактериальное воздействие на патологический процесс. Поэтому следует остановиться на разнообразной обоснованной мотивации применения как системных, так и топических антибактериальных средств при УБ. Необходимо отметить, что акне не является инфекционным заболеванием, но антибиотики включают в схемы лечения этого заболевания как весомый элемент. Во-первых, P. acnes  оказались чувствительными ко всем антибиотикам, активным в отношении грамположительных патогенов. Во-вторых, все эффективные препараты на 90% и более уменьшают популяцию P. acnes, снижая на 50% долю свободных жирных кислот в поверхностных липидах. Уровни жирных кислот могут быть снижены без видимого влияния на P. acnes. Одним из доказанных механизмов угнетения бактериального роста является уменьшение концентрации жирорасщепляющих липаз. Тетрациклины ингибируют бактериальные липазы более эффективно, нежели эритромицин, что приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту. Антибиотики, особенно тетрациклин, а также сульфоны обеспечивают фармакологический эффект, который не имеет отношения к бактериальному угнетению. Они обладают умеренным противовоспалительным действием, особенно воздействуя на нейтрофильный хемотаксис и макрофагальные функции. Именно эти препараты также эффективны при розацеа, периоральном дерматите, лихеноидном питириазе, которые не вызваны бактериями.
    Из большого перечня антибактериальных средств только некоторые могут быть рекомендованы для лечения акне. Учитывая то, что при акне антибиотики назначают достаточно длительное время, они должны иметь низкую токсичность. Доза тетрациклина была установлена путем клинического опыта, для других препаратов дозу подбирали в перерасчете на тетрациклин. Только две группы антибиотиков используют в лечении акне: тетрациклины и макролиды. Сравнительная эффективность часто основана на измерении концентрации препарата в крови, однако этого недостаточно. Уровень антибиотика в крови не дает представления о его концентрации в тканях-мишенях. Липофильные тетрациклины, такие как миноциклин, лучше проникают в богатые липидами себацейные фолликулы и микрокомедоны. Доксициклин моногидрат имеет такую же эффективность, как и миноциклин, но не оказывает побочного действия на центральную нервную систему.
    Макролиды составляют тетрациклинам весомую альтернативу [5]. Значительным их преимуществом является возможность назначения во время беременности и лактации. Из современных макролидов в качестве препарата для лечения УБ вызывает определенный интерес азитромицин – антибиотик широкого спектра действия подгруппы азалидов группы макролидов. Препарат азитромицина Сумамед устойчив к разру­шению в желудочном соке.

    Существенным убедительным аргументом в пользу Сумамеда является тот факт, что в литературе отсут­ствуют сообщения об устойчивости P. acnes к препарату. Учитывая то, что при УБ оправдано применение антибиотиков только двух групп (тетрациклинов и макролидов), можно утверждать, что назначение тетрациклинов в основном преследует цель изменения химизма кожного сала, макролиды же реализуют бактерицидный эффект в отношении P. acnes. При тяжелых формах УБ, таких как фульминантная и конглобатная, на фоне угнетения иммунитета обычно присоединяется кокковая флора, что делает оправданным применение Сумамеда. Именно при тяжелых формах акне желательно включать в схему лечения указанный препарат.
    Безусловно, при проведении терапии акне антибиотиками необходимо учитывать возможные побочные реакции. Изредка при использовании антибактериальных средств могут наблюдаться тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства. Наиболее часто такие проявления развиваются при назначении макролидов (эритромицин, джозамицин), но данные препараты не применяют при акне средней тяжести. Тетрациклины могут вызывать такие реакции, как фототоксичность, локализующуюся на лице, нижних конечностях и стопах, а также фототоксический онихолизис. В некоторых случаях у лиц со светлой кожей возможны тяжелые реакции в виде пузырей. Изредка регистрируют аллергические реакции и фиксированную эритему. Иногда ингибиция грамположительных бактерий приводит к изменению микрофлоры в сторону грамотрицательных микроорганизмов, и могут формироваться грамотрицательные фолликулиты. Нельзя исключить возможность развития кандидозного поражения, преимущест­венно в виде кандидозного вагинита. При применении тетрациклина и миноциклина могут развиться пигментации. Кроме кожи пигментные включения отмечали в щитовидной железе, костном мозге, в некоторых висцеральных органах.
    Антибактериальные препараты при акне можно, а иногда необходимо сочетать с курсами третиноина, поскольку их комбинация оказывается более эффективной, чем каждый препарат в отдельности. Третиноин влияет на васкуляризацию, что увеличивает концентрацию антибиотиков в тканях.
    Системные ретиноиды угнетают секрецию кожного сала и способствуют дифференцировке клеток эпидермиса. Одним из представителей ретиноидов является роаккутан. Препарат снижает активность сальных желез, уменьшает их размеры, образование кожного сала, тормозит процесс кератинизации и этим устраняет гиперкератоз устья выводного протока сальной железы, предотвращая образование комедонов, позитивно влия­ет на бактериальную флору кожного сала и уменьшает колонизацию P. acnes. Наиболее серьезным побочным эффектом роаккутана является эмбриотоксичный и тератогенный эффект.
    Гормональная заместительная терапия иногда успешна у женщин, у которых традиционное лечение акне оказалось малоэффективным. Крайне редко при тяжелых формах акне назначают антиандрогены ципротерон ацетат, спиронолактон (калийсберегающий диуретик).
    В начале лечения фульминантных угрей или других тяжелых форм воспалительных акне приблизительно на 1 мес назначают ГКС: 6-8 таблеток в сутки в пересчете на преднизолон с последующим последовательным снижением дозы.
    Таким образом, установление диагноза тяжелых форм УБ предполагает обязательное включение в план лечения системных препаратов, в первую очередь антибиотиков.
 
Литература
1. Монахов С.А. Терапевтический индекс акне как основа дифференциального подхода к лечению угревой болезни. – 2005. – № 1. – С. 67-70.
2. Collier A., Freeman S., Dellavalle R. Acne vulgaris. In: Evidence-based dermatology, Blackwell Publishing, 2008: 83-104.
3. Cunliffe W. Acne vulgaris. In: Treatment of Skin Disease, Mosby. 2002: 6-13.
4. Jansen T., Plewig G. Acne fulminans. Int J Dermatol. 1998; 37: 254-7.
5. Kus S., Yucelten D., Aytug A.C. Comparison of effecacy of azitromycin vs. doxycycline in the treatment of acne vulgaris. Clin Exp Dermatol 2005; 30: 215-20.
6. Layton A.M. A review on the treatment of acne vulgaris. Int J Clin Pract 2006; 60: 64-72.
7. Noble W. Topical and systemic antibiotics: is there a rationale? Semin Dermatol 1990; 9: 586-90.
8. Plewig G., Kligman A. Acne and Rosacea. 2nd ed. Springer-Verlag, Berlin–NewYork, 1993. – 726 p.
9. Zaenglein A., Thiboutot D. Acne vulgaris. In: Dermatology, 2nd ed., Mosby. 2008: 495-508.