Нові можливості лікування та профілактики патологічних станів жіночих геніталій, асоційованих з вірусом папіломи людини
Ураження шкіри, зумовлені вірусами папіломи людини (ВПЛ), відомі людству здавна. Під назвою «кондиломи» вони були описані ще лікарями Стародавньої Греції. Однак особливу актуальність папіломавірусна інфекція (ПВІ) набула в кінці ХХ ст. Передусім це пов’язано з її безпрецедентним поширенням. Якщо в 1981-1986 рр. частота кондилом становила 5,4%, то в 1987-1990 рр. вона зросла до 19,1% (Сметник В.П. и соавт., 1995). Загалом нині інфікованість ВПЛ осіб біологічно активного віку становить 20-60% (Ludicke F. et al., 2001).
Діагностика та лікування захворювань, асоційованих з ВПЛ, привертає увагу різних спеціалістів, що зумовлено різким зростанням частоти інфікування населення зазначеним збудником, його значною контагіозністю, здатністю спричинювати злоякісну патологію. ПВІ зумовлює поліморфну клінічну картину, тому перебуває в сфері інтересів багатьох наукових дисциплін.
ВПЛ має багато різних типів, які тропні до слизових оболонок та шкіри, переважно аногенітальної ділянки. ПВІ може перебігати у вигляді різних форм (клінічна, субклінічна, латентна), розвиток яких залежить від багатьох чинників. Зовнішні прояви ПВІ різноманітні, тому за клініко-морфологічними ознаками їх часто важко відрізнити від інших дерматологічних і венерологічних захворювань.
| Папіломавіруси – єдина група вірусів з доведеною здатністю індукувати утворення пухлин у людини в природних умовах. |
В акушерстві та гінекології ця проблема є однією з найважливіших. ВПЛ може бути причиною переривання вагітності внаслідок ушкодження клітин трофобласту, ураження плоду під час пологів, папіломатозу гортані. Деякі типи ВПЛ мають високу онкогенність. У випадках ураження шийки матки вони можуть призводити до розвитку дисплазії (передраковий стан), а в майбутньому – і до раку. Погляди на клінічні прояви, діагностику, тактику ведення пацієнтів з різними формами ПВІ різноманітні. З’явилися сучасні методи деструктивного, імунологічного лікування ПВІ. Переглянуто підходи до застосування деяких методів як надмірно агресивних, особливо щодо пацієнток певних категорій.
Усе це зумовлює нагальність вирішення проблем діагностики патологічних станів жіночих геніталій, пов’язаних з ВПЛ, вибору оптимальної тактики ведення із застосуванням сучасних і ефективних методів їхнього лікування, які дають змогу зберегти репродуктивне здоров’я жінки, що є особливо актуальним питанням в умовах демографічної кризи в Україні.
| Вирішальне значення у боротьбі проти найтяжчих проявів високоонкогенних типів ПВІ – раку шийки матки (РШМ) – мають заходи профілактики. Нині стало можливим застосування вакцин проти найнебезпечніших типів ВПЛ у жінок і дівчат з 12-річного віку, що забезпечують стійкий захист від захворювань, які вони спричинюють. |
Поширеність ПВІ
Враховуючи значний поліморфізм уражень слизових оболонок геніталій і шкіри ВПЛ, наявність клінічної, субклінічної та латентної форми інфекції, для оцінки поширення ВПЛ застосовують різні підходи і враховують наявність:
• клінічних проявів гострокінцевих кондилом;
• субклінічних форм за даними клініко-морфологічних досліджень;
• клінічних проявів у вигляді дисплазії та РШМ;
• ДНК ВПЛ у вмісті цервікального каналу (вірусоносійство або інфікованість);
• ознак ПВІ при цитологічному дослідженні мазків.
Поширеність ПВІ достатньо велика. При цьому зазначений показник відрізняється в різних країнах і залежить від досліджуваної популяції та методів дослідження. За даними S.A. Morse та співавт. (2003), до 75% молодих сексуально активних жінок інфіковані одним або кількома типами ВПЛ і близько 15% з них мають певні прояви інфекції. При цьому від 50 до 75% інфікованих були заражені типами вірусу високого онкологічного ризику, а в 1% інфікованих виявлено гострокінцеві кондиломи. Серед молодих чоловіків поширеність інфекції ВПЛ приблизно така сама, однак пожиттєве носійство спостерігають рідше.
За даними Міжнародного агенства з вивчення раку, латентну генітальну ВПЛ-інфекцію виявляють у 5-40% сексуально активних жінок репродуктивного віку (IARC Working Group, 1995).
Згідно з даними Центру з контролю за інфекційними захворюваннями (Атланта, США), до 20 млн американських громадян мають генітальні бородавки, причому ВПЛ спостерігають у 3 рази частіше, ніж генітальний герпес (Ермоленко Д.К., Исаков В.А., 2003). Нині у США щороку реєструють близько 5 млн випадків ПВІ.
| Вважають, що ВПЛ є найпоширенішим серед інфекцій, які передаються статевим шляхом. Більшість жінок, які мають статеві контакти, протягом життя можуть заразитися ВПЛ. Більша частина таких інфекцій може мимовільно елімінувати до такого ступеня, що навіть за допомогою високочутливих методів її не вдається виявити. Основна проблема полягає в тому, що стійка тривала інфекція онкогенними типами ВПЛ значно збільшує ризик розвитку дисплазії та РШМ (Bosch F.X. et al., 2002; Franco E.L. et al., 2001). |
Шляхи передачі ВПЛ
Найімовірнішим шляхом передачі ВПЛ є безпосередній контакт шкірних покривів або слизових оболонок:
• традиційний статевий контакт є основним шляхом зараження, а ВПЛ відносять до інфекцій, які передаються статевим шляхом;
• інфікування відбувається також під час нетрадиційних статевих контактів;
• можливий побутовий шлях передачі через руки, в інфікованих матерів може народитися інфікована дитина (вертикальний шлях передачі), можлива автоінокуляція (поширення інфекції з первинного вогнища на тілі в інші місця з виникненням нових кондилом);
• неодноразово було описано випадки інфікування лікарів, які виконують лазерну вапоризацію тканин у хворих, заражених ВПЛ, з подальшим розвитком у них папіломатозу гортані та кон’юнктиви.
Інфікування
ВПЛ належить до роду А родини Papovaviridae. Це дрібні, діаметром усього 52-55 нм, віруси з простою будовою, позбавлені суперкапсида. Їхній капсид складається з 72 капсомерів з ікосаедричним типом симетрії. Геном представлено кільцеподібною замкнутою дволанцюговою ДНК з молекулярною масою близько 5,0х106 Да.
| Під час інфікування вірус проникає в зрілі епітеліоцити поверхневих шарів або в незрілі клітини базальних шарів епітелію генітального тракту. Це відбувається через мікротравми, причому найбільш уразливою вважають ділянку переходу багатошарового плоского епітелію шийки матки в циліндричний – зону трансформації. Вірусна ДНК здатна персистувати в клітині у двох формах. У тканинах плоских кондилом та епітеліальних дисплазій шийки матки низького ступеня, наприклад при цервікальній внутрішньоепітеліальній неоплазії І (Cervical Intraepithelial Neoplasia; CIN), частіше виявляють епісомальні форми ВПЛ. У процесі канцерогенезу вірусна ДНК проникає в геном інфікованої клітини, спричинюючи в ній проліферативні процеси, тобто утворюється так звана інтегрована форма ВПЛ. Останню виявляють зазвичай при епітеліальних дисплазіях високого ступеня та РШМ. |
Нині доведено роль онкопротеїнів Е6 та Е7 ВПЛ в інгібуванні функцій онкопротектора Р53 і гена ретинобластоми в клітинах епітелію хазяїна, схарактеризовано інші властивості вірусу, що призводять до індукції проліферативних процесів (Киселев В.И., 2004).
Патогенетичною основою вірус-індукованого онкогенезу є інтеграція вірусної ДНК у хромосому інфікованих клітин з активним синтезом онкобілка Е7 і здатність трансформованих клітин метаболізувати естрадіол з утворенням 16а-гідроксистерону (16а-ОНЕ1) – агресивного метаболіта, який активує експресію гена Е7 і сприяє високому стійкому синтезу вірусного онкобілка Е7. Зазначений комплекс забезпечує проліферативну активність пухлинного клона, що формується, а також пригнічення системи імунологічного нагляду (Дмитриев Г.А. и др., 2006).
За сучасними даними, перебіг ПВІ має три періоди: латентний, субклінічний (проміжний) і клінічний.
Латентний період
| Стан, коли вірус перебуває в базальному шарі і його не можна виявити кольпоскопічно, цитологічно та гістологічно, більшість авторів називають латентною ПВІ, або безсимптомним вірусоносійством. |
Вважають, що в цей період вірус перебуває в клітині в епісомальному стані в невеликій кількості копій. Було доведено, що тканини епітелію з латентним інфікуванням прилягають до ділянок епітелію з клінічними проявами хвороби.
Період клінічних проявів
| З низки причин після латентного періоду відбувається реалізація закодованої в геномі програми з участю онкогенів Е6 та Е7, яка призводить до проліферації та посиленого синтезу клітиною-хазяїном необхідної вірусу ДНК. При цьому клітини епітелію починають ділитися. Цю фазу життєдіяльності вірусу називають продуктивною. |
Процес реплікації ВПЛ та індукована ним трансформація клітин певним чином пов’язані з процесом диференціювання епітелію. При цьому відбувається вивільнення клітинного чинника росту, який, як відомо, стимулює епітеліальну проліферацію: акантоз, гіперхромазію і мітотичну активність. Оскільки синтез власних клітинних білків пригнічений, диференціювання і дозрівання клітин плоского епітелію не відбувається. Тому динаміка клітинного оновлення всього епітеліального пласта порушується, і виникає дисплазія, в основі якої лежать проліферація та стуктурна перебудова епітеліальних клітин, що починається з базального та парабазального шарів епітелію. Цитопатичний ефект ВПЛ проявляється в деструкції ядра, цитоплазми, органоїдів, насамперед мітохондрій та їхніх мембран.
У здорових жінок унаслідок нормальної роботи механізмів контролю над проліферацією (в тому числі апоптозу) відбувається дегенерація та подальше відторгнення ушкоджених клітин. У разі порушення механізмів контролю, тісно пов’язаних з імуносупресією, інфекція прогресує, і розвивається субклінічна, а згодом і клінічна стадія захворювання.
| Після відновлення порушених механізмів регресія процесу може відбутися на будь-якому етапі канцерогенезу. |
Клінічно виражені форми ПВІ виникають зазвичай унаслідок дії низки чинників: соціальних, інфекційних, імунних. Велику роль в генезі РШМ відіграє спадкова запрограмованість. У жінок із цим захворюванням частіше виявляють зміни в 5, 6, 10, 11 і 17 хромосомах.
Фактори ризику інфікування та розвитку захворювання
Нині епідеміологічні дослідження спрямовують на вивчення чинників, які змогли б пояснити різний природний перебіг ПВІ і асоційованих з нею уражень шийки матки та інших статевих органів. Такими факторами можуть бути висока сексуальна активність, дефіцит вітамінів, застосування гормональних препаратів, зокрема глюкокортикостероїдів, використання гормональних контрацептивів, наявність шкідливих звичок, ендометріозу, інфекцій, які передаються статевим шляхом та ін.
| Найбільш значущі чинники ризику інфікування та прогресування ПВІ: • ранній початок статевого життя з багатьма статевими партнерами; • наявність інших інфекцій, які передаються статевим шляхом (цитомегаловірус, вірус простого герпесу (HSV) 2 типу, трихомоніаз, гонорея, хламідіоз посилюють диспластичні процеси на вульві, шийці матки); • хронічні запальні захворювання статевих органів; • куріння; • анальний секс; • неодноразові аборти; • велика кількість вагітностей в анамнезі (більше 7); • обтяжена спадковість. |
Порушення менструального циклу і мікроценозу піхви, застосування антибіотиків в анамнезі є чинниками ризику в меншій мірі. Гормональна контрацепція є спірним фактором ризику. Враховуючи значну користь впливу гормональних контрацептивів на жіночий організм, перевагу потрібно віддавати сучасним комбінованим низькодозованим оральним або трансдермальним контрацептивам.
Загалом наявність вищеперерахованих супутніх факторів збільшує канцерогеність ВПЛ в 3 рази.
Вікові аспекти ПВІ
| Інфікованість ВПЛ превалює серед жінок 15-25 років, зменшуючись з віком. |
За оцінками експертів, носіями ВПЛ у США є 9,2 млн сексуально активних молодих людей у віці 15-24 років, при цьому частота інфікованості серед учнів коледжів становить 43%.
Найчастіше ВПЛ-інфекцію виявляють у молодих жінок після початку статевого життя. Тенденцію до поступового зниження інфікування ВПЛ відзначають до 40-50 років, після чого серед деяких шарів населення спостерігають другий підйом, за яким знову відбувається спад.
| Частота інфікування різко знижується після піку в молоді роки, можливо, внаслідок набутого імунітету, який дає змогу елімінувати інфекцію відразу після настання статевої зрілості. |
Другий віковий пік поширення інфекції, можливо, відображає втрату вперше набутого імунітету проти тих типів ВПЛ, якими були заражені жінки в більш молодому віці, або деякий ефект когорти (різна чутливість до зараження ВПЛ у міру старіння).
При цьому відзначено, що у підлітків і молодих жінок відбувається швидше мимовільне очищення (елімінація) від ВПЛ і регресія наявної ВПЛ-асоційованої патології порівняно з жінками старшого віку. Так, у групі молодих жінок з ПВІ персистенцію ВПЛ через 1 рік виявляли лише в 30% випадків, а через 2 роки – всього у 9%. При цьому клінічна регресія утворень відбулася у 80% пацієнток (Evander M., 1995).
Середній термін елімінації ВПЛ у підлітків становить 8 міс. За даними С.И. Роговской (2005), припинення носійства ВПЛ у жінок 18-25 років відбувається в середньому за 1,5-2 роки.
Зважаючи на динамічність ПВІ у молодих жінок, у більшості зарубіжних практичних рекомендацій закликають до щадної тактики ведення підлітків, інфікованих ВПЛ, з наданням переваги спостереженню, а не деструктивним методам лікування.
Результати обстеження жінок старшого віку неоднозначні. При цьому частота інфікування становить від 3,5 до 18,3%. Доведено, що наявність ВПЛ підвищує ризик розвитку CIN і у жінок старшого віку, тому вони також потребують ДНК-тестування (Mandelblatt J., 2001). Оскільки регресію захворювань у цих жінок спостерігають рідше, ніж у молодих, тактика ведення пацієнток старшого віку має бути активнішою, при цьому перевагу потрібно віддавати лікуванню, а не спостереженню.
Дані літератури про швидкість і частоту переходу CIN в РШМ неоднозначні. Після узагальнення результатів різних досліджень жінок з CIN залежно від віку Американське товариство з раку (ACS, 2002) встановило, що термін переходу CIN ІІ у рак у жінок до 25 років становить у середньому 54-60 міс, 26-50 років – 41-42 міс, старших 50 років – 70-80 міс. За даними S.A. Morse et al. (2003), імовірність трансформації CIN І в інвазивний рак становить 1%, імовірність зворотного розвитку до норми – 60%, при CIN ІІ інвазивний рак розвивається в 1,5% випадків, регресія до CIN І настає в 40% випадків, при CIN ІІІ інвазивний рак розвивається в 12%, а зворотний розвиток до CIN ІІ або CIN І спостерігають у 32% випадків. У разі зараження ВПЛ високого ризику досить швидко розвиваються CIN ІІ і CIN ІІІ, часто минаючи CIN І.
На думку інших дослідників (Сафронникова Н.Р., Мерабишвили Б.М., 2005), середній вік хворих карциномою in situ становить 29 років, тобто від моменту інфікування до появи тяжкої неоплазії минає близько 10 років. Інвазивний рак реєструють у віці 49 років, коли виникають додаткові зміни в імунітеті, що призводять до інвазії та метастазування.
Типоспецифічність ВПЛ
Папіломавіруси мають тканино- і типоспецифічність, тобто кожен тип ВПЛ уражує свою тканину-мішень. Нині відомо понад 100 типів ВПЛ-інфекції, які зведено в каталог за класифікаціями. Вони здатні спричинити проліферативні процеси різної локалізації. Так, наприклад, тип 1 ВПЛ є причиною виникнення бородавок на підошві, тип 2 – звичайних бородавок, тип 3 – плоских бородавок, тип 4 – веруциформної епідермодисплазії тощо.
Через специфічність ВПЛ об’єднали в групи шкірних і генітальних типів. З них понад 40 типів можуть інфікувати слизову оболонку верхнього відділу травного тракту й аногенітальної ділянки. Серед останніх називають 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 і 68 типи ВПЛ, які мають високий онкогенний ризик, зумовлений високою частотою асоціації з РШМ в його преінвазивній стадії. 6, 11, 42-44 і деякі інші генітальні типи спостерігають рідко і відносять до типів з низьким онкогенним ризиком або до неонкогенних типів, які спричинюють субклінічні ураження або клінічні гострокінцеві кондиломи, що відомі також як кондиломатозні висипання (множинні) або проста кондилома (одинична) (табл. 1, 2).
ВПЛ-інфекція як необхідна умова виникнення РШМ
| Для виникнення РШМ потрібний основний причинний фактор – ВПЛ-інфекція (Bosch F.X. et al., 2002; Franco E.L. et al., 1999; IARC Working Group, 1995; Walboomers J.M. et al., 1999). |
Встановлення причинного зв’язку ВПЛ-інфекції з РШМ породжує нові підходи до профілактики РШМ по двох напрямках: виявлення ВПЛ-інфекції як біологічної субстанції, що являє собою безсимптомний передвісник РШМ, а також імунізація проти ВПЛ-інфекції для запобігання виникненню подібних уражень.
| Очевидно, що превентивні заходи проти ВПЛ-інфекції можуть мати більше значення в боротьбі з раком, ніж запобігання іншим факторам ризику розвитку цієї патології. |
Визначення ВПЛ-інфекції як основного фактора в етіології РШМ
Результати ранніх епідеміологічних досліджень, отриманих в 1960-1970-х рр. для цервікальних новоутворень, свідчили про доцільність створення моделі інфекції, що передається статевим шляхом, і мотивували проведення дослідження з ідентифікації мікробної субстанції або субстанцій, які виступають в ролі етіологічного фактора. Отримані на той момент докази свідчили, що інфікування HSV може провокувати захворювання на рак. Незважаючи на доказовість канцерогенності HSV як in vitro, так і in vivo, доказовий зв’язок з РШМ був переважно опосередкованим. У 1980-х рр. увага дослідників поступово переключилася на новий фактор – ВПЛ. Виявлення нових достовірних доказів у галузі молекулярної біології свідчило про те, що інфікування певними типами цього вірусу, який передається статевим (контактним) шляхом, є основним етіологічним фактором РШМ. За даними низки епідеміологічних досліджень, відносні ризики зв’язку ВПЛ-інфекції з РШМ вимірюють дво- або тризначними цифрами – це найсильніші кореляції, які коли-небудь спостерігали в епідеміології ракових захворювань. ВПЛ-інфекція відповідає майже всім стандартним причинним критеріям в епідеміології хронічних захворювань. Той факт, що не всі онкогенні типи ВПЛ призводять до РШМ, дає змогу припустити, що наявність самостійної ВПЛ-інфекції не є достатньою умовою для захворювання на РШМ.
У 1995 р. IARC (International Agency for Research on Cancer) віднесла 16 і 18 типи ВПЛ до класу канцерогенних для людини, а 31 і 33 типи – до можливо канцерогенних (IARC Working Group, 1995). Таку класифікацію було сформовано консервативно на підставі публікацій до 1994 р. У результаті її перегляду (2005) крім типів 16 і 18 було ідентифіковано 13 нових канцерогенних, тропних до слизової оболонки генотипів ВПЛ.
| Про персистенцію інфекції можна говорити в разі виявлення одного і того самого типу ВПЛ тричі протягом одного року. Персистувальна інфекція онкогенних штамів ВПЛ в 99,7% випадків зумовлює РШМ, а штами 16 і 18, за даними N. Munoz та співавт. (2004), – в 71,5%. |
Проблема РШМ у світі та Україні
| РШМ посідає друге місце в світі за поширеністю серед усіх злоякісних новоутворень у жінок – 10% випадків (за виключенням раку шкіри немеланомного характеру). |
Згідно зі статистичними даними, лише в 2002 р. у світі було встановлено 493 тис. нових випадків інвазивного РШМ, з них 83% – у країнах, що розвиваються (Ferlay J. et al., 2004).
Щороку у світі близько 273 тис. жінок гинуть від РШМ, причому 3/4 – в країнах, що розвиваються (Ferlay J. еt al., 2004). Менше 50% таких жінок живуть більше п’яти років після захворювання, тоді як у розвинутих країнах цей показник досягає 66% (Pisani P. et al., 1999). Встановлено, що РШМ переважно уражує в перші роки постклімактеричного періоду тих жінок, які багато народжували.
| За даними Національного канцер-реєстру, захворюваність РШМ серед жінок у віці 20-24 років за період з 1997 по 2001 р. в Україні збільшилася на 70%. |
РШМ призводить до втрати репродуктивного потенціалу українського населення, що набуває особливої актуальності в умовах затяжної демографічної кризи (Камінський В.В., 2007).
РШМ належить до візуальних форм раку, тобто його можна своєчасно встановити під час рутинного гінекологічного огляду. Крім того, лікар може виявити й більш ранні зміни цервікального епітелію, а сучасні методи лікування дають змогу перервати ланцюг «дисплазія – cancer in situ – інвазивний рак». Незважаючи на це, в Україні кожний четвертий випадок РШМ виявляють у пізніх стадіях, коли шанси на збереження репродуктивної функції та життя різко знижуються. Кожна п’ята жінка помирає протягом першого року після встановлення діагнозу РШМ (Камінський В.В., 2007).
Останнім часом визначено причинну залежність інфекції від конкретних генотипів (так званих типів високого ризику, або онкогенних типів) ВПЛ (IARC Working Group, 1995), розроблено новий принцип у дослідженнях з виявлення та профілактики CIN і РШМ. Крім поняття «CIN» в зарубіжній літературі використовують і терміни «vulvar intraepithelial neoplasia» (VIN), «penile intraepithelial neoplasia» (PIN; Ludicke F. et al., 2001). Усі ці варіанти патології об’єднані під назвою «внутрішньоепітеліальні неоплазії (ВН), або плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження (squamous intraepithelial lesions; SIL)».
Нині для вторинного запобігання (скринінга) розвитку цих патологій використовують цитологічний тест, а для підвищення точності ранньої діагностики – тест на ДНК онкогенних типів ВПЛ, який можна також застосовувати як вторинний тест під час отримання цитологічних результатів з мінімальними відхиленнями.
В Україні питання профілактики та лікування патологічних станів шийки матки регламентовані наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004 р. «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги». Також прийнято галузеву програму «Скринінг патології шийки матки на 2005-2010 рр.».
Є певні сподівання на поліпшення діагностики патологічних станів шийки матки та їхнє адекватне лікування в Україні. Однак, за даними Н.Н. Волошиної (2007), у разі застосування найпоширенішого для діагностики патології шийки матки цитологічного методу частота помилок становить 5-40%. Крім того, позитивні мазки не можуть бути показанням до сліпої біопсії та лікування. Ситуація значно ускладнюється низькою якістю цитологічних досліджень унаслідок недотримання спеціалістами вимог до технології їх виконання.
Сучасні метааналізи, які охоплюють лише дослідження з виключенням людського фактора, свідчать про те, що середня чутливість цитологічної методики з виявлення CIN або інвазивного РШМ становить 51%, а її середня специфічність – 98% (Nanda K. et al., 2000). Основною проблемою проведення тестів з використанням Пап-мазків є висока частота отримання хибнонегативних результатів. Близько третини хибнонегативних діагнозів можна приписати помилковій інтерпретації мазків і дві третини – недостатній кількості отриманих мазків і поганій якості їх вивчення (Franco E.L. et al., 2001). Хибнонегативні діагнози мають серйозні медичні, фінансові та юридичні наслідки. Особливо гострою ця проблема є в Північній Америці, де хибнонегативні результати досліджень мазків є найчастішою причиною судових розглядів внаслідок помилковості медичних діагнозів.
Навіть у такій багатій країні як США, де найбільші в світі затрати на медицину, показник виживаності при РШМ не може досягнути рівня 90%. Він міг би бути таким за умови своєчасного здійснення всіх заходів з профілактики та лікування. Навіть у цій країні 18% жінок не проходили огляд і їм не проводили метод Папаніколау (Пап-тест) протягом останніх 3 років (Роговская С.И., 2005).
Смертність при РШМ значна навіть у країнах з високим рівнем розвитку. На зустрічі експертів з ПВІ було зазначено: якщо не здійснювати відповідних заходів сьогодні, після 2050 р. у світі щороку РШМ виникатиме в 1 млн жінок (Boyle E., EUROGIN international expert meeting, 2004).
Форми проявів аногенітальної ВПЛ-інфекції наведено в табл. 3.
Клінічні форми ПВІ
Екзофітні кондиломи (ЕК) аногенітальної ділянки відомі здавна, їх вважають найбільш традиційними та частими формами ПВІ. У переважній більшості випадків ЕК асоційовані з ВПЛ 6 та 11 типів. Вони можуть локалізуватися на шийці матки, стінках піхви, вульві, але найчастіше – в місцях мацерації пахвинної ділянки, промежини та навколовідхідникової ділянки.
ЕК дещо піднімаються над поверхнею шкіри або слизової оболонки. Розрізняють три основні форми ЕК: гострокінцеву, папілярну, папулоподібну. В клінічній практиці загальноприйнятою є назва «гострокінцеві кондиломи».
Усі форми ЕК мають спільну морфологічну структуру та загальну характеристику – екзофітний ріст. Вони можуть бути різного розміру, аж до великих пухлин типу гігантських кондилом.
У деяких жінок ЕК можуть бути безсимптомними, в інших – спричинюють психологічний дискомфорт унаслідок косметичного дефекту, що проявляється відчуттям тривоги, вини, зниженням самооцінки, стурбованістю з приводу можливості мати дітей і ризику розвитку РШМ, і навіть заважають нормальним статевим стосункам.
Майже половина жінок з ПВІ не має жодних скарг, а кондиломи невеликих розмірів виявляють випадково. Під час вагітності ЕК схильна до бурхливого росту, після вагітності – спонтанно регресує.
Частими скаргами у хворих з ЕК є білі, свербіж, печія, відчуття дискомфорту в ділянці вульви, дискомфорт під час статевих контактів, дизуричні прояви.
Під час огляду часто виявлять супутні ознаки запального процесу у вигляді гіперемії слизових оболонок і шкіри, тріщини, виразки.
Типові гострокінцеві кондиломи – це пальцеподібні вирости епітелію з добре васкуляризованою сполучнотканинною стромою з тонкою ніжкою або широкою основою у вигляді поодиноких вузликів або численних епітеліальних виростів, що нагадують півнячий гребінь або цвітну капусту. На шкірі гострокінцеві кондиломи мають білуватий або коричневий колір, на слизових – блідо-рожевий або червонуватий. Шийка матки зазнає ураження рідше, однак можливі різні форми кондилом, у тому числі «енцефалоїдні», які нагадують звивини головного мозку. Зазвичай діагностика типових великих і дрібних кондилом не зумовлює труднощів, проведення біопсії не обов’язкове.
Плоскі кондиломи частіше локалізуються на шкірі. Їхні розміри становлять 3-7 мм. Плоскі кондиломи часто гіперпігментовані та гіперкератозні, без пальцеподібних виростів. Такі пацієнтки потребують консультації онколога, дерматолога та проведення гістологічного дослідження біоптата. Нерідко у таких жінок виявляють 16 і 18 типи ВПЛ, можливий плоскоклітинний рак шкіри.
Ураження у вигляді плям з’являються на слизовій оболонці та шкірі як змінення її кольору (сірувато-білі, рожевувато-червоні або червонувато-коричневі плями) і є проміжною формою ПВІ, тобто ЕК у ранній стадії розвитку. Їхня поверхня зазвичай гладенька, не мікропапілярна. Частіше зазначені ураження виникають на епітелії малих і великих статевих губ, іноді поєднуються з типовими гострокінцевими кондиломами. Виникнення плям зазвичай зумовлено 6 і 11 типом ПВІ.
Гігантські кондиломи (Бушке – Левенштайна) – досить рідкісна форма ПВІ. На початку проявляється утворенням дрібних елементів типу папілом в аногенітальній ділянці. Елементи схильні до бурхливого росту і злиття з формуванням вогнища ураження з широкою основою і вегетаціями, ворсинчатими утвореннями, мацерацією, вторинним інфікуванням. Зазначений вид кондиломи характеризується агресивним ростом в глиб дерми, а також рецидивним перебігом.
Бовеноїдний папульоз асоціюють з 55 типом ВПЛ. Виникає він зазвичай у віці 25-35 років, клінічно проявляється гіперпігментованими, подібними до лейкоплакії, папулами та плямами. У разі локалізації на шкірі має темно-сірий або коричнево-чорний колір, на слизових оболонках – коричнево-червоний або білувато-сірий.
При ЕК потрібно проводити диференційну діагностику з різними дерматологічними та венерологічними захворюваннями:
• контагіозним молюском, збудником якого є ДНК-вірус, який не належить до ВПЛ. Під час уважного огляду видно гладенькі рожеві перлиноподібні та кольору нормальної шкіри папули і вузли з втисненнями посередині та білуватим кашкоподібним вмістом. Часто виникають на лобковій ділянці, внутрішній поверхні стегон, ніколи – на шийці матки;
• широкими кондиломами при сифілісі. Вони пласкіші, щільні, мають широку ніжку, рожево-червоний колір. Дуже важливими для діагностики є сифілітичний анамнез і позитивні серологічні тести;
• плоскоклітинними кондиломами – незливними поодинокими структурами, що є виростами сполучної тканини, вкритими майже нормальним плоским епітелієм. Нині не доведено їхнього зв’язку з ПВІ, їх розглядають як доброякісні пухлиноподібні захворювання нез’ясованої етіології;
• псоріатичними бляшками, що в деяких випадках також можуть значно виступати над поверхнею шкіри, але при цьому вони вкриті воскоподібними сріблястими лусочками;
• обмеженим нейродермітом у стадії загострення, що може перебігати у вигляді папульозно-інфільтративних утворень, вкритих нормальною або дещо мацерованою шкірою рожевого забарвлення, і супроводжуватися свербежем. У разі труднощів зі встановленням діагнозу в пригоді можуть стати антигістамінні препарати.
У чоловіків за гострокінцеві кондиломи можна прийняти папульозне намисто на головці статевого члена, яке частіше виникає у підлітків і характеризується наявністю окремих папул діаметром близько 2 мм, розташованих по окружності головки або в ділянці вуздечки статевого члена.
| Під час диференційної діагностики потрібно пам’ятати про онкологічну настороженість, оскільки останніми роками зростає частота онкологічної патології. |
Симптоматичні CIN мають виражені клінічні прояви, їх можна виявляти неозброєним оком за ознаками зроговіння, екзофітного утворення або виразки.
Субклінічні форми ПВІ
Погляди на структуру генітального кондиломатозу було радикально переглянуто в 1976 р., після того як A. Meisels і співавт. вперше описали генітальні плоскі та інвертовані (ендофітні) кондиломи, визначивши їхню принципову відмінність від ЕК. Ці автори вперше постулювали цитоморфологічні ознаки ПВІ: койлоцитоз або балонування клітин, що характеризується збільшеними, гіперхромними ядрами, оточеними чіткою ділянкою світлої цитоплазми.
Термін «плоскі кондиломи» був запронований через те, що процес перебудови відбувається в товщі епітелію, і над поверхнею прилеглого епітелію зазначене утворення зазвичай не піднімається. Оскільки поверхневі клітини містять глікоген, кондилома може бути йодопозитивною, що значно утруднюває її клінічне виявлення і зумовлює неспецифічність кольпоскопічної картини.
Нині розрізняють кілька гістологічних різновидів субклінічних форм ПВІ:
• плоска кондилома;
• мала субклінічна форма;
• інвертована кондилома з локалізацією в криптах;
• кондиломатозний цервіцит і вагініт.
Поділ є умовним, бо різні форми можуть одночасно виникати на шийці матки та інших відділах геніталій.
Перші три форми зазвичай чіткіше обмежені на поверхні епітелію. Кольпоскопічно спостерігають приблизно однакову картину аномально зміненого епітелію.
Кондиломатозний цервіцит і вагініт чітких контурів не мають. Під час кольпоскопії зазначають негладеньку хвилясту поверхню епітелію шийки матки або піхви. Розчин Люголя забарвлює уражену ділянку епітелію більш-менш рівномірно, однак верхівки дрібних сполучнотканинних сосочків, які пронизують епітелій, дещо піднімаються над поверхнею і залишаються білуватими, що нагадує манну крупу з йоднегативними вкрапленнями.
Латентна форма ПВІ, або безсимптомне вірусоносійство
Це стан, коли за допомогою методів молекулярної діагностики (ПЛР) виявляють ВПЛ, при цьому жодної клінічної або субклінічної патології не спостерігають. Потреби в проведенні масових обстежень для виявлення носійства ПВІ немає, призначення лікування доцільно лише в разі появи клінічних ознак захворювання.
Закінчення в наступному номері
