Иммунодефицитная и иммунозависимая патология: проблема, причины и следствия

     Несмотря на очевидный прогресс в клиниче­ской иммунологии в последние годы, в мире все еще нет достоверных статистических данных относительно истинной частоты клинически манифестных форм различных иммунодефицитных заболеваний и иммунозависимой патологии.
    Причиной сложившейся ситуации отчасти является тот факт, что в современной науке иммунные органы были выделены в отдельную систему человеческого организма только в 70-х гг. прошлого столетия. Предложенные впоследствии сугубо лабораторные термины «иммунная недостаточность» и «иммунодефицит» оказались клинически несостоятельными и воспринимаются практикующими врачами исключительно как лабораторная находка у больных с патологией различных органов и систем. На сегодняшний день научно обоснованным и одновременно наиболее клинически корректным является термин «иммунодефицитное заболевание». Именно так названы различные клинические проявления дефектов иммунитета человека в отчете экспертов ВОЗ 1997 г.
    Следует отметить, что до сих пор не всегда четко разграничиваются понятия иммунодефицитных заболеваний (ИДЗ) и иммунозависимой патологии. К сожалению, в мире все еще нет единой клинической классификации дисфункций иммунной системы, отсутствует разграничение между понятиями «приобретенное иммунодефицитное заболевание» и «вторичная иммунная недостаточность». К тому же, в силу ряда причин далеко не всеми современными исследователями признается правомерность существования термина «приобретенное иммунодефицитное заболевание» вне СПИДа. Без сомнения, сложившаяся ситуа­ция не способствует дальнейшему развитию иммунологии как клинической дисциплины.
    Поначалу необходимо определиться с терминами. Как известно, иммунодефицитными называются заболевания, причиной которых является дефицит или дефекты функционирования тех или иных компонентов иммунной системы. Иммунозависимой считается широкий спектр разнообразной патологии, в патогенезе которой признана существенная роль иммунных нарушений, однако не определяются четкие иммунные дефекты, с которыми можно было бы непосред­ственно связать развитие болезни.
    Сегодня к иммунозависимой принято относить такую патологию:
• атопическую;
• аутоиммунную;
• лимфопролиферативную;
• онкологическую.

Иммунодефицитные заболевания

    Нами предложена клиническая классификация иммунных дисфункций, в основе которой лежит разделение нарушений иммунитета на 2 принципиально различных варианта: ИДЗ, представляющее собой болезнь иммунной системы, и иммунную недостаточность, являющуюся физиологическим или патологическим состоянием вторичного генеза (рис. 1). Хотя вторичная иммунная недостаточность является след­ствием болезней других органов и систем и, как правило, не требует специального лечения, однако даже к этому патологическому состоянию необходимо относиться серьезно, так как ее длительное существование чревато развитием болезни иммунной системы – приобретенного ИДЗ – вследствие глубокой декомпенсации иммунных механизмов.  
    За последние 10 лет нами было обследовано более 15 тыс. пациентов, страдающих затяжными и рецидивирующими заболеваниями воспалительной природы различных органов и систем (рис. 2). Из них ИДЗ были лабораторно верифицированы в 39,6% случаев. При этом наследственные ИДЗ встречались чрезвычайно редко (0,1%). Немного чаще выявлялись врожденные ИДЗ (6,2%). Однако со значительным превосходством регистрировались именно приобретенные формы ИДЗ (33,3%). При этом следует подчеркнуть, что иммунные нарушения не были верифицированы лишь у незначительного количества пациентов с иммунозависимой патологией.
    Существенная роль иммунных нарушений в патогенезе многих заболеваний (аллергических, аутоиммунных, онкологических и др.) сегодня является очевидным и неоспоримым фактом, однако отсут­ствие убедительных доказательств дефицита или дефектов каких-либо конкретных иммунных факторов при данной патологии не позволяет некоторым исследователям считать их иммунодефицитными. По нашему мнению, отсутствие доказательств иммунодефицита при указанных заболеваниях связано как с несовершенностью лабораторных методов оценки иммунного статуса, позволяющих выявлять преимущественно грубые количественные иммунные нарушения, так и с неправильной интерпретацией результатов проведенных иммунологических исследований.
    Определенный прорыв в этом направлении совершили американские ученые в 2007 г. Они продемон­стрировали, что, по крайней мере, значительная часть так называемого вторичного иммунодефицита у категории часто болеющих пациентов была обусловлена приобретенными генетическими мутациями, проявляющимися незначительными нарушениями отдельных рецепторных молекул фагоцитов и иммунокомпетентных клеток. В США в 2008 г. внедрены в практику специальные диагностические панели для выявления иммунных дефектов при различной иммунозависимой патологии.

Атопическая патология

    Сегодня мы не располагаем информативными методами оценки качества функционирования антигенпрезентирующих клеток. Тем не менее, имеется достаточно оснований, чтобы считать, что именно дефекты в работе этих клеток приводят к ошибочному представлению антигенов Т-хелперам, при котором неопасные субстанции презентируются в комплексе с молекулами HLA II класса так же, как и пептиды болезнетворных микроорганизмов. 

    Еще в Древнем Китае для лечения аллергии использовали гипосенсибилизацию малыми дозами антигена для «обучения» антигенпрезентирующих клеток правильно обрабатывать безопасные антигенные субстанции. На сегодняшний день специфическая иммунотерапия с использованием возрастаю­щих доз причинных антигенов является «золотым стандартом» лечения аллергических заболеваний. Однако следует отметить, что хорошие результаты лечения можно достигнуть и при использовании медикаментозных иммунотропных средств, улучшающих качество распознавания, обработки и презентации экзогенных антигенов в слизистых оболочках и коже (иммуноглобулины, полиоксидоний, иммуномакс и др.). Так, например, в случае верифицированной гипоиммуноглобулинемии целесообразно применение препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения в дозе 0,2-0,3 мл/кг, причем всю рассчитанную дозу вводят одномоментно. При нарушениях фагоцитоза или дефиците естественных киллеров, проявляющихся в виде симптомов аллергии, мы часто используем иммуномодулятор полиоксидоний по схеме: 6-12 мг в/в (или в/м) № 10-20 через день, а затем в виде свечей по 6 мг через день на ночь № 10.

Аутоиммунная патология

    На первый взгляд может показаться странным, но механизм формирования аутоиммунных заболеваний сходен с таковым при атопии. Если при атопии нарушена селективность презентации экзоантигенов в комплексе с молекулами HLA II класса, то при аутоиммунных болезнях причинный механизм состоит в ошибочном представлении эндоантигенов в комплексе с молекулами HLA I. В обоих случаях нарушается иммунная толерантность, причем при атопии – к некоторым экзоантигенам (аллергенам), а при аутоиммунных заболеваниях – к ряду эндоантигенов (аутоантигенов). Необходимо понимать, что и в том и в другом случае дефектен, прежде всего, процесс обработки и презентации антигена на уровне клеток врожденной резистентности.

    Наиболее ярко такая взаимосвязь показана на примере некоторых наследственных ИДЗ. Так, дефицит секреторного IgA приводит первоначально к развитию хронических инфекционных поражений кожи и слизистых оболочек, впоследствии хронический воспалительный процесс закономерно осложняется развитием некоторых аутоиммунных болезней (ревматоидного артрита, системной красной волчанки, дерматомиозита) и бронхиальной астмы. При дефиците компонентов системы комплемента (С1, С2 и С4) отмечается развитие системной красной волчанки, иммунокомплексного гломерулонефрита или системных васкулитов. Недавно описанный дефект молекулы Foxp3 регуляторных Т-лимфоцитов (СD4+CD25+-клеток) клинически проявляется склонностью к развитию разнообразных хронических инфекций, аутоиммунных болезней и полиэндокринопатий.

    Поэтому неудивительно, что российские рекомендации по лечению рассеянного склероза содержат указания на целесообразность использования помимо β-интерферонов и копаксона иммуномодулятора галавита и индуктора интерферона амиксина. При различной аутоиммунной патологии мы также с успехом используем полиоксидоний и препараты иммуноглобулинов для внутримышечного введения. В любом случае, больному с аутоиммунной патологией показано проведение расширенного иммунологического обследования с акцентом на исследование показателей врожденного иммунитета для поиска имеющихся иммунных дефектов, коррекция которых является главной мишенью оптимального терапевтического воздействия. 

Грибковая патология

    Многие грибковые патогены (например Candida albicans) содержат суперантигены, являющиеся мощнейшими факторами патогенности. Как известно, суперантигены вызывают активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов в обход механизма HLA-рестрикции, чем нивелируют фундаментальное свойство иммунной системы – специфичность.

    Таким образом, при помощи суперантигенов грибковые патогены формируют иммунный дефект. При этом создаются благоприятные условия для активации широкого спектра другой инфекции, что может отвлекать внимание клинициста от микроорганизма, являющегося истинной причиной приобретенного иммунного дефекта.
    Следует отметить, что кроме кандид суперантигенами обладают и некоторые другие распространенные микроорганизмы, в частности Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus и Helicobacter pylori, о чем необходимо помнить при диагностике и лечении иммунозависимой патологии.

   
    Гельминтозы

    До сих пор ведутся дискуссии о том, можно ли непрерывно рецидивирующие гельминтные инвазии считать признаком иммунодефицита. Как известно, восприимчивость к глистным инвазиям в человече­ской популяции является всеобщей. Тем не менее, уже давно установлено, что защиту от повторного гельминтоза обеспечивают специфические IgE, поэтому при дефиците этих иммуноглобулинов или при снижении их аффинности/авидности формируется предрасположенность к указанным инвазиям.
    Сегодня уже выявлены и убедительно продемон­стрированы иммунные механизмы излечения от гельминтных инвазий. Поначалу гельминт «обрабатывается» специфическими IgG (или IgE), Fc-фрагменты которых распознаются соответствующими рецепторами эозинофилов. Последние плотно покрывают поверхность паразита и осуществляют цитотоксическое воздействие на его клетки благодаря продукции ряда агрессивных веществ – основного белка эозинофилов, пероксидазы, катионных протеинов, нейротоксиче­ского фактора. При этом разрушается поверхностный защитный слой гельминта и последний переваривается пищеварительными ферментами.
    Если указанный механизм не реализуется, специфические IgE могут вызывать массивную экссудативную реакцию посредством вовлечения тучных клеток, что приводит к извержению паразита из организма. Поскольку срабатывает феномен «иммунной солидарности слизистых», подобные экссудативные проявления могут развиваться в коже и слизистых оболочках, находящихся вдалеке от места расположения гельминта. При этом пациенты предъявляют жалобы на проявления ринита, бронхообструктивного синдрома, атопического дерматита. Все эти симптомы являются признаками осуществления иммунного ответа против гельминта, а не аллергии. С другой стороны, эозинофилия в условиях гельминтной инвазии также не является признаком аллергии, а характеризует напряженность иммунного ответа против имеющегося паразита. Это необходимо помнить клиницистам во избежание грубых диагностических и лечебных ошибок, поскольку применение антигистаминных препаратов, блокирующих осуществление защитной IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток, способствует приживлению гельминтов и развитию массивных паразитарных инвазий, что, к сожалению, широко наблюдается в последние годы.

Иерархия патогенов по иммуносупрессивным свойствам

    Не секрет, что сегодня значительно возросло количество пациентов, страдающих полиинфекциями и полиинвазиями. По нашему мнению, причина сложившейся ситуации заключается в снижении иммунорезистентности в современной человеческой популяции. В свою очередь, полиинфекции оказывают дополнительное иммуносупрессивное действие на организм человека. На основании литературных данных и собственных наблюдений нами предложена схема иерархии патогенов по степени индуцированной ими иммуносупрессии, которая является как теоретическим обобщением современных представлений, так и алгоритмом лечения пациентов с ИДЗ, проявляющимися полиинфекциями и полиинвазиями (рис. 3).
    Как видно из рис. 3, в основе иерархической пирамиды находятся гельминтные инвазии, а на вершине – вирусные инфекции.

    Согласно современным данным, гельминты и простейшие способны производить выраженный иммуносупрессивный эффект, грубо нарушая практически все основные звенья иммунитета. Иммуносупрессивное действие гельминтов и простейших приводит к:
• инактивации макрофагов путем непосредственного заражения или продукции специфических токсических факторов;
• продукции простагландинов, угнетающих активность антигенпрезентирующих клеток;
• продукции антиоксидантов, нейтрализующих эффекты «кислородного взрыва»;
• снижению экспрессии молекул HLA ІІ, что затрудняет осуществление антигенной презентации;
• продукции большого количества свободных антигенов, что приводит к истощению иммунитета за счет реализации эффекта «иммунного отвлечения» и провоцирует развитие иммунопатологических реакций;
• секреции лимфоцитотоксических факторов, разрушающих лимфоциты;
• выделению факторов, блокирующих миграцию клеток иммунитета;
• блокаде эффектов системы комплемента за счет разрушения отдельных компонентов или их инак­тивации;
• продукции протеиназ, вызывающих расщепление иммуноглобулинов;
• секреции веществ, подавляющих синтез ряда цитокинов (ИЛ-1-β, ФНО-α, ИЛ-2 и др.);
• использованию цитокинов иммунной системы в качестве собственных ростовых факторов;
• высвобождению большого количества конечных продуктов обмена, токсических для организма.
Бактерии и грибы также обладают довольно выраженным, однако более низким, нежели гельминты, иммуносупрессивным потенциалом, основу которого составляет целый ряд эффектов:
• продукция экзотоксинов, повреждающих жизнедеятельность макроорганизма;
• выработка ферментов патогенности (в частности протеиназ, расщепляющих иммуноглобулины и компоненты системы комплемента);
• блокада фагоцитоза за счет нарушения механизма фаголизосомального слияния;
• заражение фагоцитирующих клеток, что приводит к угнетению кислородзависимых микробоцидных механизмов;
• экспрессия суперантигенов, нарушающих специфичность иммунного ответа и индуцирующих чрезмерное выделение провоспалительных цитокинов.
Иммуносупрессивные свойства вирусов можно свести к следующим эффектам:
• заражение антигенпрезентирующих клеток, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, что вызывает снижение их функциональной активности;
• снижение продукции молекул HLA II и HLA I, что приводит к затруднению осуществления антигенной презентации;
• нарушение механизма взаимодействия между микробными пептидами и молекулами HLA II;
• индукция выработки цитокинов с иммуносупрессивными свойствами (в частности ИЛ-10);
• экспрессия зараженными клетками рецепторов к провоспалительным цитокинам, что позволяет использовать их в качестве индукторов пролиферации;
• блокада продукции интерферонов;
• снижение выработки клеточных протеинкиназ, что нивелирует биологические эффекты интерферонов;
• конкуренция за рецепторы к некоторым цитокинам, что приводит к нарушению иммунорегуляторных эффектов;
• взаимодействие с Fc-фрагментами антител, что нивелирует биологические эффекты последних.
    Таким образом, вирусы индуцируют преимущест­венно функциональные нарушения в системе иммунитета, вызывая развитие иммунной дисрегуляции, способствующей выживанию инфекционного агента. Гельминты и простейшие, напротив, вызывают структурное повреждение или полное разрушение большого количества антигенпрезентирующих клеток, нейтрофилов, лимфоцитов, антител, компонентов системы комплемента, что приводит к формированию грубых нарушений иммунитета. Кроме того, крупные паразиты могут вызывать значительное потребление иммунных факторов, что «оголяет» иммунную защиту организма и может предрасполагать к развитию бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.
    Различия в степени индуцированной иммуносупрессии положены в основу разработанного нами алгоритма лечения больных с приобретенными ИДЗ различного генеза. В начале иммунокомпрометированному больному рекомендовано проводить диагностику наиболее распространенных инфекций и инвазий для данного региона микроскопическим, микробиологическим, цитологическим методами или с помощью полимеразной цепной реакции.

    По нашему мнению, именно активация множества инфекций и инвазий в ответ на развитие иммунной недостаточности является залогом поддержания и углубления имеющихся иммунных нарушений (механизм «порочного круга»), что в итоге может привести к развитию приобретенного ИДЗ, которое нельзя вылечить за счет использования сугубо антимикробных препаратов. Современная ситуация требует все более широкого (но обоснованного!) использования иммунотропных препаратов в клинической практике, поэтому с каждым годом возрастает потребность в консультативной помощи клинических иммунологов.

Заключение

    Подводя итоги, хотелось бы привести слова выдаю­щегося ученого, академика Р.В. Петрова: «Cистемой распознавания, запоминания и реагирования на биологические субстанции во внешнем мире является иммунитет. Иммунная система чрезвычайно сложна. На протяжении всей нашей жизни она сканирует внешний мир и вырабатывает алгоритм чрезвычайно точного реагирования в зависимости от дружественности или враждебности обнаруженных субстанций».
    Такой же сложный характер имеют и различные иммунные нарушения, проявляющиеся клинически в виде разнообразных симптомов и синдромов. Сегодня становится очевидным, что болезни иммунной системы приводят к формированию не только хорошо известного инфекционного синдрома, но и аутоиммунной, аллергической и онкологической патологии человека. Таким образом, новые открытия в клинической иммунологии постепенно стирают границу между ИДЗ и так называемой иммунозависимой патологией. Не удивительно, если вскоре благодаря усовершенствованию методов иммунодиагностики будет окончательно доказана причинная роль дефектов в системе врожденного иммунитета при многих заболеваниях, которые традиционно считались неиммунозависимыми.
Литература
1.    Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – О.: АстроПринт, 1999. – 604 с.
2.    Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2006. – 526 с.
3.    Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). – М.: Изд. НГМА, 2003. – 442 с.
4.    Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология. – М.: Логосфера, 2007. – 556 c.
5.    Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. – М.: Мир, 2000. – 581 с.
6.    Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. – М.: Медицина, 2003. – 239 с.
Повторная публикация с разрешения редакции
журнала «Иммунопатология. Аллергология. Инфектология». Впервые статья опубликована в № 4, 2008.