Клинический случай болезни Уиппла*

45-летняя женщина из северного Онтарио (провинция Канады) поступила в местную больницу, имея в анамнезе в течение 2 лет асимметричные мигрирующие артралгии в области левого колена, голеностопных суставов, локтей и пальцев. Пациентка также жаловалась на утреннюю скованность, повышенную утомляемость, эритематозные незудящие высыпания, появляющиеся после пребывания на солнце. В течение 3 последних месяцев ее беспокоила боль в груди, которая облегчалась в вертикальном положении. У больной отсутствовали эпизоды повышения температуры тела, симптомы сухости глаз или слизистой оболочки ротовой полости, изъязвления в области рта, раздражение или боль в глазах.

Представленная пациентка с мигрирующими полиартралгиями в течение 2 лет отмечает сравнительно недавнее появление боли в груди, выраженность которой уменьшается в вертикальном положении, что дает основания заподозрить перикардит. Развернутая дифференциальная диагностика проводится между ревматоидным артритом и серонегативным полиартритом. Серонегативный полиартрит характеризуется отсутствием ревматоидного фактора и включает реактивный артрит с уретритом и конъюнктивитом, люпус-артрит при системной красной волчанке (СКВ), псориатический артрит и артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника. Фоточувствительность часто возникает вследствие лекарственной токсичности, кроме того, она может являться признаком СКВ.

Ранее у пациентки не наблюдались подобные симптомы, семейный анамнез не отягощен. Из медикаментов женщина принимала флувоксамин в дозе 40 мг ежедневно для лечения депрессии и эстрогены (терапия эстрогенами начата после перенесенной в возрасте 35 лет гистерэктомии в связи с доброкачественной патологией). При необходимости пациентка принимала нестероидные противовоспалительные средства. Ее артериальное давление составляло 150/84 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 100 уд/мин, пульс регулярный. На скулах отсутствовали какие-либо высыпания, не обнаружены изъязвления слизистых оболочек; шейные, надключичные, подмышечные и паховые лимфоузлы не увеличены. При осмотре не выявлены изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и органов грудной клетки. Лучезапястные и левый коленный суставы болезненны; в области левого колена пальпировался суставной выпот. Сила кистевого схвата нормальна с обеих сторон. Не выявлено признаков нарушения функции слюнных желез (хейлозис или недостаточная увлажненность слизистых оболочек).

Маловероятно, что возникновение симптомов заболевания у пациентки было связано с применением медикаментов. Исходя из представленных данных очевидно, что провести дифференциальную диагностику между ревматоидным и серонегативным артритами невозможно, возраст и женский пол указывают на ревматоидный артрит как более вероятный диагноз. В данной ситуации необходимо провести анализы на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела, а также рентгенологическое обследование пораженных суставов.

Содержание гемоглобина составило 11,5 г/дл, средний объем эритроцитов – 86 мкм3. Число лейкоцитов – 9500/мм³, тромбоцитов – 425 000/мм³. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 100 мм/ч, уровень С-реактивного белка – 3,2 мг/дл. Анализы на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отрицательны. Содержание комплемента в сыворотке крови в норме (C3 – 97 мг/мл, C4 – 20 мг/мл), уровни общего билирубина (6 мкмоль/л), гаптоглобина (319 мг/дл) и лактатдегидрогеназы (541 ЕД/л) также в пределах нормы. Антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт и криоглобулин не обнаружены. По данным эхокардиографии функция левого желудочка не нарушена, отмечался незначительный перикардиальный выпот.

Данные лабораторных анализов, в том числе выявленная нормоцитарная анемия, позволяют предположить хронический воспалительный процесс. Обоснованным является дальнейшее изучение анемии, в частности исследование мазка периферической крови, определение содержания железа и ретикулоцитов. Представляет также интерес выявление антител к циклическому цитруллинированному пептиду, поскольку они имеются у каждого третьего больного с ревматоидным артритом и негативным ревматоидным фактором, однако это исследование пока не является общедоступным в Канаде. У некоторых пациентов развитие ревматоидного артрита носит эпизодический характер: через определенные промежутки времени повторяются приступы моноартрита или олигоартрита с внезапным началом и без резидуальных изменений суставов – состояние, известное как палиндромный ревматизм. Следует также помнить о более редких причинах полиартрита, в частности саркоидозе. Небольшой перикардиальный выпот может обнаруживаться и в норме, однако в данном случае может являться серозитом в дополнение к полиартриту. Анализ на антинуклеарные антитела не обладает 100% чувствительностью при диагностике СКВ, поэтому его отрицательный результат не позволяет исключить это заболевание.

Электрокардиограмма и снимок грудной клетки не выявили отклонений от нормы. Пациентке был установлен диагноз серонегативной волчанки и назначено лечение гидроксихлорохином. При повторном обследовании спустя 4 месяца женщина не предъявляла жалоб на боль в груди, отмечала существенное уменьшение выраженности суставной боли, при этом маркеры воспаления оставались повышенными. Ее хорошее самочувствие сохранялось в течение следующих трех с половиной лет, и в этот промежуток времени она не обращалась за медицинской помощью.

Диагноз СКВ подтверждается 4 из 11 клинических и лабораторных критериев, которые у данной пациентки отсутствовали. Поэтому рабочий диагноз следовало сформулировать как недифференцированное заболевание соединительной ткани с клиническим ответом на гидроксихлорохин.

Через четыре года после первого обращения пациентка вновь была обследована. В анамнезе в течение 4 месяцев – лихорадка, ночные проливные поты, боль в брюшной полости, метеоризм, диарея (без примеси крови), сниженный аппетит, потеря массы тела 7 кг. Больная продолжала получать гидроксихлорохин. При осмотре сердце и органы грудной клетки в норме, гепатоспленомегалия не обнаружена. Результаты обследования суставов не описаны.

На момент повторного обследования пациентка имеет в анамнезе полиартрит в течение нескольких лет, который частично поддается лечению противовоспалительными средствами. Возникновение лихорадки, ночные поты, потеря веса и абдоминальная боль свидетельствуют о развитии системного процесса. Диагноз саркоидоза остается под вопросом, хотя это заболевание в большинстве случаев не поддается терапии гидроксихлорохином. В отличие от других препаратов, используемых для лечения артрита, гидроксихлорохин практически не обладает иммунодепрессивным действием, его применение не сопряжено с развитием необычных инфекций. Вместе с тем манифестировать с ревматического синдрома может хроническая ВИЧ-инфекция. Гидроксихлорохин имеет доказанное прямое влияние на вирус иммунодефицита человека 1 типа и может улучшать ревматические симптомы, связанные с этой инфекцией. Текущие симптомы, возможно, не имеют отношения к заболеванию, описанному при первом обращении. Они могут укладываться в клинику таких болезней, как лимфома, туберкулез или воспалительное заболевание кишечника (при котором артрит может развиваться до появления гастроинтестинальных проявлений).

Уровень гемоглобина составлял 9,1 г/дл, средний объем эритроцитов – 78 мкм³. Число лейкоцитов – 7600/мм³ (лейкоцитарная формула в норме), тромбоцитов – 354 000/мм³. Концентрация креатинина в сыворотке крови 35,4 мкмоль/л, аспартатаминотрансферазы – 15 ЕД/л, щелочной фосфатазы – 89 ЕД/л, общего билирубина – 6 мкмоль/л, альбумина – 3,0 г/дл. Анализы на антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор и антитела к двухцепочечной ДНК отрицательны. Анализ кала на яйца гельминтов, а также проба на токсин Clostridium difficile негативны. Анализ мочи в норме.

С момента первого обследования анемия у пациентки усугубилась. Причиной хронической диареи и анемии может являться воспалительное заболевание кишечника. Целесообразно проведение компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с целью выявления интраабдоминальной, забрюшинной или брыжеечной аденопатии. Необходимы эндоскопия кишечника и определение содержания железа.

КТ-сканирование брюшной полости проводилось без использования контрастных веществ. Обнаружено скопление лимфатических узлов менее 1 см возле корня брыжейки и на задней поверхности слепой кишки при отсутствии признаков колита или терминального илеита; печень, селезенка, поджелудочная железа и надпочечники без изменений. По данным колоноскопии с биопсией слизистая оболочка толстой кишки в норме. Эндоскопическое обследование желудка и двенадцатиперстной кишки не выявило отклонений от нормы. Результаты дуоденальной биопсии позволили исключить глютеновую болезнь (целиакию). Верхние отделы желудочно-кишечного тракта и тонкая кишка без патологии. В биоптате костного мозга запас железа и насыщенность клетками в норме. В ходе дополнительного обследования хирург-консультант отметил увеличение левого подмышечного лимфоузла (его размер составлял 1,5 см в диаметре).

Рекуррентные подъемы температуры, ночные поты, абдоминальная боль, диарея без примеси крови и уменьшение массы тела при наличии брыжеечной и подмышечной аденопатий в отсутствие гепатоспленомегалии не патогномоничны, но могут являться симптомами лимфомы, саркоидоза или таких патологий, как туберкулез и грибковая инфекция. Для подтверждения или исключения этих заболеваний необходимо гистологическое исследование; с этой целью наиболее доступен подмышечный лимфоузел.

Исследование биоптата из левого подмышечного лимфоузла выявило неспецифический лимфаденит без признаков лимфомы. При окрашивании материала грибки и кислотоустойчивые бактерии не обнаружены.

Образец биоптата следовало бы также отправить в микробиологическую лабораторию для выявления роста грибов и микобактерий туберкулеза в культуре. Однако хирургические препараты в большинстве случаев помещают в формалин, что делает последующий рост культуры невозможным.

После этого обследования пациентка не обращалась за медицинской помощью. Симптомы заболевания сохранялись. Через 8 месяцев она была госпитализирована в районную больницу с упорной диареей (водянистый стул большого объема) и потерей веса 15 кг, несмотря на сохранившийся аппетит и нормальный режим питания. Пациентка отмечала одышку и ортопноэ. Члены семьи сообщили о недавней кратковременной потере памяти у женщины и изменениях ее характера, другие явные неврологические нарушения не наблюдались. Больная выглядела истощенной и нуждалась в оксигенотерапии (2 л/мин) для поддержания сатурации кислорода крови на уровне 97%. При осмотре конъюнктивы бледные. Желтушности склер, признаков кандидозного стоматита не обнаружено. В базальных отделах легких с обеих сторон крепитация. Тоны сердца в норме. В области голеней отек с образованием ямки при надавливании. Изменений со стороны суставов в виде припухлости, покраснения или повышения температуры не отмечено. Пациентка правильно ориентирована в пространстве, времени и собственной личности, однако отмечены трудности с кратковременной памятью.
Содержание гемоглобина – 5,9 г/дл, средний объем эритроцитов – 74 мкм³. Число лейкоцитов – 9400/мм³, тромбоцитов – 192 000/мм³. СОЭ – 110 мм/ч. Уровень ферритина в сыворотке крови 88 нг/мл, железа – 2,9 ммоль/л, общая железосвязывающая способность – 32 ммоль/л (насыщенность железом 8,7%). Содержание альбуминов 2 г/дл, креатинина – 44 мкмоль/л, аспартатаминотрансферазы – 22 ЕД/л, аланинаминотрансферазы – 11 ЕД/л. Уровень витамина B₁₂ в пределах нормы.

Доминирующими симптомами у пациентки являются водянистая диарея и потеря веса (несмотря на нормальный аппетит), прогрессирующие признаки воспалительного процесса и более тяжелая, чем ранее, микроцитарная анемия. Низкий уровень сывороточного железа, высокая общая железосвязывающая способность и низкий уровень насыщенности железом свидетельствуют о железодефиците; причиной повышенного содержания ферритина, по-видимому, является воспалительный процесс. Следовало бы повторить эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта, чтобы найти источник скрытой кровопотери. С целью выявления мальабсорбции целесообразно определение сывороточного уровня каротина и исследование испражнений на предмет фекального жира.

Многократные исследования культуры крови и мочи не дали положительного результата. Анализ кала, собранного на протяжении 72 ч, показал увеличение экскреции жира (21,2 г/сут при норме 2,0-7,0 г). Серологические исследования на вирусы гепатита В и С, ВИЧ, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра отрицательны. Уровень порфирина в моче соответствует норме.

Пациентка имеет признаки тяжелой мальабсорбции с явной стеатореей. Причиной может являться глютеновая болезнь, которая нередко развивается в среднем возрасте. Представляется маловероятным, чтобы удерживающиеся в течение 5 лет симптомы были связаны с васкулитом или инфильтрацией стенки кишки при лимфоме. Воспалительное заболевание кишечника также вряд ли имеет место, поскольку полученные ранее результаты эндоскопии и исследования тонкой кишки не выявили патологии. Существует несколько инфекций, которые могут персистировать в течение 5 лет, имея смазанную клиническую картину. Одной из таких хронических инфекций, которая может проявляться полиартритом, потерей веса, ночными потами и болью в брюшной полости, является болезнь Уиппла. Описанные у больной признаки изменения личности и потеря памяти также подтверждают этот диагноз. Имеются основания для полного неврологического обследования пациентки и исследования функций сердца.

Состояние женщины по шкале краткой оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination) оценивалось в 25 баллов при норме 30. Отмечено ухудшение ориентации, кратковременной памяти и визуально-пространственных способностей. Размеры зрачков одинаковые с сохраненной реакцией на свет. Функции экстраокулярных и других черепных нервов в норме, исследование глазного дна не выявило патологии. Моторная активность и все сенсорные пробы без отклонений. Рефлексы симметричны, подошвенная реакция в норме с обеих сторон. По результатам двухмерной эхокардиографии выявлена дисфункция левого желудочка (фракция выброса 30%) с выраженной митральной и умеренной трикуспидальной регургитацией; перикардиальный выпот не обнаружен. Пациентке даны рекомендации по ограничению потребления жидкости и назначен диуретик.

Медленно прогрессирующий синдром мальабсорбции на фоне поражения центральной нервной системы (ЦНС), суставов и сердца – сильный аргумент в пользу болезни Уиппла. В данном случае можно порекомендовать провести нейровизуализирующее исследование и анализ цереброспинальной жидкости с целью выявления инфекции или признаков злокачественного процесса. Возможно обнаружение сниженного количества CD4+ Т-лимфоцитов в результате хронической тяжелой мальабсорбции, протекающей с потерей лимфоцитов в кишечнике, что предрасполагает к развитию оппортунистических инфекций. Вместе с тем не исключена вероятность заболевания сифилисом.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) на T2-взвешенных изображениях мозга выявлено двустороннее повышение интенсивности сигнала в белом веществе перивентрикулярной области и подкорковых зонах (рис. 1). Данные исследования слуховых вызванных потенциалов ствола мозга и сенсорных вызванных потенциалов позволили исключить у пациентки рассеянный склероз. Ангиографическое исследование чревного ствола, верхней и нижней брыжеечной и почечных артерий, а также магнитно-резонансная ангиография виллизиева круга не выявили признаков васкулита. В цереброспинальной жидкости 7 лейкоцитов/мм³, уровень глюкозы и белка в норме, результаты исследования на сифилис отрицательны.

Обнаруженные на МРТ изменения неспецифичны. Отрицательные результаты ангиографии брюшной полости и ЦНС, а также длительное течение болезни делают предположение о васкулите маловероятным. У пациентов с болезнью Уиппла цереброспинальная жидкость может оказаться как в норме, так и содержать повышенное количество белка и воспалительных клеток; этот диагноз пока не исключается. Вместе с тем болезнь Уиппла не принималась во внимание при проведении верхней гастроинтестинальной эндоскопии. Если бы это заболевание было заподозрено, окраска биоптата дистальной части дуоденума или проксимального отдела тонкого кишечника красителем PAS (periodic acid-Schiff) позволила бы выявить характерные гистопатологические признаки болезни Уиппла.

Для подтверждения болезни Уиппла была выполнена повторная эзофагогастродуоденоскопия с биопсией тонкой кишки. При исследовании полученного биоптата обнаружена диффузная инфильтрация ворсинок кишечника PAS-позитивными пенистыми макрофагами (рис. 2).

Положительная PAS-реакция с высокой вероятностью указывает на болезнь Уиппла, однако не является специфичной. Ее положительные результаты могут наблюдаться при инфицировании микобактериями и грибками (например гистоплазмоз, актиномикоз). Для подтверждения диагноза требуется выявление палочковидных бактерий с трехслойной мембраной при помощи электронной микроскопии или проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР), свидетельствующей о наличии в ликворе Tropheryma whipplei.

При окрашивании биоптатов не обнаружены кислотоустойчивые бациллы и грибки. Анализ ПЦР выявил в ликворе Т. whipplei.

Диагноз болезни Уиппла подтвержден. С целью купирования кишечных симптомов следует назначить цефтриаксон внутривенно в течение как минимум 2 недель. К сожалению, неврологическая симптоматика, несмотря на это лечение, может не исчезнуть.

Пациентке назначены цефтриаксон в высоких дозах внутривенно и последующее лечение триметопримом-сульфаметоксазолом. Через месяц после начала антибактериальной терапии стул нормализовался, больная набрала вес. Однако нарушения памяти сохранялись, развилась атаксия походки. В течение 6 месяцев после начала антибиотикотерапии рецидивов лихорадки и гастроинтестинальных симптомов не наблюдалось, но персистировали когнитивные расстройства и нарушения координации.

Комментарий
При первом обращении пациентки с признаками полиартрита и болью в груди был установлен диагноз системной красной волчанки (и назначено соответствующее лечение), поскольку СКВ нередко ассоциируется с этими симптомами. Однако такое заключение было преждевременным: у больной отсутствовали формальные критерии, необходимые для постановки данного диагноза, к тому же СКВ с негативными антинуклеарными антителами является редкой патологией. Воспалительное заболевание кишечника или хроническую инфекцию следовало предположить с самого начала. Развертывание клинической картины на протяжении нескольких лет, хроническая природа заболевания, развитие системных проявлений и манифестация синдрома мальабсорбции привели к пересмотру первоначального диагноза и обусловили заключительный шаг диагностического поиска – исследование дуоденального биоптата и цереброспинальной жидкости.
В связи с тем что болезнь Уиппла встречается редко, постановка правильного диагноза пациентам с неспецифическими симптомами, как правило, происходит с опозданием. PAS-окрашивание биоптатов тонкого кишечника позволяет выявить РAS-позитивные макрофаги с включениями, однако это исследование не является рутинным и проводится только в случае настороженности врача в отношении болезни Уиппла.
В ходе патогистологического исследования биоптатов тонкого кишечника можно обнаружить атрофию ворсинок, полости, содержащие нейтральный жир, и инфильтрацию пенистыми макрофагами [1, 3]. Из-за трудностей культивирования Т. whipplei in vitro и низкой специфичности серологических реакций диагностика зачастую осуществляется при помощи ПЦР, позволяющей определить амплификацию ДНК Т. whipplei в биоптатах тонкой кишки и лимфоузлов, а также пробах ликвора [7]. В одном из исследований сообщается об обнаружении ДНК Т. whipplei в дуоденальных биоптатах и желудочном соке у лиц без признаков болезни Уиппла, однако этот факт не был подтвержден, поэтому ПЦР в целом рассматривается как диагностически ценное исследование.
Около 60% пациентов с болезнью Уиппла страдают мигрирующим артритом, который может предшествовать другим симптомам на протяжении нескольких лет [1]. К другим наиболее частым симптомам относятся потеря веса, диарея, абдоминальная боль и лихорадка [9]. Описаны также гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, перикардит, плевральный выпот, изменения со стороны кожи, поражение глаз и миокардит с поражением клапанов [2]. Сердечная недостаточность и болезнь клапанов у данной пациентки, вероятно, были связаны с болезнью Уиппла. Неврологические симптомы, которые встречаются в 20-43% случаев, включают изменения личности и деменцию, как это наблюдалось у нашей больной, а также супрануклеарную офтальмоплегию и миоклонус [2, 3, 9, 10]. Эти наиболее частые неврологические симптомы указывают на необходимость принять к рассмотрению болезнь Уиппла как возможный диагноз.
Сведения о подходах к терапии ограничены отдельными сообщениями и наблюдениями [1]. В настоящее время применение цефтриаксона с последующим длительным лечением ко-тримоксазолом одобрено большинством экспертов благодаря способности этих средств проникать в цереброспинальную жидкость [11].
Итак, сочетанное поражение суставов и желудочно-кишечного тракта (особенно при наличии симптомов со стороны ЦНС) является основанием для того, чтобы заподозрить болезнь Уиппла. Подтвердить диагноз можно, используя специфические методы диагностики. Своевременное PAS-окрашивание биоптатов лимфатического узла и тонкого кишечника у данной пациентки позволило бы в более ранние сроки диагностировать заболевание и начать лечение, хотя не факт, что таким образом можно было бы предупредить поражение центральной нервной системы.

*Подготовлено по материалам статьи J. Jones, H. Vellend, A.S. Detsky, O. Mourad. «A Stain in Time», опубликованной в журнале The New England Journal of Medicine 2007; 1 (356): 68-74.

Несмотря на то что болезнь Уиппла впервые была описана в 1907 г., возбудителя – Tropheryma whipplei удалось выделить почти столетие спустя – в 2000 г. Возбудитель был идентифицирован при помощи ПЦР амплификации 16S-рибосомальной РНК и выделен в клеточной культуре. Название Trophery ma образовано от греческого trophy (питание) и eryma (барьер), так как при этом заболевании наблюдается синдром мальабсорбции. Успешное выделение и культивирование бактерии позволило определить последовательности в ее геноме, что сделало возможным установить ее чувствительность к антибактериальным препаратам.
Возбудитель достаточно широко распространен в окружающей среде, но источник и пути передачи точно не установлены. Имеются сообщения о наличии ассоциации между болезнью Уиппла и инфицированием Giardia lamblia. Полагают, что оба микроорганизма имеют одну и ту же экологическую нишу, а заражение T. whipplei происходит фекально-оральным путем.
Болезнь Уиппла считается редкой, хотя ее точная распространенность неизвестна. К настоящему времени зарегистрированы около тысячи случаев заболевания. Болезнь встречается во всех возрастных группах, чаще у белых людей среднего возраста.
В продромальной стадии заболевания отмечаются признаки хронического неспецифического артрита и артралгии; в стабильной стадии – потеря веса, диарея и признаки поражения многих органов. Переход продромальной стадии в стабильную занимает около 6 лет.
Примерно у 15% больных отсутствуют классические симптомы. Требуется дифференциальная диагностика со многими патологическими состояниями: ревматическими болезнями, синдромом мальабсорбции (целиакией), саркоидозом, лимфомой, болезнью Аддисона, диффузными болезнями соединительной ткани, различными неврологическими заболеваниями. В некоторых случаях при отсутствии классических симптомов болезни диагноз устанавливается на основании типичных гистологических изменений в биоптатах тонкой кишки.
Без лечения болезнь имеет неизбежный фатальный исход. Даже при специфической антибиотикотерапии клинически определяемый рецидив отмечается в 2-33% случаев в течение первых 5 лет. Рецидивы обычно характеризуются неврологической симптоматикой.

Конфокальная микроскопия T. whipplei. Трансмиссионная электронная микрофотограмма возбудителя

Fenollar F., Puechal X., Raoult D. et al. Whipple’s Disease. N Engl J Med 2007; 356 (1): 55-66

Литература
1. Fleming J.L., Wiesner R.H., Shorter R.G. Whipple’s disease: clinical, biochemical, and histopathologic features and assessment of treatment in 29 patients. Mayo Clin Proc 1988; 63: 539-551.
2. Marth T., Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003; 361: 239-246.
3. Ratnaike R.N. Whipple’s disease. Postgrad Med J 2000; 76: 760-766.
4. Ramzan N.N., Loftus E. Jr., Burgart L.J. et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997; 126: 520-527.
5. Von Herbay A., Ditton H.J., Maiwald M. Diagnostic application of a polymerase chain reaction assay for the Whipple's disease bacterium to intestinal biopsies. Gastroenterology 1996; 110: 1735-1743.
6. Alkan S., Beals T.F., Schnitzer B. Primary diagnosis of Whipple disease manifesting as lymphadenopathy: use of polymerase chain reaction for detection of Tropheryma whippelii. Am J Clin Pathol 2001; 116: 898-904.
7. Von Herbay A., Ditton H.J., Schuhmacher F., Maiwald M. Whipple's disease: staging and monitoring by cytology and polymerase chain reaction analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology 1997; 113: 434-441.
8. Ehrbar H.U., Bauerfeind P., Dutly F. et al. PCR-positive tests for Tropheryma whippelii in patients without Whipple’s disease. Lancet 1999; 353: 2214-2214.
9. Durand D.V., Lecomte C., Cathebras P. et al. Whipple disease: clinical review of 52 cases. Medicine (Baltimore) 1997; 76: 170-184. 
10. Gerard A., Sarrot-Reynauld F., Liozon E. et al. Neurologic presentation of Whipple disease: report of 12 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 443-457.
11. Mahnel R., Marth T. Progress, problems, and perspectives in diagnosis and treatment of Whipple’s disease. Clin Exp Med 2004; 4: 39-43.