Сучасний погляд на етіологію, патогенез і лікування автоімунних хвороб людини

Потрібно визнати, що нині, незважаючи на проведення багаторічних світових досліджень у цій надзвичайно актуальній царині медичної науки, залишається ще багато нез’ясованих аспектів етіології та патогенезу автоімунних хвороб людини.
Вчення про автоімунні хвороби зазнавало значних трансформацій і потрясінь протягом порівняно короткого періоду свого розвитку. Важко віднайти ще одну медичну проблему, погляди на походження якої кардинальним чином змінювалися стільки ж разів, як у вченні про автоімунні хвороби людини. Навіть зараз, після періоду значного прогресу й справді визначних відкриттів, автоімунні хвороби часто є предметом жвавих дискусій і непримиренних конфліктів між представниками різних наукових шкіл і лікарів різних спеціальностей.
Пропонована публікація покликана ознайомити широку медичну аудиторію із сучасними досягненнями у вивченні етіології, патогенезу та лікування автоімунних хвороб людини. Вона буде корисною спеціалістам різного профілю, які так чи інакше стикаються з клінічними проявами автоімунітету у своїй практичній діяльності.

Еволюція уявлень про походження автоімунних хвороб – від імунної гіперактивації до імунодефіциту
Природно, що вперше автоімунні хвороби людини було описано на клінічному рівні. При цьому клініцисти виділили групу хронічних запальних захворювань, які не мали очевидного інфекційного походження та часто призводили до ураження суглобового апарату. Саме тому й було запропоновано термін «ревматичні хвороби». Оскільки для таких хвороб характерним є одночасне ураження одразу кількох систем людського організму з переважною агресією на сполучнотканинні елементи, в подальшому ввели термін «системні хвороби сполучної тканини», або «колагенози».
Розшифрувати походження цієї патології допомогли досягнення в галузі імунології. Переломним моментом виявилося відкриття П. Ерліхом антитіл і впровадження в практичну діяльність лабораторних методик їх визначення в різних середовищах людського організму. Після цього у багатьох дослідженнях було встановлено високі концентрації антитіл до власних структур людського організму при класичних системних захворюваннях сполучної тканини і введено термін «автоімунні хвороби» для позначення широкого кола захворювань, спричинених імунною агресією, спрямованою на клітини власного організму. Після цього автоімунні реакції розглядали виключно як патологічні, а самі автоімунні хвороби – як результат невиправданої гіперактивації імунної системи, при якій знищуються не клітини мікроорганізмів або віріони вірусів, а ушкоджуються власні структурні елементи. Саме імунне розпізнавання власних структур трактували виключно як патологічне явище, а виявлення відповідних автоантитіл або автореактивних лімфоцитів розцінювали як критерій верифікації автоімунного походження досліджуваної хвороби. В межах такої концепції цілком обґрунтованим етіотропним лікуванням автоімунних хвороб є терапія імуносупресивними препаратами (глюкокортикостероїдами, цитостатиками), спрямована на пригнічення занадто сильної, агресивної імунної відповіді та нормалізацію імунної функції організму.
Однак у подальших дослідженнях було виявлено деякі несподівані факти, які суперечили усталеній концепції. Насамперед, було встановлено, що розпізнавання власних структур є невід’ємною функцією імунних клітин. Це дає їм змогу виживати завдяки отриманню активаційних сигналів від мікрооточення. По-друге, стало відомо, що автоімунні реакції в нормі супроводжують будь-який запальний процес і допомагають у боротьбі з інфекційними збудниками, забезпечують ліквідацію новоутворень і запобігають передчасному старінню організму [3, 4, 7, 8]. Понад те, виявилося, що цілком фізіологічні ефекторні механізми, здійснювані природними кілерами, цитотоксичними Т-лімфоцитами та Т-хелперами 1 типу, спрямовані саме на знищення власних клітин і є проявами нормальної імунної реакції (рис. 1) [3, 7, 8, 10]. Приголомшливим виявився той факт, що цитотоксичні Т-лімфоцити, найефективніші ушкоджувальні клітини імунної системи, взагалі не можуть розпізнавати чужорідні клітини, а руйнують лише власні структури, оскільки рестриктовані (обмежені) за молекулами HLA І [1, 3, 4].
Стало очевидним, що немає жодного специфічного механізму, який би був притаманний виключно автоімунним реакціям і не супроводжував би звичайні імунні реакції [4]. І, врешті-решт, виявилося, що самі автоантитіла виконують у людському організмі важливі фізіологічні функції:
• опосередковують знищення старих, ушкоджених, мутантних і інфікованих клітин;
• інактивують аномальні ферменти й інші біологічно активні речовини;
• модулюють проведення нервового збудження у синапсах;
• забезпечують, як це не дивно, профілактику авто­імунних хвороб (йдеться про так звані антиідіотипові антитіла, або антитіла проти антитіл) [3, 10].
Суттєво розширилися уявлення про саму імунну систему, яку традиційно розглядали в вузьких межах протиінфекційного захисту. Було сформовано концепцію нейро-імунно-ендокринної регуляції, згідно з якою систему імунітету розглядають як важливу складову інтегральної регуляторної системи людського організму [11].

Класифікація імунопатологічних реакцій за Джеллом – Кумбсом: сучасний погляд
У 1968 р. Джелл і Кумбс запропонували класифікацію алергійних реакцій (атопічні, цитотоксичні, імунокомплексні та клітинні), яка згодом набула всесвітнього визнання. Однак завдяки подальшому розвитку клінічної імунології стало зрозумілим, що зазначена класифікація описує нормальні варіанти імунної відповіді: за такими механізмами можуть розвиватися певні захворювання лише в невеликої кількості осіб. При цьому алергійні захворювання перебігають за механізмом атопії, а автоімунні – за цитотоксичним (автоімунна тромбоцитопенічна пурпура), імунокомплексним (системний червоний вовчак, імунокомплекс­ний гломерулонефрит) або клітинним типом (розсіяний склероз, ревматоїдний артрит) [3, 4].

Імунна толерантність – основна функція імунної системи
Нині визнано, що основною функцією імунної системи є не боротьба з мікроорганізмами, а підтримання антигенного гомеостазу й забезпечення імунної толерантності. Під імунною толерантністю розуміють унікальну та фундаментальну властивість імунної системи розпізнавати структури власного організму й використовувати таке розпізнавання для поліпшення якості імунної відповіді, однак не розвивати ефекторних (ушкоджувальних) механізмів на здорові, оптимально функціонуючі компоненти [4]. Сьогодні причину розвитку автоімунних хвороб вбачають саме в порушенні функції імунної толерантності, тобто визнають імунодефіцитне походження автоімунних хвороб. Навряд чи сам термін «автоімунні хвороби» відповідає сучасним поглядам на походження проблеми. По суті, йдеться про хвороби порушеної імунної толерантності.

Т-лімфоцити не вміють розпізнавати «своє» та «чуже»
Це може видатися парадоксальним, однак Т-хелпери, що є основною фігурою адаптивного імунітету, не вміють відрізняти «своє» та «чуже», оскільки їх антигенрозпізнавальні рецептори згенеровано навмання. Механізм формування різноманітного репертуару антигенрозпізнавальних рецепторів лімфоцитів, який отримав назву реаранжування генів, було відкрито Сусумі Тонегавою, за що він отримав Нобелівську премію в 1987 р. [4]. Ці дані дали підставу вважати геном динамічною структурою, яка видозмінюється, подібно до інших компонентів людського організму та відповідно до тих викликів, які несе в собі середовище існування. Набір генів імуноглобулінових і Т-клітинних антигенрозпізнавальних рецепторів лімфоцитів відрізняється в різні періоди онтогенезу людини через прогресивне надбання генів, які кодують структуру рецепторів проти тих мікроорганізмів, з якими по­ступово стикалася людина протягом життя. Можна сказати, що людина похилого віку більш пристосована до середовища існування, ніж молода здорова людина. Це проявляється не лише на фенотипічному, але й на генотипічному рівні.

Механізм центральної Т-клітинної толерантності: «диригує» тимус
Саме тимус (загруднинна залоза) – центральний орган імунної системи – є основним місцем формування імунної толерантності в людському організмі [4, 7, 10]. Слід зазначити, що процес формування толерантності включає досить тонкі й інтимні процеси, у зв’язку з чим паренхіма тимуса має складну цитоархітектоніку (рис. 2). До тимуса мігрують поліпотентні поперед­ники лімфоцитів. Вони проникають в орган з кровоносного русла через так звані високоендотеліальні венули в зоні кортикомедулярного переходу, а потім мігрують у поверхневі шари кортикального шару, де проходять початкові етапи дозрівання під опікою так званих клітин-нянь. У подальшому дозрілі пре-Т-лімфоцити спускаються нижче, де вступають у тісні контакти з кортикальними епітеліальними клітинами тимуса. Останні презентують Т-лімфоцитам власні молекули HLA І і ІІ. Якщо Т-лімфоцит не здатний розпізнавати такі структури (має непродуктивний антигенрозпізнавальний рецептор), він не отримує від епітеліальної клітини активаційних сигналів і гине шляхом спонтанного апоптозу. Гинуть також ті тимоцити, які розпізнають зазначені молекули. Перед загибеллю вони зазнають занадто сильної або слабкої активації, що запобігає розвитку септичних ускладнень та імунодефіцитних станів. Виживають лише ті Т-лімфоцити, антигенрозпізнавальний рецептор яких має середню спорідненість до HLA власного організму. Цей процес названо позитивною селекцією, оскільки зберігають життєздатність саме ті Т-лімфоцити, що можуть ефективно розпізнавати антигени власного організму [8].

У подальшому Т-лімфоцити, що вижили, просуваються до мозкового шару тимуса, де взаємодіють з медулярними епітеліальними клітинами й інтердигітальними дендроцитами. Ці клітини презентують дозріваючим Т-лімфоцитам комплекси молекул HLA з пептидами, отриманими методом процесингу (розщеплення) різноманітних молекул сполучної, епітеліальної та м’язової тканин власного організму. При цьому виживають лише ті Т-лімфоцити, які не здатні розпізнавати презентовані комплекси (негативна селекція), решта неминуче гине шляхом індукованого апоптозу, завдяки чому власне і забезпечується профілактика автоімунної патології [4, 8, 10]. Слід зазначити, що апоптоз автореактивних Т-лімфоцитів у цьому випадку спричинює продукція глюкокортикостероїдів. Залишки загиблих Т-лімфоцитів фагоцитуються макрофагами.

Однак у несприятливих умовах структура тимуса може ушкоджуватися, що призводить до підвищення ризику розвитку автоімунних захворювань. Зокрема, порушення центрального механізму імунної толерант­ності можливе в умовах хронічного стресу, який су­проводжується тривалим гіперкортицизмом, що призводить до передчасної інволюції тимуса.
Також однією з подібних причин можуть бути інфекційні ураження залози – так звані гострі й хронічні тиміти, клініко-інструментальну діагностику яких, на жаль, сьогодні майже не проводять. Гострий тиміт можуть спричинити збудники ГРВІ, тому актуальності набуває проблема раціональної терапії цієї поширеної патології. Однак більшу загрозу становить саме хронічний тиміт, спричинений зокрема вірусами Епштейна – Барр і герпесу 6 типу [12, 13].
Небезпечним щодо зриву центральної толерантності також є стан гіпокортицизму, який часто супроводжує хронічні інфекції і є типовим для пацієнтів з імунодефіцитними захворюваннями. В такому разі порушується механізм індукції апоптозу автореактивних Т-лімфоцитів в мозковому шарі тимуса [8].

Периферійна Т-клітинна толерантність: влада неповних активаційних сигналів
Незважаючи на жорстку політику тимуса щодо підтримання імунної толерантності, до периферійних імунних органів (лімфовузлів, селезінки) все-таки надходить велика кількість автореактивних Т-лімфоцитів. Насамперед йдеться про Т-клітини, здатні розпізнавати пептиди забар’єрних органів (мозку, ока, сім’яних залоз, міжхребцевих дисків, щитоподібної залози). Однак завдяки механізмам периферійної толерантності такі Т-лімфоцити ефективно знешкоджуються й не ініціюють автоімунні реакції.
Як відомо, для повноцінної активації та захисту від апоптозу Т-хелпер має отримати від антигенпрезентувальної клітини низку активаційних сигналів, зокрема:
• сигнал через антигенрозпізнавальний рецептор під час взаємодії зі специфічним комплексом HLA ІІ–пептид (антигенна презентація);
• сигнал через костимуляційні молекули;
• сигнал через молекули адгезії;
• хемокіновий і цитокіновий сигнали (зокрема вплив інтерлейкіна-2) [4, 8, 10].
Якщо Т-хелпер одночасно не отримує всіх сигналів в повному обсязі (тобто має місце неповний активаційний сигнал), то він переходить у стан анергії – особливої форми бездіяльності, яка характеризується зниженою чутливістю до подальших активаційних стимулів. Понад те, якщо анергічний Т-лімфоцит і надалі буде отримувати подібні неповні сигнали, то зреш­тою зазнає апоптозу [1, 4, 8].
Автореактивний Т-лімфоцит також зазнає апоптозу, якщо антигенпрезентувальна клітина під час антигенної рекомендації експресує молекулу FasL. Цей механізм периферійної імунної толерантності, який отримав назву делеції, активно реалізується в забар’єрних органах, зокрема в передній камері ока [4].

Периферійна В-клітинна толерантність: контроль послаблено
Центральні механізми В-клітинної толерантності реа­лізуються в червоному кістковому мозку, а периферійні – в селезінці та лімфатичних вузлах. Загалом процеси формування толерантності Т- і В-лімфоцитів подібні, однак ефективність В-клітинної толерантності значно нижча. Тому в здоровому організмі функ­ціонує велика кількість автореактивних плазмоцитів. З одного боку, це пов’язано з участю автоантитіл в регуляції гомеостазу [8, 11], з іншого – повноцінна продукція антитіл неможлива без підтримки з боку Т-хелперів, тому достатньо забезпечувати належну толерант­ність Т-лімфоцитів, щоб запобігти формуванню гуморальних автоімунних реакцій [4, 8, 10].

Роль молекул HLA в розвитку автоімунних хвороб: лише схильність, однак не причина
Сьогодні існують численні повідомлення про асоціації деяких молекул гістосумісності (HLA) з авто­імунними хворобами людини (див. таблицю). Нині існує, принаймні, п’ять гіпотез, які пояснюють механізм розвитку автоімунної хвороби за умови наявності певних молекул HLA [3]:
1.    Рецепторна гіпотеза, згідно з якою певні молекули гістосумісності є рецепторами для вірусів. При цьо­му причиною розвитку хвороби визнають хронічну вірусну інфекцію, а наявність відповідних молекул HLA – лише сприятливим чинником зриву толерант­ності.
2.    Гіпотеза молекулярної мімікрії, за якою між власними молекулами HLA і деякими мікробними антигенами існує структурно-просторова подібність, яка може зумовити розвиток невиправданої толерантності до патогенних мікроорганізмів. У цьому разі безпосередньою причиною автоімунної хвороби також ви­знають хронічний інфекційний процес.
3.    Гіпотеза ушкодженого «свого» має на увазі існування асоціації деяких різновидів молекул HLA з порушенням елімінації власних ушкоджених структур. Змінені молекули власного організму мають бути усунені факторами природженого імунітету без розвитку імунної реакції, однак певні молекули гістосумісності здатні опосередковувати презентацію таких антигенів автореактивним Т-хелперам, що за умови дії додаткових сприятливих чинників (наприклад костимуляційного сигналу) може спричинити подальший розвиток автоімунної реакції.
4.    Генетична гіпотеза, згідно з якою можливий плейотропний (множинний) ефект генів імунорезистентності. Припускають, що, з одного боку, такі гени кодують певні молекули HLA, а з іншого – зумовлюють формування імунних дефектів (наприклад дефіцит регуляторних Т-лімфоцитів), які перешкоджають генерації ефективних реакцій з підтримання толерантності.
5.    Гіпотеза впливу некласичних локусів генів гістосумісності (йдеться про молекули HLA III, до яких відносять певні компоненти комплемента, фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-α), білки теплового шоку та ін.). Зокрема, вiдомо, що дефіцит С2 і С4 компонентів комплемента зумовлює розвиток системного червоного вовчаку й імунокомплексного гломерулонефриту (див. вище), а молекулярна мімікрія між хламідійними та власними білками теплового шоку є одним з автоімунних механізмів прогресування атеро­склерозу

.
Забар’єрні органи: захист від запалення обертається ризиком розвитку автоімунних хвороб
Як зазначалося раніше, деякі органи людського організму відділені від крові так званими гістогематичними бар’єрами, що запобігає розвитку запалення тканин, навіть за умови системної запальної відповіді в організмі. За фізіологічними бар’єрами містяться саме ті органи, які відіграють ключову роль у функціонуванні організму. Важко не погодитися, що навіть порівняно незначні ушкодження головного мозку, щитоподібної залози або тканин ока неминуче призвели б до критичного зниження його життєздатності. Це пояснює необхідність їх відносної ізольованості від запальних реакцій, які час від часу перебігають в організмі [3, 4, 8].
Однак у тимусі презентується обмаль пептидів забар’єрних органів, у зв’язку із чим до периферійних органів імунної системи надходить велика кількість автореактивних Т-клітин до їх антигенів. Досі не розкрито біологічний зміст цього явища. Існує принаймні дві гіпотези щодо походження антигенів власних тканин у тимусі, які здатні пролити світло на згадану проблему. Згідно з першою з них, ці антигени надходять у тимус із сироватки крові, тому автоантигени забар’єрних органів, які оточені щільними гістогематичними перешкодами, мають обмежений доступ до тимічних епітеліальних клітин [4]. Противники цієї теорії зазначають, що і сам тимус містить гістогематичний бар’єр, який перешкоджає надходженню великої кількості антигенів з кровотоку. Однак останнім часом встановлено, що мозковий шар тимусу більш проникний для молекул, які перебувають у системній циркуляції [8]. Це лише певною мірою може пояснити механізм презентації автоантигенів тимічними епітеліальними клітинами.
За іншою гіпотезою, автоантигени презентуються тимічними епітеліальними клітинами завдяки експресії ними відповідних генів. Як відомо, будь-яка соматична клітина містить повний набір генів конкретного організму. В тимічних епітеліальних клітинах дерепресовано велику кількість генів епітеліальної, сполучної та м’язової тканин. В такому разі незрозуміло, чому ці клітини повною мірою не експресують антигени забар’єрних органів і допускають збереження відповідних автореактивних Т-лімфоцитів. Цілком очевидно, що організм побудовано за принципом доцільності, тому феномен виживання автореактивних Т-клітин до антигенів забар’єрних органів повинен мати глибокий біологічний зміст. Однак значення цього явища досі залишається незрозумілим, особливо з огляду на доведену патологічну роль автореактивних Т-хелперів при розсіяному склерозі, автоімунному тиреоїдиті й імунозалежних формах безпліддя [3, 4, 8, 10].
Однак завдяки експериментальним моделям нині вже встановлено основні умови, потрібні для розвитку автоімунного ураження забар’єрних органів. По-перше, важливим є ушкодження гістогематичного бар’єру, однак цього недостатньо для початку автоагресії [4, 8]. Крім того, в схильному організмі має бути хронічний запальний процес, який створює сприятливе активаційне тло для відміни анергії автореактивних Т-лімфоцитів [1, 4, 8]. І нарешті, із самого забар’єрного органа повинен надійти спеціальний хемокіновий сигнал для міграції автореактивних клітин [4, 8, 10]. Остання ситуація можлива, наприклад, при інфекції забар’єрного органа.

Молекулярна мімікрія: потрібен імунний дефект
Під молекулярною мімікрією розуміють структурну подібність між власними та чужорідними антигенами, що може призвести до продукції автоантитіл [3, 4, 8, 10, 14]. Класичний приклад – розвиток ревматизму й автоімунного гломерулонефриту у деяких осіб, які страждають на хронічну інфекцію ротоглотки, спричинену β-ге­молітичним стрептококом групи А [4]. Однак попри високу поширеність стрептококової інфекції, автоімунні ускладнення виникають досить рідко, що свідчить про участь певних додаткових чинників у їх розвитку. Окрім того, сам факт формування хронічної стрептококової інфекції доводить наявність порушень в імунітеті хворого.

Відомо також, що в подальшому фолікулярні денд­ритні клітини в периферійних імунних органах презентують розпізнані антигени В-лімфоцитам. При цьо­му вони не поглинають молекули патогенів, а зберігають їх на своїй поверхні для подальшої взаємодії з імуноглобуліновими рецепторами В-лімфоцитів [4, 8, 10]. В результаті такої презентації відбирається одна, найбільш специфічна В-клітина, однак повної комплементарності розпізнавання, незважаю­чи на великий репертуар В-лімфоцитів, досягти не вдається, тому дендритна клітина запускає соматичний гіпермутагенез у відібраній В-клітині. При цьому формується велика кількість специфічних В-лімфоцитів, які містять різні варіанти імуноглобулінового рецептора до одного антигена. Цей феномен отримав назву «дозрівання афінності імуноглобулінових рецепторів», або «редагування антигенрозпізнавальних рецепторів В-лімфоцитів» [4]. Зрештою обирається лише та В-клітина, рецептор якої ідеально відповідає епітопам патогена (рис. 4).

Регуляторні Т-лімфоцити: вірні захисники від автоагресії
В імунній системі людини існує популяція так званих регуляторних Т-клітин, які мають фенотип CD4+CD25+. Вважають, що близько 5-10% циркулюю­чих Т-лімфоцитів здорової людини належить до зазначеної популяції клітин [3, 4, 8, 10, 11].
Розрізняють принаймні дві субпопуляції регуляторних імуноцитів. Так звані природні регуляторні Т-лімфоцити дозрівають у тимусі апріорі й експресують молекулу CTLA-4 (CD152), за допомогою якої блокують передачу костимуляційного сигналу від антигенпрезентувальних клітин до Т-хелперів. Ці клітини обмежують інтенсивність будь-якої імунної відповіді та запобігають розвитку автоагресії. Зокрема, з їх активністю пов’язують індукцію так званої низькодозової толерантності [10].
Індуковані регуляторні Т-лімфоцити формуються лише в процесі імунної відповіді зі звичайних, «не регуляторних» Т-клітин. Вони не експресують молекулу CTLA-4: їхній імуносупресивний ефект опосередкований продукцією інтерлейкіна-10  і трансформувального фактора росту β. Регуляторні Т-клітини не перешкоджають нормальній імунній відповіді, однак здатні суттєво по­слабити імунну реакцію в умовах загрози масивного самоушкодження. Вважають, що саме ці клітини зумовлюють формування так званої високодозової толерантності, сутність якої полягає в блокуванні ефекторної ланки імунної відповіді при надходженні надзвичайно великої дози антигена. Високодозова толерантність запобігає розвитку летального синдрому системної запальної відповіді або несумісної із життям імуноопосередкованої органної недостатності в разі масивного ураження клітин внутрішньоклітинними патогенами [4, 8, 10].

Основні механізми підтримання периферійної імунної толерантності, які порушуються в пацієнтів з автоімунними хворобами, наведено на рис. 5.

Чому нас вчать спадкові імунодефіцитні хвороби?
Спадкові імунодефіцитні хвороби – ці «екстремальні експерименти природи» – демонструють напрочуд тісний зв’язок між дефектами імунітету та розвитком автоімунних ускладнень. Так, відомо, що спадковий дефіцит компонентів комплементу С1, С2 і С4 при­зводить до розвитку системного червоного вовчаку, імунокомплексного гломерулонефриту, системного васкуліту, а також синдрому Шегрена [4, 7, 17]. Механізм формування автоагресії в такому випадку полягає в порушенні фізіологічного кліренсу цирку­люю­чих імунних комплексів. При спадковому селективному дефіциті секреторного імуноглобуліну А спо­с­терігають появу симптомів ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку та дерматоміозиту [4, 18]. Дефіцит молекули FoxP3 регуляторних Т-клітин призводить до формування автоімунних поліендокринопатій і запальних захворювань кишківнику (неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона) [15]. Згадані патології також можуть бути наслідком дефіциту дефензимів – ендогенних пептидів-антибіотиків, які входять до складу гуморальної ланки природженого імунітету слизових оболонок [16]. (Нещодавно нами описано випадок сімейного дефіциту великих гранулярних лімфоцитів, при якому також спостерігали поєднання інфекційного синдрому з ­автоімунною патологією.)
Цей список можна продовжувати, однак потрібно розуміти, що набуті імунодефіцитні хвороби, які є фенокопіями спадкової патології, спостерігають у практиці набагато частіше. Вони також можуть бути справжньою причиною автоімунних хвороб.

Роль мікроорганізмів у зриві толерантності до власних антигенів
Імунодефіцитні хвороби сприяють швидкій колонізації власних клітин різноманітними внутрішньоклітинними збудниками. В такому разі здавалося б нормальна цитотоксична імунна реакція, спрямована на знищення інфікованих клітин, може при­звести до повного руйнування органа, появи ознак інвалідності або навіть смерті організму. Таким чином, опосередковані імунним дефектом хронічні інфекції є потенційними кандидатами на роль безпосередньої причини зриву толерантності.

Слід зазначити, що певні мікроорганізми (C. albicans, H. pylori, деякі види стафіло-, стрептококів і мікоплазм) містять молекули суперантигенів, за допомогою яких вони здатні активувати Т-лімфоцити неспецифічним шляхом, минаючи етап внутрішньоклітинної переробки в антигенпрезентувальній клітині й механізм подвійного розпізнавання [3, 4, 8]. Поліклональна активація Т-лімфоцитів, спровокована суперантигенами, є сприятливим тлом для відміни анергії автореактивних Т-клітин, тобто для зриву периферійної імунної толерантності. Однак на слизових оболонках і шкірі в достатній кількості містяться такі фактори імунітету, які нівелюють дію суперантигенів, запобігаючи розвитку лімфопроліферативних ускладнень. Так, секреторні IgA нейтралізують патогенні бактерії ще до моменту їх можливої взаємодії з Т-лімфоцитами. В той самий час, лізоцим і дефензими руйнують мікроорганізми – носії суперантигенів, запобігаючи лімфопроліферативному ефекту останніх. Крім того, інтраепітеліальні γ/δ-Т-лімфоцити завдяки власним γ/δ-антигенрозпізнавальним рецепторам здатні безпосередньо взаємодіяти з молекулами суперантигенів бактерій і здійснювати подальше руйнування патогенних мікроорганізмів.

Нині розшифровано, принаймні, три конкретні механізми, за допомогою яких хронічні вірусні інфекції можуть зумовлювати зрив імунної толерантності до власних антигенів. Йдеться про молекулярну мімікрію між вірусними та власними молекулами (наприклад полімеразою вірусу гепатита В і основним білком мієліну), вірусну персистенцію та непряму активацію (bystander activation) [1, 14], за якої неінфіковані клітини руйнуються під впливом цитотоксичних цитокінів і вільних радикалів, які продукуються специфічними до вірусних антигенів Т-хелперами, Т-кілерами, а також макрофагами, що накопичуються в зоні вірусної персистенції (так званий bystander killing). Виключення становить вірус Епштейна – Барр, який здатний безпосередньо інфікувати В-лімфоцити завдяки взаємодії з поверхневими молекулами CD21 і спричинювати поліклональну активацію та проліферацію цих клітин. Тому в разі хронічної Епштейна – Барр вірусної інфекції можливий синтез багатьох різновидів автоантитіл.
Підбиваючи підсумки, можна навести такі механізми розвитку автоімунних реакцій в умовах хронічних інфекційних процесів:
• вивільнення автоантигенів у разі ушкодження тканини інфекційним збудником;
• активація кількох клонів Т-лімфоцитів суперантигенами мікроорганізмів;
• індукція синтезу прозапальних цитокінів, які створюють активаційне тло для автореактивних лімфоцитів;
• посилення експресії костимуляційних молекул завдяки активації Тoll-like рецепторів мікробними шаблонами;
• молекулярна мімікрія – структурна подібність між мікробними антигенами та власними структурами [4].
Однак потрібно розуміти, що проблема полягає не в опортуністичних або умовно-патогенних інфекціях, які є досить поширеними у людській популяції і зазвичай не становлять значної загрози імунокомпетент­ному організму.

Роль гельмінтів у розвитку автоімунної патології: недооцінена загроза
Гельмінтні інвазії також розглядають як потенційні провокувальні чинники автоімунних хвороб. Відомо, що гельмінти спричинюють виражений імуносупресивний ефект, який сприяє розвитку різноманітних патогенних мікроорганізмів і, своєю чергою, супроводжується підвищенням ризику зриву толерантності до власних клітин [8, 10]. З іншого боку, більшість гельмінтів продукує велику кількість розчинних антигенів для відволікання специфічної імунної відповіді та підвищення шансів на виживання в організмі хазяїна. Ці антигени потрапляють у кров, де після взаємодії з антитілами утворюють циркулюючі імунні комплекси, надлишок яких може осідати в стінках судин і базальній мембрані ниркових клубочків [4, 8, 10]. Тому в разі масивної та тривалої гельмінтної інвазії можливий розвиток імунокомплексної патології, для лікування якої потрібно використовувати протигельмінтні препарати, а не цитостатики та глюкокортикостероїди.     На жаль, така банальна причина зриву толерантності як гельмінтоз часто випадає з поля зору ревматологів.

Cистемні васкуліти: про що не слід забувати
Важливо розуміти, що утворення імунних комплексів є фізіологічним захисним процесом, який сприяє нейтралізації та подальшому руйнуванню патогенів. Однак у стінках судин імунологічно здорової людини не повинно розвиватися запалення, спровоковане відкладенням імунних комплексів, оскільки останні швидко захоплюються макрофагами селезінки, печінки та численних васкулярних лімфатичних фолікулів (VALT, vessels associated lymphoid tissue) [3, 4, 8, 10]. При цьому надлишок імунних комплексів тимчасово зв’язують альбуміни, еритроцити, тромбоцити і ліпо­протеїни низької та дуже низької щільності, запобігаю­чи розвитку імунокомплексної патології [4, 10, 11]. Прояви захворювання розвиваються лише в разі дефіциту або дефектів у функціонуванні зазначених факторів, а також за умови надзвичайно активного утворення імунних комплексів (наприклад при масивній інвазії або інфекції), що обґрунтовує необхідність ретельного лабораторного та мікробіологічного обстеження для пошуку причини васкуліту.

Імунотерапевтичні можливості: реалії та перспективи
 Індукція пероральної толерантності. Було відзначено, що пероральне введення антигену супроводжується генеруванням імунної толерантності, в той час як парентеральне надходження того самого антигена спричинює розвиток вираженої імунної реакції. Нині механізм пероральної толерантності пов’язують з діяльністю дендритних клітин, регуляторних Т-клітин, γ/δ-Т-лімфоцитів і так званих природних кілерних Т-клітин, які у великій кількості містяться в лімфоїдній тканині, асоційованій зі слизовими оболонками.
На експериментальних тваринних моделях уже отримано позитивні результати апробації пероральних препаратів причинних антигенів при розсіяному енцефаломієліті й інсулінзалежному цукровому діабеті, однак ці методики досі не впроваджено в клінічну медицину.
На сучасному етапі знання про пероральну толерант­ність можуть бути включені в рекомендації з відповідної дієтотерапії при різних автоімунних хворобах людини [3, 4, 8, 10, 11]. Тут можна провести аналогію з пероральною гіпосенсибілізацією, що її застосовують для терапії алергійних хвороб. Вона є більш фізіологічним методом лікування, ніж специфічна імунотерапія, заснована на підшкірному введенні алергенів.
Пептидотерапія. Цей перспективний метод імуномодуляції поки що знайшов практичне втілення лише в одному препараті – глатирамері ацетаті (Копаксон, компанія «Тева», Ізраїль), який застосовують для вторинної профілактики розсіяного склерозу. За хімічною структурою Копаксон є коротким пептидом синтетичного походження, що містить у своєму складі 4 амінокислотні залишки. Амінокислотний мотив препарату відповідає такому в імуногенному пептиді основного білка мієліну – провідному автоантигені, до якого здійснюється синтез антитіл при розсіяному склерозі. Завдяки зазначеній структурній подібності Копаксон вступає в конкурентні відносини з причинними імуногенними пептидами, відводячи автоімунний удар від мієлінових оболонок нервових структур. Крім того, препарат сприяє переходу імунної відповіді на Тh2-шлях, що також проявляє органопротекторний ефект [4, 8, 10].
Препарати інтерферонів-β (Авонекс, Ребіф, Бетаферон), як і глатирамеру ацетат, застосовують як засоби базисної терапії під час профілактичного лікування розсіяного склерозу. Клінічний ефект зазначених препаратів пов’язаний з їхньою протизапальною й імуносупресивною активністю. Зокрема, під дією інтерферонів-β знижується проникність гематоенцефалічного бар’єра, по­слаблюється експресія адгезійних молекул та HLA-структур І і ІІ класу, що утруднює реалізацію автоімун­ної реакції [3, 4, 8, 10].
Вважають, що ефективність вторинної профілактики розсіяного склерозу за допомогою препаратів інтерферону-β досягає 70% у разі ремітуючого перебігу хвороби, однак можливі побічні ефекти (грипоподібний синдром, інфекційні ускладнення, пригнічення кровотворення та ін.) дещо обмежують широке клінічне застосування цих лікарських засобів.
Глюкокортикостероїди досі широко використовують у лікуванні різноманітних автоімунних хвороб людини. Ці препарати справляють виражену протизапальну дію завдяки блокаді ефектів цитоплазматичного посередника нуклеарного фактора кВ у клітинах, задіяних в імунній відповіді. Це запобігає експресії генів костимуляційних молекул, прозапальних цитокінів, хемокінів й антиапоптотичних білків, тобто усуває сприятливе активаційне тло для відміни анергії автореактивних Т-лімфоцитів. Крім того, гормони кори надниркових залоз спричинюють апоптоз лімфоцитів, внаслідок чого гине велика кількість автореактивних клонів. У зв’язку із зазначеними ефектами ці препарати можуть модифікувати перебіг автоімунних хвороб [3, 4, 8, 10, 11]. Особливо ефективні глюкокортикостероїди в разі стану гіпокортицизму у пацієнтів зі зниженою продукцією ендогенних гормонів і підвищеним ризиком зриву імунної толерантності.
Однак ці препарати мають низку недоліків, основний з яких полягає в тому, що глюкокортикостероїди не впливають на причину автоімунної хвороби – імунний дефект. Понад те, завдяки апоптозу «корисних» Т-клітин, порушенню фагоцитозу й переробці антигенів імунні розлади під впливом лікування можуть значно поглиблюватися, однак це відбувається на тлі уявного клінічного благополуччя, що невиправдано заспокоює пацієнта та лікаря. Глюкокортикостероїди підвищують схильність до інфекційних ускладнень, що вкрай небезпечно при автоімунних хворобах з огляду на важливу патогенетичну роль інфекції в зриві імунної толерантності до власних антигенів. Тяжкі побічні ефекти цих препаратів (артеріальна гіпертензія, стероїдний діабет, остеопороз, психоз та ін.) значно обмежують їх використання у клінічній практиці. Іноді спостерігають випадки, коли вираженість побічних ефектів глюкокортикостероїдів перевищує тяжкість самої автоімунної хвороби.

Препарати імуноглобулінів останнім часом знайшли широке застосування в лікуванні автоімунних хвороб людини. До основних механізмів дії цих засобів належать:
• нейтралізація патологічних автоантитіл антиідіотипічними антитілами;
• зниження продукції власних антитіл;
• пригнічення прозапальних цитокінів;
• інгібування активності суперантигенів;
• зміна властивостей Fc-рецепторів фагоцитів і втручання у Fc-опосередкований фагоцитоз;
• інгібування зв’язування комплемента та запобігання утворенню мембранатакуючого комплексу;
• конкуренція за розпізнавання антигена з антигенрозпізнавальними рецепторами лімфоцитів, молекулами CD4, CD8 і HLA ІІ (блокуючий ефект);
• транзиторна лімфопенія, зменшення рівня природних кілерів і пригнічення експресії LFA-1 на поверхні Т-лімфоцитів;
• пригнічення функції СD8+-Т-лімфоцитів за допомогою антитіл до вільної ділянки антигена головного комплексу гістосумісності І класу [3, 4, 8, 10, 11].
Широкий спектр дії зазначених імунотерапевтичних препаратів дає змогу застосовувати їх при різних патогенетичних варіантах автоагресії – цитотоксичних, імунокомплексних і клітинних автоімунних реакціях. Сьогодні препарати імуноглобулінів з успіхом застосовують у лікуванні системного червоного вовчаку, синдрому Кавасакі, міастенії гравіс, автоімунної тромбоцитопенічної пурпури та синдрому Гієна – Барре [3]. Особливо ефективними ці препарати є при верифікованій гіпоімуноглобулінемії.
Імунотропні засоби, що підвищують якість антигенної презентації. Як зазначено вище, саме дендритні клітини та макрофаги здійснюють відбір Т-хелперів, які будуть залучені в імунну відповідь проти конкретного патогена. Неякісна антигенна презентація може призвести до виживання автореактивних Т-клітин в тимусі або їх активації в периферійних імунних органах як прямим, так і непрямим шляхом. У цьому разі в результаті дефектів розпізнавання патогенів і, як наслідок, генерації неефективної імунної відповіді формуються численні хронічні інфекції, які мають сприятливе активаційне тло для відміни анергії й апоптозу автореактивних лімфоцитів [1, 3, 4, 5, 8, 10].
Нині існують імунотропні препарати, які завдяки впливу на клітинні та сигнальні шаблонрозпізнавальні рецептори антигенпрезентувальних клітин здатні покращити процеси захоплення та перероблення антигенів і оптимізувати умови подальшої рекомендації виділених імуногенних пептидів Т-хелперам. Зазначеними властивостями володіють зокрема Поліоксидоній (Петровакс компанії «Фарм», Російська Федерація), Галавіт («Медиком», Російська Федерація), Лікопід («Пептек», Російська Федерація), Імуномакс («Иммафарма», Російська Федерація), Бластомуніл («Біофарма», Україна), серед яких виділяють препарати синтетичного та природного походження. Останні містять імуногенні фрагменти клітинних стінок сапрофітних мікроорганізмів.
Як відомо, ці препарати підвищують ефективність реакцій протиінфекційного імунітету, через що їх застосовують як базисні засоби в лікуванні хронічних умовно-патогенних і опортуністичних інфекцій. З іншого боку, завдяки фізіологічному механізму дії на причину автоімунної хвороби в певних випадках вони можуть сприяти відновленню втраченої імунної толерантності до власних антигенів.
Ефективність лікарських засобів зазначеної групи чітко продемонстрована в багатьох дослідженнях [2, 6, 9]. Наш досвід також свідчить про доцільність застосування такої тактики лікування автоімунних хвороб у разі підтверджених порушень у роботі антигенпрезентувальних клітин.
Однак нині бракує великомасштабних досліджень з вивчення клінічної ефективності зазначених препаратів, які б остаточно переконали консервативно налаштовану частину медичної громадськості щодо правильності такого терапевтичного підходу.
Імунотропні препарати, що впливають на регуляторні Т-лімфоцити. Як було зазначено вище, однією з типових причин автоімунної хвороби можуть бути дефекти регуляторних Т-лімфоцитів, які беруть участь у реалізації механізмів периферійної толерантності [1, 4, 5, 8, 10]. Встановлено, що CD4+CD25+-Т-лімфоцити, як і інші Т-клітини, чутливі до імунотропних препаратів, що впливають переважно на клітинну ланку адаптивного імунітету [3]. Тому в разі верифікованого дефіциту або дефектів у функціонуванні зазначених клітин ефективним є застосування препаратів рекомбінантного інтерферону-α, індукторів синтезу ендогенних інтерферонів, тимічних гормонів і левамізолу [3, 4, 8].

Висновки

 Література
1.    Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Иммунная память при аутоиммунных заболеваниях // Аллергология и иммунология. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 449-453.
2.    Гришина Т.И., Ларина В.Н., Сускова В.С. и др. Применение полиоксидония в комплексной терапии ревматоидного артрита / Новые данные о механизме действия и клиническом применении иммуномодулятора Полиоксидония // Сб. научн. ст. – М., 2002. – С. 54-68.
3.    Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: АстроПринт, 1999. – 604 с.
4.    Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2006. – 526 с.
5.    Курченко А.І. Роль клітин Лангерганса в імунній системі шкіри // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2001. – № 2-3. – С. 6-9.
6.    Ларина В.Н., Полякова И.Н., Гришина Т.И. Опыт применения иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии ревматоидного артрита // Практическая медицина на рубеже веков. – М., 1999. – С. 73-74.
7.    Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). – М.: Изд-во НГМА, 2003. – 442 с.
8.    Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология. – М.: Логосфера, 2007. – 556 c.
9.    Пинегин Б.В., Тельнюк Я.И., Ильинская А.Н. и др. Комплексное лечение ограниченной склеродермии // Физиология и патология иммунной системы. – 2004. – № 11. – С. 23-29.
10.    Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. – М.: Мир, 2000. – 581 с.
11.    Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. – М.: Медицина, 2003. – 239 с.
12.    Braun D.K., Dominges G., Pellet P.E. Human herpesvirus 6 // Clin. Microbiol. Rev. – 1997. – № 10. – Р. 521-67.
13.    Campadelli-Fluime G., Mirandola P., Menotti L. Human herpesvirus 6: an emerging pathogen // Emerg. Infect. Dis. – 1999. – № 5. – Р. 353-366.
14.    Fujinami R.S., von Herrath M.G., Christen U., Whitton J.L. Molecular mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections and autoimmune desease // Clin. Microbial. Rev. – 2006. – № 19 (1). – P. 80-94.
15.    Moudgil A, Perriello P, Loechelt B. et al. Immunodisregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: an unusual cause of proteinuria in infancy. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (10): 1799-802.
16.    Niyonsaba F., Nagaoka I., Ogawa H. Human defensins and cathelicidins in the skin: beyond direct antimicrobial properties // Crit Rev Immunol. – 2006. – Vol. 26 (6). – P. 545-547.
17.     Stiehm E.R. New and old immunodeficiencies // Ped res. – 1993. – Vol. 33. – Р. 2-8.
18.     WHO Scientific Group: Primary immunodeficiency diseases // Immunodeficiency rev. – 1992. – № 3. – Р. 195-236.