Алгоритм диагностики ювенильной тромбоцитопении

    По данным разных авторов, геморрагический синдром, обусловленный патологией первичного (сосудисто-тромбоцитарного) звена гемостаза, является причиной 40-80% случаев кровоточивости у детей и подростков.
    Прежде чем приступить к обсуждению проблемы патологии тромбоцитов, считаем целесообразным напомнить их физиологию (рис. 1, а). Образование тромбоцитов происходит в костном мозге путем их отшнуровки от мегакариоцитов. Нормальное содержание кровяных пластинок, играющих ключевую роль в обеспечении процесса свертывания, в перифериче­ской крови колеблется от 150 до 380х10⁹/л. Продолжительность их жизни составляет в среднем 7-10 дней. Участие тромбоцитов в коагуляции многогранно, однако наиболее значимыми являются два эффекта:
• первичная остановка кровотечения за счет формирования первичного тромба как результата прилипания (адгезии) тромбоцита к стенке поврежденного сосуда, выброса из цитоплазмы пластинок различных веществ, приводящих к активации других, расположенных вблизи тромбоцитов, а затем их склеивания (агрегации) между собой (рис. 1, б);
• запуск коагуляционного звена гемостаза за счет доставки к месту повреждения плазменных факторов (прежде всего ХII фактора Хаггемана), находящихся на рецепторах пластинок, который завершается формированием полноценного тромба, состоящего из фибрина и обеспечивающего окончательную остановку кровотечения.

    Наличие геморрагического синдрома, особенно в виде кровотечений, требует большой оперативности в принятии решений относительно диагностики причин и оказания неотложной помощи. Для успешного купирования геморрагического синдрома в очень короткие сроки врачу необходимо провести довольно сложный диагностический поиск, результат которого предопределяет исход клинической ситуации в каждом конкретном случае.
    Диагностический поиск предусматривает определение:
• типа кровоточивости;
• наличия тромбоцитопении;
• характера тромбоцитопении (первичная, вторичная, генетически детерминированная);
• механизма развития тромбоцитопении (иммунный, неиммунный), в случае иммунной тромбоцитопении – установление ее формы.
Шаг первый: диагностика типа кровоточивости
На этом этапе в каждом конкретном случае необходимо определить тип геморрагического диатеза. Это становится возможным при соблюдении общих прин­ципов диагностики геморрагических заболеваний и синдромов, а именно:
• определение при сборе анамнеза заболевания времени первых его проявлений (в раннем детском или юношеском возрасте), давности, длительности течения, особенностей развития геморрагиче­ского синдрома (острое, постепенное), а также характера течения: острый или многолетний (хронический, рецидивирующий) и т. д.;
• выявление в анамнезе данных, указывающих на семейный генез кровоточивости (с уточнением типа наследования) либо приобретенный характер болезни; уточнение возможной связи с предшествовавшими заболеваниями, различными воздействия­ми, в т. ч. лечебными (применение лекарственных средств, проведение прививок и др.), фоновыми заболеваниями (болезни печени, инфекционно-септические процессы, гемобластозы, системная красная волчанка (СКВ), травмы, ВИЧ, шок и т. д.);
• определение локализации, тяжести и типа кровоточивости.
    Наиболее частыми причинами развития геморрагического синдрома являются:
• вазопатии – нарушения сосудистой проницаемости;
• тромбоцитопении (или тромбоцитопатии) – количественный или качественный дефект тромбоцитарного звена гемостаза;
• коагулопатии – патология коагуляционного звена гемостаза: дефицит коагулянтов или повышенное содержание антикоагулянтов.
Клинические проявления геморрагического синдрома:
• петехии (мелкоточечные кровоизлияния) – при нарушении сосудистой проницаемости;
• экхимозы, петехии и кровотечения из микроциркуляторного русла (десневые, носовые, маточные и т. д.) – при тромбоцитопении и тромбоцитопатии;
• гематомы, гемартрозы и отсроченные во времени кровотечения – при коагулопатии.
    Развитие геморрагического синдрома при тромбоцитопении, независимо от механизма ее возникновения, обусловлено преимущественно нарушением ангио­трофической функции тромбоцитов. Известно, что компенсаторные возможности детского организма чрезвычайно высоки. Свидетельством этого является тот факт, что трофику сосудов поддерживают всего лишь 10-15% циркулирующих в кровотоке тромбоцитов. Именно такого количества кровяных пластинок (15-30х10⁹/л) достаточно для обеспечения адекватной трофики сосудов и эффективного гемо­стаза. При тяжелой тромбоцитопении сосудистый эндотелий, лишенный тромбоцитарной «под­кормки», становится порозным. Повышение его проницаемости приводит к возникновению спонтанных геморрагий. Наряду с изменением ангиотрофиче­ской функции кровяных пластинок происходит нарушение процессов свертывания (снижение потре­бления протромбина, нарушение ретракции кровяного сгуст­ка) и активации системы фибринолиза. Вслед­ствие тромбоцитопении и присоединяющейся тромбоцитопатии снижается содержание серотонина, секретируемого кровяными пластинками, физиологическая роль которого заключается в обеспечении вазоконстрикции мелких сосудов. Его дефицит в определенной мере поддерживает кровоточивость при небольших травмах.

    Геморрагический синдром при тромбоцитопении наи­более часто представлен кожным синдромом (рис. 2), который характеризуется:
• спонтанностью возникновения геморрагий (петехий, экхимозов), преимущественно в ночное время;
• неадекватностью геморрагий степени внешнего воздействия при травмах;
• полиморфностью: соседство экхимозов различной величины и формы (от 0,5 до 10 см и более в диаметре) и мелкоточечных кровоизлияний;
• полихромностью: геморрагии разной окраски в зависимости от давности их появления (стадии обратного развития);
• несимметричностью и отсутствием излюбленной локализации.

    Кровотечения, как правило, развиваются на фоне кожного геморрагического синдрома. Типичны спонтанные носовые кровотечения, нередко упорные, обильные, возможны также десневые, маточные, желудочно-кишечные, почечные кровотечения. При проведении на этом фоне экстракции зуба характерным является развитие кровотечения сразу же после вмешательства и его длительный характер, однако после остановки кровотечение не возобновляется. Отмечаются положительные клинические пробы на резистентность капилляров (проба щипка, жгута, Кончаловского – Рум­­пель – Лееде и т. д.).
Шаг второй: диагностика тромбоцитопении
    Лабораторная диагностика тромбоцитопений базируется на определении количества кровяных пластинок периферической крови и длительности кровотечения.

    Наличие тромбоцитопении подтверждается снижением количества тромбоцитов периферической крови менее 150х10⁹/л на фоне нормальных других ее показателей, а также длительностью кровотечения более 4 мин (по Дьюке).     Проведение дополнительных исследований позволяет выявить снижение ретракции кровяного сгустка (менее 60-75%), гиперплазию мегакариоцитарного ростка кроветворения (более 54-114 в 1 мкл). В то же время лабораторные тесты, характеризующие коагуляционное звено гемостаза, демонстрируют интактность (сохранность) вторичного звена.
Шаг третий: диагностика характера тромбоцитопении
1) Первичная или вторичная (симптоматическая) тромбоцитопения.
К первичным тромбоцитопениям относят идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, или болезнь Верльгофа. Это одно из первых идентифицированных геморрагических заболеваний человека, упоминавшее­ся еще Гиппократом и описанное ганноверским врачом Верльгофом в 1735 г., задолго до того, как были обнаружены сами тромбоциты.
    Симптоматические тромбоцитопении развиваются на фоне ряда заболеваний, в том числе при СКВ, гемобластозах, апластических анемиях (рис. 3), ДВС-синдроме, иммунодефицитных состояниях, хроническом гепатите, гемолитико-уремическом синдроме, инфекционных заболеваниях (сепсисе, ВИЧ, ТОRCH-инфекциях, малярии и др.), перинатальной гипоксии и др. (см. таблицу ). Клиническая картина при вторичных тромбоцитопениях обусловлена прежде всего течением основного заболевания.
    При симптоматических тромбоцитопениях (гемобластозе, апластических анемиях, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, инфекционно-воспалительных заболеваниях и др.) нарушается общее состояние больного: выраженый интоксикационный синдром, тяжесть состояния неадекватна геморрагическому, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы и т. д. Помимо этого клиника СКВ характеризуется гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, наличием симптома «бабочки» на лице, а также люпус-нефрита, эндокардита Либмана – Сакса. При лабораторном исследовании для СКВ характерно наличие лейкопении, диспротеинемии, гипергаммаглобулинемии, значительное повышение СОЭ и содержания LE-клеток.
    Апластические анемии помимо тяжести состояния больного характеризуются панцитопенией, повышением СОЭ, тотальным замещением костного мозга жировой тканью, а при наследственных формах – врожденными аномалиями, стигмами дисэмбриогенеза.
    Для гемобластозов характерно наличие гепатоспленомегалии, болей в костях (оссалгии), лимфаденопатии, проявлений нейролейкоза, бластных клеток в периферической крови, «лейкемического зияния», резкого повышения СОЭ, в миелограмме при этом состоянии отмечается гипоплазия с увеличением количества бластных клеток более 30%.
    Имеются различия и в характере анемии при вторичной тромбоцитопении. Ее возникновение при СКВ и гемолитико-уремическом синдроме обусловлено гемолизом, при гемобластозах и апластических анемиях – гипоплазией эритроидного ростка, при идиопатиче­ской тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) – исключительно кровопотерей

    Тромбоцитопения может наблюдаться при инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях, особенно у новорожденных и детей раннего возраста. Примечательно, что около 37% новорожденных, заболевших в пери- или неонатальный период, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом. Причем на долю тромбоцитопений, развивающихся на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний, приходится около 65%. Однако следует помнить, что на первый план, как и при всех вторичных тромбоцитопениях, выступают симптомы основного заболевания.

2) Диагностика генетической детерминированно­сти.
    Развитие тромбоцитопении может быть вызвано не только воздействием внешних факторов – приобретенная, но и генетически обусловлено – наслед­ственная.
    При уменьшении количества тромбоцитов у детей раннего возраста (первые дни и месяцы жизни) следует исключить возможность развития генетически обу­словленной тромбоцитопении – синдрома Вискотта – Олдрича. Эта патология наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Заболевание проявляется у мальчиков уже в первые месяцы жизни и характеризуется кожными симптомами (экзематозные высыпания), повышенной кровоточивостью, кровоизлияниями во внутренние органы, повторными гнойными инфекциями, чаще в виде гнойных отитов вследствие иммунодефицита, а также спленомегалией. В основе развития этого заболевания лежит врожденный дефект тромбоцитов, что предопределяет их повышенную разрушаемость. В крови таких больных обнаруживают большое количество мелких тромбоцитов. Из лабораторных показателей диагностическое значение имеют низкий уровень IgM, повышение IgА и IgЕ, нормальное или повышенное содержание IgG, нарушение агрегации тромбоцитов, лимфопения.
    Для синдрома Мея – Хегглина характерна макротромбоцитопения, крупные базофильные включения в нейтрофилах и эозинофилах (тельца Деле).
    При синдроме Эпстайна регистрируется макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Альпорта.
    Синдром серых тромбоцитов (недостаточность α-гранул) характеризуется увеличением размеров тромбоцитов, их серой окраской, снижением количе­ства α-гранул и их тромбоцит-специфических белков.
    При тромбастении Гланцмана нарушена агрегацион­ная функция тромбоцитов.
    Синдром семьи Фехтнер сопровождается макротромбоцитопенией, включениями в лейкоцитах, нефритом, глухотой.
    Для синдрома Чедиака – Хигаши характерно сочетание тромбоцитопении с дефектами пигментации волос, кожи, сетчатки глаза.
    У больных с ТАР-синдромом отсутствует радиальная кость, выявляется тромбоцитопатия.
    Синдром Бернара – Сулье (синдром гигантских тромбоцитов) – врожденная тромбоцитопатия – сопровождается кровоизлияниями (в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы), развитием носовых кровотечений, тромбоцитопенией, наличием гигантских, напоминающих лимфоциты кровяных пластинок, увеличением времени свертывания. В тромбоцитах таких больных отсутствует гликопротеин, отвечающий за взаимодействие между фактором Виллебранда и мембраной тромбоцита, что приводит к нарушению адгезии кровяных пластинок к коллагену.
    При синдроме Мошковица (тромботической тромбоцитопенической пурпуре) отмечается острое начало, геморрагический синдром, озноб, нарушение функции почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы. Заболевание сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Характерна неврологическая симптоматика: нарушения сознания, расстройства чувствительности, двигательные нарушения вплоть до судорог, комы. Механизм развития заболевания связан с наличием субстанций, влияющих на функцию эндотелия. Последний освобождает значительное количество мультимерных форм фактора Виллебранда, который разрушается до фрагментов, способных вызывать агрегацию тромбоцитов. Это приводит к образованию множественных тромбов в мелких артериолах и капиллярном русле. Причем тромбы практически полностью состоят из тромбоцитов, количество фибрина в них незначительное. Именно тромботические проявления и обусловливают клинические симптомы заболевания.
    Однако следует помнить, что подавляющую часть всех тромбоцитопений все-таки составляют приобретенные формы.
Шаг четвертый: диагностика механизма развития тромбоцитопении
    Механизм развития тромбоцитопений может быть различным, и понимание этого процесса в каждом конкретном случае помогает врачу правильно сориентироваться в направлении диагностического поиска, а значит, избежать частых ошибок в диагностике и лечении данного состояния.
    Тромбоцитопения может развиться в результате иммунных и неиммунных механизмов. На долю иммунных форм приходится 80% всех тромбоцитопений.
    Развитие тромбоцитопении может быть вызвано:
• повышенным потреблением кровяных пластинок при тромбообразовании, ДВС-синдроме, ожоговой болезни, гемангиомах;
• недостаточным образованием тромбоцитов в результате:
• угнетения костного мозга (различные внеш­ние воздействия, в том числе радиационное, химическое, токсическое, лекарственное: антибиотики, цитостатики и др.);
• замещения костного мозга опухолевой массой (гемобластоз) либо жировой тканью (апластическая анемия);
• мегалобластического типа кроветворения (при дефиците витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, миелодиспластическом синдроме);
• повышенным разрушением тромбоцитов при:
• механическом их травмировании (гемангиомы, в том числе синдром Казабаха – Мерритта, гиперспленизм и др.), избыточном депонировании в селезенке;
• иммунных процессах.
    Довольно часто генез тромбоцитопении носит комбинированный характер. Так, например, при внутриутробных инфекциях он может быть связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка кроветворения токсинами возбудителя, гиперспленизмом, а также ДВС-синдромом.
    В случае выявления иммунного характера тромбоцитопении необходимо выяснить ее форму.
Шаг пятый: диагностика формы иммунной тромбоцитопении

    У детей выделяют несколько форм иммунной тромбоцитопении: изо-, алло-, транс-, гетеро- и аутоиммунную. Первые три регистрируются у новорожденных. Иммунные формы в период новорожденности составляют 6,0% от всех выявляемых в этом возрасте тромбоцитопений.
    Изоиммунная форма (частота – 1 случай на 5-10 тыс. новорожденных). Этиопатогенез ее во многом схож с таковым гемолитической болезни новорожденных, но несовместимость и иммунологический конфликт касаются тромбоцитарных антигенов, полученных ребенком от отца и отсутствующих у матери. Обычно мать не имеет тромбоцитарного антигена PLAL, а у ребенка он выявляется. В сенсибилизированном организме матери появляются антитромбоцитарные антитела, проникающие через плаценту и вызывающие разрушение тромбоцитов у плода.
    Аллоиммунная форма (частота – 1 случай на 2 тыс. новорожденных) возникает при несовместимости по одной из групп крови, трансфузии ребенку чужих тромбоцитов в случае наличия к ним антител, проникновения антител к ребенку от матери, которая была предварительно иммунизирована антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка.
    Трансиммунная форма возникает у 30-50-75% детей, рожденных от матерей, страдающих заболеваниями, сопровождающимися аутоиммунной тромбоцитопенией (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, СКВ, аутоиммунный тиреоидит, синдром Эванса и т. д.). При этой форме материнские аутоантитела проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов плода. Заболевание развивается в период новорожденности и имеет благоприятный исход: после рождения ребенка проникновение антител от матери к нему прекращается, что останавливает разрушение тромбоцитов.
    Два последующих варианта иммунных тромбоцитопений развиваются при ИТП. В настоящее время иммунный генез ИТП общепризнан, что подтверждается обнаружением антитромбоцитарных антител, высоким содержанием IgG на поверхности тромбоцитов, обнаружением лимфоцитов, сенсибилизированных к аутотромбоцитам, в крови больных. Пусковым моментом иммунопатологического процесса при ИТП является нарушение переваривающей способности макрофагов селезенки, развивающееся под влиянием провоцирующих факторов и приводящее к снижению нормальной дезинтеграции тромбоцитов в них. При этом на поверхность макрофагов поступают тромбоцитарные антигены, в норме на ней не появляющиеся, что приводит к контакту с лимфоцитами со «скрытыми» от них ранее тромбоцитарными антигенами.
    Продолжительность жизни тромбоцитов при ИТП резко сокращается: с 7-10 дней до нескольких часов. Продукция же их в костном мозге остается нормальной или даже возрастает (гиперрегенераторная тромбоцитопения). Отшнуровка тромбоцитов от мегакариоцитов происходит гораздо быстрее, чем в физиологических условиях, однако при ИТП создается ошибочное впечатление о нарушении этого процесса. В большинстве случаев количество мегакариоцитов при тромбоцитопении увеличивается, резко ускоряется отщепление кровяных пластинок от них, значительно возрастает (в 2-6 раз по сравнению с нормой) количество тромбоцитов, образующихся в единицу времени. Увеличение количества мегакариоцитов и гиперпродукция тромбоцитов связаны с ростом выработки тромбопоэтинов в ответ на снижение количества кровяных пластинок. Так как антитела могут быть направлены и против мегакариоцитов, этот росток представляется опустошенным (гипорегенераторная тромбоцитопения).
    Роль селезенки в возникновении ИТП не ограничивается нарушением переваривающей способности ее макрофагов, что играет роль пускового механизма в развитии иммунопатологического процесса при воздействии провоцирующих факторов. Помимо этого селезенка является местом продукции антитромбоцитарных антител, вырабатывающихся селезеночным пулом лимфоцитов, а также органом, где происходит деструкция тромбоцитов и поглощение их макрофагами. При ИТП создается порочный круг: внутрисосудистый лизис тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител, наряду с их усиленной деструкцией в селезенке, приводит к компенсаторной активации тромбоцитопоэза, в то время как гибель кровяных пластинок, на поверхности которых содержатся иммуноглобулины, вызывает активацию В-лимфоцитов, что стимулирует выработку антитромбоцитарных антител, которые вновь вызывают разрушение оставшихся в кровотоке кровяных пластинок. Тромбоциты же, загруженные иммунными комплексами, фагоцитируются макрофагами и нейтрофилами. По­следние выделяют фактор, активирующий тромбоциты (FAT). Дей­ствие этого фактора приводит к усилению агрегационной функции и секреторных процессов тромбоцитов, оставшихся в кровотоке, что вызывает снижение их функциональных свойств, т. е. к количественному дефекту тромбоцитов присоединяется и качественный – развивается тромбоцитопатия.
    Гетероиммунные формы тромбоцитопении возникают при изменении антигенной структуры кровяных пластинок под влиянием различных воздействий (вирусов, новых антигенов, гаптенов). Этиологический фактор (в случае гетероиммунных форм тромбоцитопении) подтверждается выявлением диагностически значимого повышения титра антител к тому или иному возбудителю (довольно часто к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна – Барр, парвовирусу В19, вирусам краснухи, кори, ветряной оспы и др.). Такой механизм развития тромбоцитопении характерен и для ряда ятрогенных (вторичных) тромбоцитопений, в частности возникающих при применении салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, этанола, хинидина, гепарина и др. Эти медикаментозные средства способны инициировать иммунные механизмы путем образования комплексов с элементами оболочки кровяных пластинок.
    Гетероиммунная форма тромбоцитопении имеет благоприятный прогноз: по окончании действия причинного фактора тромбоциты восстанавливают свои антигенные свойства, и выработка антител к ним прекращается. У детей чаще развивается именно эта форма тромбоцитопенической пурпуры.
    Аутоиммунные формы тромбоцитопении возникают в результате воздействия на тромбоциты аутоантител, вырабатывающихся против собственных неизмененных кровяных пластинок, мегакариоцитов, а также антигена общего предшественника тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов – стволовой клетки. Начальные пусковые звенья выработки аутоантител остаются неясными. Эта форма тромбоцитопении имеет длительное, хроническое рецидивирующее течение, требует продолжительного лечения, что значительно ухудшает качество жизни пациента.
    Безусловно, с учетом ограниченного отрезка времени, обусловленного интенсивностью геморрагического синдрома, диагностика тромбоцитопений является довольно сложной, однако посильной задачей для мыслящего клинициста. Последовательное проведение и успешное завершение всех этапов диагностиче­ского поиска при ювенильной тромбоцитопении (определение типа кровоточивости, характера и механизма развития тромбоцитопении) дает четкое представление о процессах, происходящих в организме ребенка, и создает необходимую базу для выработки адекватной лечебной тактики, предопределяющей успех лечения каждого конкретного пациента.