Перспективы применения бактериальных лизатов при заболеваниях органов дыхания
Заболевания органов дыхания (ЗОД) традиционно занимают первое место в структуре заболеваемости детей и взрослых. Так, в структуре общей заболеваемости у детей частота респираторных заболеваний составляет около 50%, а у взрослых – более 30%. Несмотря на значительный арсенал лекарственных средств, предназначенных для применения у пациентов с ЗОД, можно констатировать, что проблема терапии и профилактики этих заболеваний до сих пор остается чрезвычайно актуальной. Применение иммунотропных (и особенно иммуномодулирующих) препаратов при ЗОД в последние годы относится к перспективным направлениям практической медицины. Данный вид терапии способствует существенному снижению риска развития указанных заболеваний, уменьшению частоты рецидивов и перехода патологического процесса в хроническую форму, облегчению клинического течения ЗОД инфекционной природы, а также позволяет предупредить развитие их осложнений, корригировать вторичную иммунную недостаточность и существенно повысить эффективность лечения этой категории пациентов.
В последние годы среди иммуномодулирующих препаратов особый интерес вызывают лизаты бактерий, которые являются наиболее частыми возбудителями респираторных инфекций. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуномодулирующее). Необходимо отметить, что специфическая активная иммунизация против наиболее распространенных возбудителей респираторных заболеваний выгодно отличается от неспецифической иммуностимуляции своей целенаправленностью и эффективностью. Связано это также с тем, что, к сожалению, наиболее высокоэффективный метод профилактики инфекционных заболеваний – вакцинирование – на сегодняшний день в пульмонологии применяется ограниченно. Существуют вакцины против пневмококка, гемофильной палочки и других патогенов, ежегодно появляются новые вакцины против вируса гриппа, стафилококка, однако против большинства респираторных патогенов вакцин не существует, не говоря уже об отсутствии поливакцин с антигенами основных возбудителей респираторных инфекций. Кроме того, для респираторных патогенов характерна быстрая изменчивость, а специфический иммунитет против них непродолжителен. Поэтому большое значение приобретают так называемые вакциноподобные препараты, действие которых направлено на создание специфического иммунитета против конкретного возбудителя инфекций дыхательных путей. В связи с этим в последние годы для лечения и профилактики ЗОД широко применяют иммуномодуляторы бактериального происхождения, прежде всего бактериальные лизаты, вызывающие формирование селективного иммунного ответа против конкретных возбудителей.
| Бактериальные лизаты можно назначать в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных заболеваний назначение этих препаратов более эффективно в сочетании с соответствующей этиотропной терапией. |
Бактериальные лизаты инициируют специфический иммунный ответ на антигены наиболее значимых возбудителей ЗОД, присутствующие в этих препаратах. Последние контактируют с макрофагами, находящимися в слизистых оболочках респираторного и пищеварительного трактов, и в последующем презентируют их лимфоцитам MALT-системы (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками). В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к антигенам возбудителей, содержащихся в бактериальных иммунотропных препаратах. Кроме того, миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA (sIgA) и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей респираторных заболеваний.
| Поскольку бактериальные иммуномодулирующие препараты предназначены для стимуляции специфической защиты организма от патогенного воздействия микроорганизмов, антигенные субстраты которых входят в состав препарата, их прием имеет вакциноподобное действие, т. е. способствует индукции специфического ответа в системе как местного, так и системного иммунитета. |
Кроме того, препараты данной группы способны повышать общую резистентность организма, что позволяет использовать их в профилактических целях при респираторных инфекциях.
Бактериальные лизаты подразделяются на две основные группы: препараты местного и системного действия. В клинической практике достаточно широко используются лекарственные средства обеих групп. Однако, согласно данным исследований, проведенных в последние годы, в ряде случаев отмечается недостаточная эффективность местных бактериальных лизатов, что может быть связано с:
• коротким временем взаимодействия препаратов со слизистыми оболочками дыхательных путей, вследствие чего последние захватывают незначительную часть антигенных субстанций;
• постоянным омыванием слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий, что мешает постоянному контакту препарата с иммунокомпетентными клетками;
• отсутствием данных о времени воздействия местных бактериальных лизатов.
Такие же результаты, подтверждающие достаточную эффективность использования этих препаратов в местной терапии при лечении отитов, были получены ранее в отношении местной терапии антибиотиками [10]. Кроме того, в настоящее время сложилась ситуация, связанная с неоправданно широким использованием антибактериальных препаратов у часто болеющих пациентов, что приводит к дисбиотическим реакциям ротоглоточного сегмента, а в некоторых случаях – к полному отсутствию облигатной микрофлоры. Это позволяет предположить, что бактериальные лизаты способны возместить недостаток стимуляции иммунной системы, связанный с бактериальной инфекцией, и оказывать положительное адаптогенное воздействие на эту систему.
В клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия, в частности Бронхо-Мунал – лиофилизированный лизат 8 бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (см. таблицу). Механизм иммуномодулирующего действия препарата приведен на рисунке.
Согласно представленным данным, Бронхо-Мунал оказывает следующее позитивное воздействие на разные звенья иммунного ответа [17, 18, 25, 27, 28, 32, 36]:
• стимулирует функциональную и метаболическую активность макрофагов, в том числе альвеолярных, против инфекционных агентов и опухолевых клеток;
• стимулирует активность В-клеток, увеличивая при этом выработку специфических антител к патогенным микроорганизмам;
• повышает число и активность Т-хелперов;
• увеличивает количество sIgA в слюне, слизистой оболочке дыхательных путей, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, секрете желудка;
• увеличивает сывороточные концентрации IgG, IgM и IgA;
• повышает активность NK-клеток (натуральные, естественные киллеры);
• увеличивает выработку важнейших цитокинов: INF-g (гамма-интерферон), IL-1, 2, 6, 8 (интерлейкин-1, 2, 6, 8), TNF-a (фактор некроза опухолей-альфа), нейтрофил-активирующего фактора, простагландина Е2, INF-a;
• улучшает взаимодействия иммунокомпетентных клеток между собой, нормализует иммунорегуляторный индекс;
• уменьшает супрессорную активность Т-лимфоцитов;
• уменьшает сывороточную концентрацию IgE.
Все это способствует тому, что Бронхо-Мунал:
• не просто стимулирует, а моделирует иммунитет;
• обладает вакцинирующим эффектом;
• оказывает системное иммуномодулирующее действие;
• воздействует на все неспецифические факторы иммунной системы, а не только вызывает антиген-специфический иммунный ответ.
Препарат применяют как с лечебной, так и с профилактической целью по 1 капсуле 1 раз в день при всех ЗОД инфекционной природы. В острый период заболевания курс длится от 10 до 30 дней. Профилактический курс составляет 10 дней каждого месяца в течение 3 мес подряд. Для использования в педиатрической практике применяют Бронхо-Мунал П, в котором содержится половина взрослой дозы бактериального лизата (7 и 3,5 мг соответственно).
Бронхо-Мунал относится к хорошо изученным в клинике препаратам с доказанной при помощи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективностью и безопасностью как у детей, так и у взрослых. При этом большинство клинических исследований эффективности и безопасности препарата было проведено среди детей, страдающих частыми респираторными инфекциями, а также взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) и хроническим бронхитом (ХБ). Так, при проведении подобного исследования у 220 детей с повторными респираторными инфекциями назначение Бронхо-Мунала способствовало достоверному снижению (на 24% на протяжении 6 мес) частоты соответствующих инфекций [33]. То, что Бронхо-Мунал существенно (на 10% и более) сокращает частоту рецидивов у детей с рецидивирующими ЗОД, подтверждено также результатами исследования у 232 детей, страдающих рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей [13]. Подобные же результаты продемонстрированы и в другом исследовании [20]. Так, курсовое применение Бронхо-Мунала с целью профилактики рецидивов респираторных инфекций у детей способствовало уменьшению частоты обострений на 37%, снижению тяжести клинических проявлений заболевания на 42%, уменьшению частоты применения антибиотиков детьми на 45% и длительности проведения сопутствующей терапии на 79%. Кроме того, было установлено, что прием Бронхо-Мунала при рецидивирующих респираторных инфекциях у детей на 52% снижает общую частоту инфекционной патологии, на 50,6% – частоту инфекций верхних дыхательных путей, на 68% – частоту отитов и на 73,7% – длительность случаев обострения инфекций органов дыхания [21].
0Исследования эффективности и безопасности Бронхо-Мунала проводились также российскими и украинскими авторами. Так, сравнительная оценка его клинико-иммунологической эффективности была проведена у детей в возрасте 2-7 лет с повторными бронхитами, ринофаринготрахеитами, хроническим аденоидитом в условиях санаторно-восстановительного лечения. В контрольной группе 19 детей получали санаторное лечение, включавшее диетотерапию, лечебную физкультуру, массаж, поливитамины, проводилась санация верхних дыхательных путей. В основной группе 32 ребенка получали Бронхо-Мунал по стандартной схеме. Через 5 мес у детей, принимавших Бронхо-Мунал, в 2 раза снизилось количество респираторных инфекций, в 2,4 раза – средняя длительность их эпизодов, но наиболее значительно (в 8 раз) в основной группе уменьшилась частота повторных бронхитов [9]. В другом исследовании [12], проведенном среди детей в возрасте от 6 мес до 15 лет, страдающих вирусно-бактериальными инфекциями на фоне лимфатического диатеза и атопического дерматита, был получен положительный клинико-иммунологический эффект (сокращение частоты ОРВИ, срока их клинического течения, положительная динамика большинства показателей иммунной системы) после применения Бронхо-Мунала.
Эффективность применения Бронхо-Мунала у детей в возрасте 1-12 лет, страдающих часто рецидивирующими и хроническими ЗОД, отмечена также в исследовании Н.И. Тузанкиной [11]. Автором был получен положительный клинический эффект применения препарата уже во время проведения курса лечения. Этот эффект сохранялся в последующие 3 мес наблюдения. При этом у детей сократилось количество острых заболеваний и обострений хронических процессов вплоть до полного их устранения, значительно уменьшилась продолжительность и тяжесть острых эпизодов болезни. Важно, что при этом клинический эффект сопровождался положительной динамикой лабораторных показателей функции иммунной системы (повышение числа и функциональной активности Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций, содержания иммуноглобулинов основных классов, усиление фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов).
В другом исследовании у больных с частыми острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ), принимавших Бронхо-Мунал, количество обострений снизилось в 4,8 раза, суммарная длительность обострений уменьшилась в 6,3 раза, длительность лечения антибиотиками – в 12 раз [10].
| Как показали клинические наблюдения, дети с аллергическими заболеваниями при включении Бронхо-Мунала в комплексную терапию не только реже болели ОРВИ, но и в меньшей степени были подвержены приступам бронхообструкции. |
При назначении препарата в сочетании с антибиотиками детям в остром периоде ОРВИ в течение 10 дней отмечена эффективность комплексного лечения и снижение потребности в этих и других лекарственных средствах [3].
| По данным Т.П. Марковой с соавт. [5-8], при назначении бактериальных лизатов системного действия (Бронхо-Мунал) в группе часто и длительно болеющих детей с очагами хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический фарингит, аденоидиты) и частотой ОРВИ 6 и более раз в год вне периода обострения отмечается активация Т-клеток (CD3+HLA-DR+-клетки), повышение количества CD3+-, CD4+-клеток, Т-киллеров (CD3+CD16+-клетки), синтеза клетками INF-α и -γ, уровня сывороточного IgG, IgA и IgA в слюне. При этом эффект одного курса бактериальных лизатов системного действия сохранялся в течение 6 мес, а при проведении курсового лечения препаратами топического действия – только 3 мес. |
Целесообразность использования очищенных бактериальных лизатов, к которым прежде всего относится Бронхо-Мунал, при ЛОР-патологии у детей, по мнению одного из ведущих оториноларингологов России проф. Т.И. Гаращенко [2], определяется необходимостью активного раннего формирования иммунного ответа для подготовки детей (особенно с В-клеточными иммунодефицитами, склонностью к гнойным заболеваниям уха, околоносовых пазух, ангинам) к вхождению в детские коллективы, поскольку до 30% таких малышей имеют селективный дефицит IgA, IgG и низкий уровень sIgA во внешних секретах уха, синусов, глотки и носоглотки. В таких ситуациях активная иммунизация детей с помощью бактериальных лизатов наряду с назначением заместительной (пассивной) иммунотерапии препаратами иммуноглобулинов является важной частью лечения детей с ЛОР-патологией, предрасположенных к развитию осложненных флегмонозных, остеомиелитических процессов носа и околоносовых пазух.
Значительный интерес также представляют результаты изучения эффективности бактериальных лизатов у пациентов с гипогаммаглобулинемией и общей вариабельной иммунологической недостаточностью (ОВИН), страдающих повторными респираторными инфекциями. У больных с повторными респираторными инфекциями и гипогаммаглобулинемией после лечения Бронхо-Муналом отмечено повышение уровня сывороточных IgG, IgA [31]. У пациентов с ОВИН после приема Бронхо-Мунала увеличивалось содержание IgA [24]. Необходимо отметить, что эффективность лечения бактериальными лизатами еще больше повышается при сочетанном использовании с препаратами иммуноглобулинов.
Все приведенные выше данные свидетельствуют о том, что Бронхо-Мунал является высокоэффективным и безопасным иммуномодулятором системного действия у детей с частыми и рецидивирующими заболеваниями дыхательных путей, который при курсовом применении сокращает частоту острых инфекционных ЗОД и их рецидивов, значительно уменьшает продолжительность и тяжесть острых эпизодов болезни, снижает потребность в использовании антибактериальных и других лекарственных средств, улучшает или даже полностью нормализует функцию иммунной системы ребенка.
Высокий клинический эффект Бронхо-Мунала был отмечен и у взрослых. Во многих плацебо-контролируемых исследованиях была показана его терапевтическая эффективность у 40,0-74,5% больных с ХБ и ХОЗЛ [16, 17]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором приняли участие 354 пациента пожилого возраста, было показано, что Бронхо-Мунал на 40% уменьшил частоту инфекционных обострений у взрослых с ХОЗЛ и на 28% снизил общее количество инфекций нижних дыхательных путей [29]. Применение Бронхо-Мунала в целях профилактики обострений заболевания в двойном слепом исследовании [14] у 381 пациента с ХОЗЛ обеспечило уменьшение на 30% частоты госпитализации, на 55% – ее длительности и, соответственно, стоимости лечения пациентов. Вышеприведенные положительные результаты применения Бронхо-Мунала у взрослых с ХБ подтверждаются и данными других авторов. Так, вследствие применения Бронхо-Мунала с профилактической целью у пациентов с ХОЗЛ значительно снизилась частота (на 24% на протяжении 6 мес) и тяжесть обострений (на 41%), потребность в назначении антибиотиков (на 24,5%), β2-агонистов (на 20%) и муколитиков (на 50%) [23, 26, 35]. Важно также то, что клиническая эффективность Бронхо-Мунала у больных с инфекционно-зависимыми обострениями ХОЗЛ положительно коррелировала с его позитивными иммунологическими эффектами [19].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [17] с участием 256 больных пожилого и старческого возраста с ХБ также показано уменьшение частоты и тяжести обострений и, соответственно, сокращение приема антибактериальных средств у пациентов, получавших Бронхо-Мунал. При этом, по мнению других авторов [22, 32], механизмы действия Бронхо-Мунала у больных ХБ и ХОЗЛ заключаются в увеличении продукции sIgA не только за счет фракций, специфичных в отношении входящих в состав препарата патогенных микроорганизмов, но и повышения продукции цитокинов (IL-6 и IL-8), что, в свою очередь, вызывает активацию неспецифических защитных механизмов (система интерферонов и др.). Имеются отдельные сообщения [34] о достоверной эффективности применения Бронхо-Мунала для профилактики легочных осложнений в послеоперационный период у лиц с ЗОД в анамнезе.
Бронхо-Мунал также эффективен при заболеваниях ЛОР-органов у взрослых. Так, в исследовании [4] эффект Бронхо-Мунала проявлялся в снижении частоты и длительности инфекций верхних дыхательных путей, в двукратном уменьшении количества обострений хронических заболеваний ЛОР-органов, сокращении частоты и тяжести инфекций, потребности в назначении антибиотиков.
Все приведенные выше данные свидетельствуют о том, что Бронхо-Мунал можно с успехом применять у взрослых с ХБ и ХОЗЛ для снижения частоты обострений, достижения более легкого и менее продолжительного их течения и сокращения частоты применения антибиотиков, бронхолитиков и муколитиков. Важен также тот факт, что больные с ХБ хорошо переносили лечение Бронхо-Муналом. Так, в многоцентровом двойном слепом исследовании [16] у 104 больных с ХБ, получавших Бронхо-Мунал, отмечено снижение частоты и тяжести обострений заболевания. При этом побочные эффекты (тошнота и боль в животе) отмечены лишь у одного пациента.
Применение Бронхо-Мунала целиком оправдано и с позиций фармакоэкономики. Так, в метаанализе [37] результатов 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что использование препарата у детей с частыми ЗОД способствует уменьшению количества пропусков школы, выданных родителям больничных листов по уходу за ребенком, снижению затрат на приобретение лекарственных средств, а также общих затрат пациента и общества. Кроме того, в исследовании [15] показано, что Бронхо-Мунал уменьшает затраты как пациента, так и всего общества на госпитализацию по поводу тяжелых обострений ХОЗЛ. Так, прием препарата на 30% снижал риск госпитализации в сравнении с плацебо, на 55% уменьшал ее длительность, на 44% снижал среднюю стоимость госпитализации и на 36% – ее общую стоимость.
С учетом однонаправленности действия системных и местных бактериальных лизатов, о чем упоминалось в начале обзора, возникает вопрос о возможности их совместного применения. Такой опыт есть, однако в связи с неоднозначностью полученных результатов исследования в этом направлении следует расширить.
Важным вопросом при применении бактериальных лизатов также является количество курсов проведения иммунотерапии. Так, прием добровольцами бактериального лизата per os в течение 10 дней обеспечил значительное увеличение содержания sIgA в слюне, которое через 1 мес после окончания приема препарата возвратилось к исходному уровню. Однако у тех, кто прошел повторный профилактический курс, высокий уровень sIgA поддерживался на протяжении 3 мес [30]. Необходимо также отметить, что назначение лишь одного курса бактериальных лизатов не способствует полному прекращению эпизодов респираторных инфекций, поэтому желательно проведение нескольких курсов терапии [1, 5-8].
Следует также отметить, что бактериальные лизаты применяются в основном в комплексной терапии, однако при иммунореабилитационных мероприятиях они могут назначаться и в виде монотерапии. Такой подход оправдан при проведении иммунореабилитации лиц, не полностью излеченных после перенесенного острого инфекционного бронхолегочного процесса (остаточные явления бронхита, ларингита, трахеита), больных онкологического профиля для улучшения качества их жизни, а также часто и длительно болеющих лиц перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, к которым относится значительная часть территории Украины.
| Таким образом, применение бактериальных лизатов (Бронхо-Мунал) сокращает частоту развития острых и обострений рецидивирующих и хронических заболеваний бронхолегочной системы, уменьшает риск быстрого прогрессирования воспалительного процесса в органах дыхания, сокращает частоту обострений хронических заболеваний ЛОР-органов (ринита, синусита, ларингита, трахеита), снижает частоту реинфекции при частых острых респираторных заболеваниях, способствует нормализации функции иммунной системы, системно и местно воздействуя на специфический и неспецифический иммунитет. Важно, что применение Бронхо-Мунала также снижает потребность в дополнительном назначении других лекарственных средств, особенно антибиотиков, что позволяет избежать иммуносупрессивного действия последних, появления устойчивых штаммов микроорганизмов и развития других осложнений антибиотикотерапии, а также сократить общие затраты на лечение пациентов. |
Подводя итог, можно утверждать, что рациональное применение бактериальных лизатов при заболеваниях органов дыхания заслуживает пристального внимания. Многообразие их положительных клинических и иммунологических эффектов, отсутствие серьезных противопоказаний должны способствовать еще более широкому внедрению этих препаратов в практическую деятельность врачей различных специальностей.
Література
1. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г. и др. (2000). Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора ИРС 19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Детский доктор, 5: 4-7.
2. Гаращенко Т.И. (1999). Обоснование применения бактериальных иммуномодуляторов для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Укр. мед. часопис, 1 (9): 1-4.
3. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. (1999). Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний. ММА им. Сеченова, поликлиника МИД РФ. М.
4. Кубылинская И.А. (2006). Фармакотерапия: Применение Бронхо-Ваксома в профилактике и лечении острых и хронических заболеваний ЛОР-органов у детей. Конспект, 15: 420.
5. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. (1999). Механизм действия и эффективность бронхо–мунала в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология, 6: 56-59.
6. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. (2001). Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии под ред. М.В. Костинова. М.: 91-99.
7. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. (2001). Бактериальные иммуномодуляторы. РМЖ, 9 (16-17): 703-706.
8. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. (2001). Клинико–иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей. Детский доктор, 7: 2-4.
9. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И. (2005). Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний. Пульмонология, приложение к Сonsilium medicum, 7, № 16.
10. Сенцова Т.Б. (2004). Современные иммуномодуляторы. Consilium medicum., 3 (5).
11. Тузанкина Н.А. (1999). Иммунореабилитация детей с частыми повторными заболеваниями. Укр. мед. часопис, 1 (9): 4-6.
12. Тяжкая А.В., Леус Е.А. (1999). Бронхо-Мунал в профилактике вирусно-бактериальных инфекций у детей с лимфатическим диатезом. Укр. мед. часопис, 4 (12): 1-4.
13. Boaad U.G. et al. (2005). Immunostimulation with Broncho-Vaxom in children with recurrenting infections of the upper respiratory tract: a double-blind, placebo-controlled multicenter study. Chest, 122: 2042-2048.
14. Collet J. et al. (1997). Effects of an Immunostimulating Agent on Acute Exacerbations and Hospitalizations in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Car Med., 156: 1719-1724.
15. Collet J. (2001). Can. Resp. J., 1: 27-32.
16. Cvoriscec B. et al. (1989). Oral immunotherapy of chronic bronchitis: a double-blind placebo-controlled multicentre study. Respiration, 55: 129-135.
17. Debbas N., Derenne J.P. (1990). Preventive effects of an immunostimulating product on recrren infections of cronic bronchitis in the elderly. Lung, 168: 737-740.
18. Emmerich B. et al. (1990). Local immunity in patients with chronic bronchitis and the effects of a bacterial extract, Broncho-Vaxom, on T-lymphocytes, macrophages, gamma-interferon and secretory Immunoglobulin A in bronchoalveolar lavage fluid and other variables. Respiration, 57: 90-99.
19. Fontanges R., Bottex C., Cristau B., Burckhart M.F. (1990). Influence of a bacterial extract on antigen presentation and protection against experimental infections. Lung, 168: 711-719.
20. Gutierrez-Tarango M.D., Berber A. (2001). Safety and efficacy of two courses of Brocho-Vaxom in prevention of respiratory tract infections in children during 12 month. Chest 119: 1742-1748.
21. Jara-Perez (2000). Clinical Therapeutics, 22 (6): 748-759.
22. Keul R. et al. (1996). Induction of interleukin 6 and interleukin 8 expression by Broncho-Vaxom (OM-85B V) via C-Fos/serum responsive element. Thorax, 51: 150-154.
23. Li J., Zheng J.P., Yuan J.P. еt al. (2004). Clin.Med.J.Engl., 21 (14): 1053-1068.
24. Litzman J., Lokaj J., Gerylovova A. (1996). Allerg. Immunol. (Paris), 28 (3): 81-85.
25. Lusuardi M. et al. (1996). Lung immune defences after stimulation of gut-associated lymphoid tissue with OM-85 BV: a double-blind study in patients with chronic bronchitis. Eur. Respir. Rev., 6: 182-185.
26. Marialigeti T., Szekely E., Kereky E. (1989). Ther. Hung., 37 (1): 28-31.
27. Martin du Pan R., Kochli B. (1984). Interferon induction by the bacterial lysate Broncho-Vaxom: a double-blind clinical study in children. Der Kinderarzt., 15: 646-651.
28. Mauel J. (1994). Stimulation of immuno-protective mechanisms by OM-85 BV. Respiration, 61: 8-15.
29. Mauel J. et at. (1989). Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages. Int. J. Immunopharmac, 11: 637-645.
30. Orcel B. et al. (1994). Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis. Eur. Respir. J., 7: 446-452.
31. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. (1990). Immunomodulation with bacterial extracts in respiratory diseases. Lung, 168: 732-736.
32. Quezada A., Maggi L., Perez M., Rodriguez J. (1999). J.Investig.Allergol.Clin.Immunol., 9 (3): 178-182.
33. Roth M. et al. (1996). Characterization of intracellular signalling transduction and transcription factors involved in Broncho-Vaxom (OM-85 BV) – induced expression of interleukin-6 and interleukin-8 in human pulmonary fibroblasts. Eur. Respir. Rev, 6(38): 171-175.
34. Schaad B., Mitterlein R., Goffin H. (2002). Chest, 122: 2042-2049.
35. Sequeira R.B. (1980). Immunobiotherapy with Broncho-Vaxom in the prevention of postoperative respiratory infections. Report of a double-blind trial. Med. et Hyg., 38: 2752-2753.
36. Soler (2007). Respiration, 74: 26-32.
37. Zagar S., Lofler-Badzek D., Cvoriscec B.J. (1988). Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis. A double–blind clinical trial. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 50: 397-404.
38. Zaniolo (2005). Farmacoeconomia e percosi terapeutid, 6 (3): 181-196.
***
