100-річна історія алерген-специфічної імунотерапії: від ранніх клінічних досліджень до зареєстрованих ліків

У 2011 р. відзначалося століття виходу статті Леонардо Нуна і Джона Фрімена в журналі «Лансет», що мала переломне значення і містила першу точну доповідь про успіх алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) [1, 2]. Була проголошена нова терапевтична епоха в сфері алергології. Інноваційний підхід Нуна в лікуванні алергічних ринітів шляхом щеплення його пацієнтів з сінною лихоманкою розчином пилку трав надихнув на подальші дослідження в галузі АСІТ, які тривають вже понад сто років. Читаючи роботи Нуна і Фрімена, алергологи стикнулися з питаннями, які і дотепер виникають при проведенні АСІТ, наприклад: використання алергологічних проб, режим дозування, залежність дози–реакції, визначення алергенних одиниць і неоднорідність алергічних симптомів різних пацієнтів.

Протягом перших ста років застосування АСІТ мільйони пацієнтів пройшли лікування завдяки знанням і рішучості новаторів фізиків і дослідників, таких як Фрімен у Великобританії і Роберт А. Кук в США, які відкривали нові сфери АСІТ завдяки десятилітнім високопродуктивним дослідженням.

АСІТ черпала знання і внесла свій вклад в деякі сучасні значні авантюри в галузі імунології та клінічної фармакології, і все ж таки багато десятиліть часто була відокремлена від первинної гіпотези і наукового доказу. Багато років минуло після доповіді Джона Бостока про catarrhus aestivus в 1819 р. [3], де була описана його власна сінна лихоманка, а також демонстрації Чарльза Харрісона Блеклі екзогенних властивостей пилку, що спричинюють захворювання, в 1873 р. [4].

Можна провести паралель між зусиллями Нуна та Фрімена і роботою Луї Пастера в галузі мікробної теорії і вакцинації. Хоча Пастер не був першим, хто заявив про мікробну причину захворювань, його аналітичне розуміння і експериментальна вправність переконали наукове співтовариство в 1860-70-х роках. Проте Пастера разом з Робертом Кохом вважають батьками бактеріології. Низка лікарів пробували використовувати АСІТ до 1911 р., але вони не змогли описати і проаналізувати свою роботу, як це зробили Нун і Фрімен. Також було потрібно багато часу, щоб зрозуміти, що IgE для алергії – це те саме, що IgG для вакцинації.

Перші сто років АСІТ можна розділити на кілька виразних періодів. У перші роки ХХ ст. досягнення Нуна і Фрімена було використано у роботі таких дослідників, як Клеменс фон Пірке і Шарль Робер Ріше, які внесли свій вклад у розуміння пов’язаних один з одним феноменів – анафілаксії, алергії, сироваткової реакції, гіперчутливості, індивідуальної непереносимості та імунітету [5, 6]. Слідуючи за переломною публікацією Нуна і Фрімена і до пізніх 1940-х років фізики та дослідники по обидва боки від Атлантичного океану розробляли і використовували підшкірну АСІТ через відсутність інших ефективних методів лікування. Хоча в той час стандартизація ліків і методів була погана, замість наукової клінічної оцінки часто використовували несистематичні докази.

Прогрес у галузі синтетичної хімії і початок Другої світової війни підштовхнули до інтенсивного дослідження лікарських препаратів у США, Великобританії та Франції. Тому не дивно, що в один і той самий час з’явилося два класи «чудодійних ліків»: пеніцилін і антигістамінні препарати, незабаром після яких з’явилися кортикостероїди. Ефективність симптоматичних лікарських препаратів у більшості пацієнтів, які страждають на алергію, призвела до того, що деякі стали вимагати скасувати АСІТ! Таким чином, розвиток єдиної терапії, що змінює перебіг захворювання, знаходився в стані застою з 1950-х до 1980-х років, до того часу як низка подій сколихнула цю галузь.

По-перше, стало ясно, що седативні побічні ефекти антигістамінних препаратів першого покоління обмежують їх ефективність. По-друге, виникли питання про безпеку підшкірної АСІТ на континентах по обидва боки від Атлантичного океану, що викликало повторний інтерес до місцевого несистемного способу введення ліків, який був винайдений кілька десятиліть тому. Перша, що заслуговує на довіру, доповідь про успішне застосування підшкірної АСІТ належить Джеймсу Харві Блеку з США в 1927 р. [7].

У 1990-х роках темп проведення клінічних досліджень в галузі АСІТ збільшився. Безпека сублінгвальної АСІТ та її ефективність у лікуванні алергічних ринітів [8], а також новина про те, що АСІТ має потенціал змінити хід захворювання, привернули значний інтерес. Тому ці відкриття внесли серйозні зміни в клінічну практику в галузі АСІТ: міжнародні співтовариства, що займаються питаннями астми, алергії та імунології, почали оновлювати свої протоколи і меморандуми, а законодавчі органи повинні були змінити своє ставлення до АСІТ.

Нове тисячоліття ознаменувалося виданням протоколів для реєстрації препаратів АСІТ, ефективно забезпечуючи стандарти виробництва по всій Європі. Це допомогло виробникам розробити стабільні товари і адаптувати чіткі процедури для демонстрації ефективності та безпеки проведення клінічних випробувань. Відповідно до цих вимог були схвалені дві форми суб­лінгвальної АСІТ у багатьох країнах та ще кілька перебувають на стадії розробки. Зрештою ці зміни регуляторного процесу дали змогу вакцинам для АСІТ стати зареєстрованими фармацевтичними лікарськими препаратами нового класу.

Через століття, переживши багато вигинів і поворотів на своєму шляху, АСІТ нарешті досягла свого повноліття. Для цього класу терапевтичних методів лікування, через століття проб і помилок, АСІТ лише починає визначати свою роль у лікуванні алергії. Якраз зараз відповідний час, щоб озирнутися назад і побачити, куди привели нас наукові відкриття і куди вони ще можуть нас привести, а також віддати шану тим дослідникам, які визначили минуле і продовжують впливати на майбутнє цієї терапії.

Це захоплююча історія про те, що можна було б назвати «першою епохою» АСІТ, оскільки зараз ми вже перейшли до «другої епохи», епохи надійних клінічних випробувань, зареєстрованих фармацевтичних новинок і застосування науково-доказової медицини.

Частина 1.Відкриття алергії (1820–1911 рр.)

Переважно сінна лихоманка – це захворювання XX ст. Перший випадок був представлений Лондонському медико-хірургічному товариству в 1819 р. англійським лікарем Джоном Бостоком [3]. За рік до цього Вільям Геберден розповів про свій власний досвід, коли влітку перехворів на застуду. Однак стан Гебердена не мав специфічного характеру, тому визнання за опис сінної лихоманки належить Бостоку [4]. У загальній літературі зустрічаються окремі випадки опису стану, схожого на сінну лихоманку, які мали місце за тисячоліття до випадку Бостока. Наприклад, Гіппій, афінський зрадник, який направив Перський флот в Марафон, перехворів чимось схожим на сінну лихоманку. В середні віки відомий перський лікар Разес зауважив, що «під час цвітіння троянд опухає голова і виникає застуда» [4].

Однак термін «сінна лихоманка» не був придуманий Бостоком. Він описав свій стан, а пізніше стан ще 28 осіб, у яких був catarrhus aestivus, так звана літня застуда. Термін «сінна лихоманка» вперше з’явився в медичній літературі в 1828 р., був використаний Джоном Маккулахом і з роками став асоціюватися з трав’яними квітами [4].

Протягом всього ХІХ ст. сінна лихоманка вважалася хворобою вищого суспільства. Лікування в той час заохочувалося і складалося або з антиспазматичних, відхаркувальних засобів, блювотного кореня і снодійного, або застосовувався каустик в ніс і не вживалися певні подразники або речовини. Вибір лікування залежав від компетенції лікаря і його визначення причин сінної лихоманки, які в той час включали спеку, світло, запах квітів, озон, пилок, бензойну кислоту і пил [4].

У 1873 р. Чарльз Харрісон Блеклі першим усвідомив, що пилок є причиною сінної лихоманки [4]. Як і багато зацікавлених дослідників, Блеклі сам страждав на сінну лихоманку. На підставі особистих спостережень за собою Блеклі опублікував результати своїх досліджень, які викреслили інші передбачувані причини сінної лихоманки, такі як спека, вітер, світло і запах квітів. Використовуючи мікроскоп, він проаналізував пил, який спричинює симптоми, і виявив, що він містить кілька видів пилку. Він проводив на собі досліди для виключення потенційних збудників захворювання шляхом проб і помилок, вдихаючи через один носовий хід пилок. Інший носовий хід виступав конт­ролем і промивався дистильованою водою.

Блеклі також проводив алергопроби, застосовуючи 35 різних видів рослин до свого носа, очей, рота і шкіри, аби встановити специфічні для кожного пацієнта подразнювальні властивості певних видів пилку. Він також вимірював розмір ділянок шкіри, які були вражені після підшкірного введення або втирання пилку, що стало попередником шкірних проб, які були стандартизовані кілька десятиліть потому. Блеклі відзначав, що спори цвілі, яку він вдихав, спричинювали тяжкі симптоми. Це питання було досліджено лише через 50 років. Лише відсутність потрібного аналітичного обладнання в той час завадили Блеклі визначити, який компонент пилку спричинює в нього симптоми.

Важливим відкриттям стало використання Блеклі покритого гліцерином предметного скла мікроскопа, для того щоб виловити з повітря частинки пилку. Він виявив, що існує прямий зв’язок між насиченістю повітря пилком і тяжкістю симптомів [4, 10]. Блеклі зауважив, що фермери менш схильні до захворюваності на сінну лихоманку, тому що «можливо, вони несприйнятливі до впливу пилку, оскільки постійно зазнають його впливу». Водночас у США Моррілл Уаймен опублікував детальний науковий трактат про «осінню застуду», в якому припустив, що серед інших параметрів і речовин пилок амброзії полинолистої, швидше за все, є головним етіологічним фактором [11].

Армія чихаючих страждальців

Незважаючи на випадкові згадки в Біблії і Талмуді про те, що може бути алергічним захворюванням [13], алергічний ринокон’юнктивіт і астма вважаються сучасними епідемічними захворюваннями. Експерти досі розділюються в думках з приводу різкого збільшення поширеності сінної лихоманки в Європі і США в кінці ХІХ і початку ХХ ст. та її зв’язку з Промисловою революцією. Проте чітко видно, що до 1870-х років сінна лихоманка стала значною медичною проблемою і викликала суспільний і медичний інтерес.

У 1874 р. в США була створена Асоціація, яка займалась проблемами сінної лихоманки, до 1903 р. вона складалася з декількох тисяч членів. У США В.Ф. Хатчінсон описував «армію чихаючих страждальців, які щорічно мігрували ближче до гір, щоб уникнути впливу вкрай дратівливого захворювання» [14]. Водночас острів Гельголанд, що належить до німецької частини балтійського узбережжя, став відомий серед пацієнтів з Європи, які приїжджали туди в пошуках порятунку від симптомів захворювання.

У рецензії до книги Вільяма Ллойда «Сінна лихоманка, сінна астма, її причини, діагностика та лікування» (опублікованій в 1907 р.) в журналі «Терапевт» було сказано: «З нашої точки зору, ця книга важлива, по-перше, тому, що вона лікує дуже поширену скаргу». В наші дні близько 40% дорослого населення західних країн мають чутливість до одного або більше алергенів, і майже половина цих людей має клінічні ознаки алергії різної інтенсивності [15, 16]. Один з семи страждає на який-небудь вид сезонного алергічного ринокон’юнктивіту [17].

Незважаючи на захоплення, викликане публікацією Леонарда Нуна і Джона Фрімена, вважається, що стаття 1900 р. під назвою «Лікування сінної лихоманки за допомогою імунізації» Генрі Холбрука Кертіса була першою спробою проведення АСІТ [12]. Кертіс описував у своїй доповіді щоденний оральний прийом екстракту квіток амброзії. Однак його роботі не вистачало аналітичного і рішучого характеру, який можна було побачити в роботі Нуна і Фрімена про те, що сьогодні ми називаємо підшкірною АСІТ.

Теорія про те, що пилок є причиною сінної лихоманки, була підтверджена в 1903 р. Вільямом Філіпом Дунбаром, який визначив, що шкіра і слизові оболонки людей, які хворіють на сінну лихоманку, чутливі до пилку [18]. Лікар і гігієніст американського походження вперше опублікував кілька доповідей про своє дослідження сінної лихоманки німецькою мовою в 1903 р. У 1892 р. Дунбар переїхав до Гамбурга, щоб допомогти в боротьбі з холерою, а також для роботи в Державному інституті гігієни. Недавній технічний прогрес і освіта гігієніста дали змогу Дунбару застосувати лабораторну техніку, яку не зміг використовувати Блеклі 30 років тому.

Дунбар показав, що пилок є етіологічним агентом сінної лихоманки, і відстежив «отруту» в частинках альбуміну з екстракту пилку. Важливим є те, що він розробив поетапні алергічні проби на пилок для очей і слизових оболонок. Пізніше вони стали важливими інструментами в роботі Нуна і Фрімена.

Також Дунбар зауважив, що сінна лихоманка пов’язана з імунітетом, оскільки сироватка хворих на сінну лихоманку може призупиняти дію пилку на організм. Він експериментував в галузі пасивної імунізації і сироваткової терапії, вирощуючи антитоксин, так само як Еміль фон Берінг робив з токсином дифтерії декількома роками раніше [19].

У цих дослідженнях проводилися досліди над тваринами, зокрема над кіньми, які були щеплені екстрактом пилку. Однак сироватка не вводилась підшкірно, а висушувалась і продавалась як «Поллантин» для застосування на слизові оболонки носа та очей. Дунбар намагався робити щеплення поллантину своїм пацієнтам, але виявилося, що метод обмежується «анафілаксією сироватки», що є продуктом крові коня. Хоча важко повірити, що поллантин мав терапевтичну ефективність, а не просто ефект плацебо. У своїй доповіді 1911 р. Нун дипломатично прокоментував дію поллантину: «Він пропонує розумний метод лікування, але цей метод трудомісткий і складний, який не може служити постійним засобом лікування, тому краще спробувати використовувати активну, а не пасивну імунізацію» [1].

На початку XX ст. проводилося багато наукових дослідів та з’являлися нові теорії. У 1906 р. австрійський лікар Клеменс фон Пірке запропонував називати терміном «алергія» будь-які зміни біологічної реактивності [6]. Це була спроба зібрати разом всі медичні феномени, такі як анафілаксія, сироваткова хвороба, гіперчутливість, ідіосинкразія та імунітет, які вивчалися в той час.

У 1902 р. французькі дослідники Поль Портьє і Шарль Робер Ріше, які працювали на медичному факультеті Паризького університету, вперше ввели в ужиток термін «імунодефіцит» (від грецького «нестача захисту»). Вони намагалися розвинути імунітет у собак до отрути актинії [20]. Незважаючи на те що собаки добре перенесли першу дозу отрути, друга доза призвела до їх смерті від шоку. Термін був обраний для визначення відмінності шкідливої дії від «профілактики», якої вони намагалися досягти. «Імунодефіцит» був замінений на більш знайомий зараз термін «анафілаксія».

Ріше і Портьє виділили дві істотні характеристики анафілаксії: по-перше, підвищена чутливість до речовини після попередньої ін’єкції, і по-друге, період очікування розвитку стану гіперчутливості. Так як серед дослідників Ріше обіймав вищу посаду, в 1913 р. він отримав Нобелівську премію за відкриття анафілаксії. Хоча Портьє і Ріше намагалися зменшити сприйнятливість до отрути, а не до алергенів, використовуючи дуже маленькі дози, їх робота надихнула інших дослідників намагатися зменшити сприйнятливість до алергенів.

Концепція «алергії» визначалася і перевизначалася багатьма іншими дослідниками. У 1908 р. російський вчений Олександр Безредка запропонував трьох­етапний механізм дії, для того щоб пояснити алергію. Працюючи в інституті Пастера, він визначив, що дуже маленькі дози ендотоксину можуть захистити від подальшої анафілаксії, і тому запропонував «антианафілактичну вакцинацію» [21]. Коли Самуїл Мельцер в 1910 р. висунув припущення, що астма в людей і анафілаксія у морських свинок були рівноцінними явищами, тому що обидва були пов’язані з дихальними шляхами, була створена нова школа думки [5, 10]. Вчення про алергію досягло повноліття!

Нун і Фрімен, беззаперечні засновники АСІТ, незважаючи на їх винахідливість у проведенні дослідів, все ж таки заснували свої праці на роботах своїх попередників. В кінці ХІХ і початку ХХ ст. відбулася революція наукової думки і медичного прогресу. У той час з’явилася мікробна теорія інфекційних захворювань, поліпшувались знання в галузі загальної гігієни та прийому ліків, розвивалась синтетична хімія, використовувалась вакцинація, покращились знання про імунну систему і концепції антитіл.

Нун і Фрімен знали про те, що пилок є етіологічним агентом catarrhus aestivus, оскільки ця інформація була описана в повному обсязі Бостоком в 1819 р. [3]. У 1831 р. Джон Елліотсон, лектор лікарні Св. Томаса в Лондоні, написав: «Я вірю, що сінна лихоманка не залежить від сіна, і тому не повинна називатися сінною лихоманкою, але її назва повинна бути пов’язана з цвітінням трави і ймовірніше всього з пилком». Хоча подібні теорії висловлювалися досить часто, тільки в 1873 р. англійським лікарем Блеклі було представлено вагомий доказ на користь пилкової етіології [4].

З огляду на все вищесказане, Нун і Фрімен визнавали, що на них вплинули роботи Дунбара, в яких йшлося про те, що пилок є етіологічним агентом сінної лихоманки, а також про те, що імунітет впливає на розвиток сінної лихоманки, тому що створює антитіла, що атакують «отруту пилку». Нун і Фрімен також були знайомі з роботами Портьє і Ріше про анафілаксію, які були опубліковані в 1902 р., а також з терміном «алергія», який був представлений фон Пірке в 1906 р. як широке визначення змін біологічної реактивності.

Однак на початку бактеріологічної епохи етіологічна роль пилку для сінної лихоманки не мала загального визнання. Інфекційна теорія сінної лихоманки, яку намагався довести німецький фізик і фізіолог Герман фон Гельмгольц, який сам страждав на цю патологію, була більш популярна. У 1874 р. фон Гельмгольц повідомив, що знайшов мікроби у власних носових виділеннях і що його стан покращився після прийому хініну [4]. Багато десятиліть минуло, перш ніж мікробна теорія сінної лихоманки та її лікування нарешті були спростовані.

Медичні факти, проте, зазнавали впливу політичних і соціальних теорій того часу. У 1819 р. Босток висунув припущення, що сінна лихоманка в першу чергу вражає «середній клас і вище суспільство, людей, що обіймають високі посадові пости» [3]. Протягом всього ХІХ ст. ідея про те, що сінна лихоманка вражає мешканців міста і тих, хто займається розумовою працею, постійно повторювалася. Американський лікар Джордж Бірд, відомий відкриттям неврастенії, підтвердив механізм сінної лихоманки, пов’язаний з нервовою системою. Він пояснив, що «сучасна цивілізація сама створила особливу сукупність агентів, що спричинюють хвороби і є дуже шкідливими для психічної стійкості: швидкі види пересування і комунікації, значний прогрес у наукових відкриттях і загальнодоступна освіта для жінок» [22].

Незважаючи на інші застарілі думки Бірда, він, можливо, мав рацію в припущенні, що сінна лихоманка була хворобою, пов’язаною з урбанізацією. Промислова революція підштовхнула до демографічного пересування в міста. Міський стиль життя сильно змінив наші відносини з живою природою. Розмірковуючи над збільшенням поширення деяких алергій, вчені звинувачували недостатній рівень вентиляції в будинках, забруднення повітря [23], меншу кількість дітей в одній сім’ї, «гіпотезу гігієни» (зменшення впливу з раннього віку ендотоксинів, паразитів і інших мікробів) [24] і зменшення випадків годування груддю [25]. Однак складними залишаються епідеміологічні та імунологічні докази, які суперечать один одному. Також важко побачити різницю між загостренням вже існуючих симптомів хвороби у людей з алергією і приховуваними ознаками нового виду алергії.

Знання про алергію росли разом з її терапією. У 1900 р. почалася сучасна фармакологічна епоха для астми завдяки відкриттю адренергічних агоністів. Таблетки, що містять «адреналінову речовину», вперше були використані для лікування астми у пацієнтів Соломоном Соліс-Коеном [10]. Однак оральний прийом обмежував біодоступність, і тому мав середню ефективність. Більш того, наявність клінічного ефекту була більше пов’язана з вмістом стероїдів в його екстракті, ніж з наявністю в ньому адреналіну [26]. У 1903 р. Джессі Годфрі Моріц Буллова і Д.М. Каплан запропонували прийом адреналіну підшкірно, і в 1910 р. Джордж Бергер і Генрі Халлетт Дейл спробували використовувати цю речовину як аерозоль і отримали швидкі симптоматичні поліпшення [10].

• 1819 р. Англійський лікар Дж. Босток описує catarrhus aestivus Лондонському медико-хірургічному товариству[3].
• 1828 р. Дж. Маккулох вводить термін «сінна лихоманка» в медичну літературу [4].
• 1830 р. Промислова революція досягає Франції і Бельгії: перерозподіл соціально-економічного та культурного стану.
• 1874 р. Створення в США Асоціації, яка займається проблемами сінної лихоманки.
• 1885 р. Японський хімік Н. Нагайоші виділяє адренергічний агоніст ефедрин з китайської рослини Elihedra sinensi.
• 1902 р. Французькі дослідники П. Портьє і Ш.Р. Ріше, які працювали на медичній кафедрі Паризького університету, вперше ввели в ужиток термін «імунодефіцит».
• 1903 р. У.Ф. Дунбар (1863–1922) вперше видає кілька доповідей німецькою мовою, присвячених його дослідженням і спостереженням сінної лихоманки.
• 1905 р. Альберт Ейнштейн демонструє за допомогою Е = мс2, що маса і енергія є різними проявами однієї і тієї самої речовини, і дуже невелику кількість маси можна перетворити на дуже велику кількість енергії.
• 1906 р. А. Вольф-Ейснер вперше висуває припущення, що сінна лихоманка у людей пов’язана з анафілаксією у тварин [144]. У тому ж році австрійський лікар С. Фон Пірке пропонує називати терміном «алергія» будь-які зміни біологічної реактивності [6].
• 1908 р. Російський учений А. Безредка (1870–1940) пропонує трьохетапний механізм дії для пояснення алергії [21].
• 1910 р. Г.Х. Дейл і П.П. Лейдлоу продемонстрували, як гістамін спричинює синдром, подібний до шоку. Ін’єкції його тваринам призводили до скорочення гладеньких м’язів бронхів і посилення серцевих скорочень [145]. У США Р.А. Кук (1880–1960) починає вивчати пилок, сенсибілізацію і активну імунізацію. Дж. Бергер і Г.Х. Дейл проводять досліди з адреналіном, використовуючи його як аерозоль, і спостерігають швидке поліпшення симптомів.
• 1911 р. Накопичення наукових знань у галузі алергії на пилок.

Продовження – у наступних номерах