Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей

Введение
Имеется ряд микроорганизмов (МО), которые ввиду высокого уровня приобретенной резистентности принято называть проблемными. К таковым среди возбудителей заболеваний органов дыхания относятся метициллинрезистентные золотистые стафилококки и некоторые представители грамнегативной флоры – синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa), бактерии рода ацинетобактер (Acinetobacter spp.) и в ряде случаев отдельные МО семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae). В данной статье будут рассмотрены P. aeruginosa и Acinetobacter spp.
Синегнойная палочка изначально была известна микробиологам как патоген различных растений, однако позже выяснилось, что она способна вызывать заболевания и у людей. В большинстве случаев P. aeruginosa является для человека условно-патогенным МО. Она не поражает здоровые неповрежденные ткани. Вместе с тем любая ткань организма может быть инфицирована P. aeruginosa в случае ее повреждения или общего снижения защитных функций макроорганизма (иммунодефицит). Поэтому инфекции, обусловленные P. aeruginosa, являются довольно распространенным явлением, особенно во внутрибольничных условиях, когда значительная часть данных МО быстро приобретает полирезистентность [1].
По данным Американского центра по контролю за болезнями (СDС), суммарная доля инфекций, обусловленных P. аeruginosa, в больницах США составляет около 0,4%. Этот МО, являясь четвертым по встречаемости среди нозокомиальных патогенов, вызывает около 10,1% всех внутрибольничных инфекций [2]. По другим данным, P. aeruginosa является причиной 28,7% всех госпитальных инфекций [3], 20-40% всех поздних нозокомиальных пневмоний. Наибольшую опасность P. aeruginosa представляет для онкологических, ожоговых и СПИД-больных, у которых может вызывать даже бактериемию, при которой смертность достигает 50% [1].
Естественной средой обитания Acinetobacter spp. являются вода и почва, они часто выделяются из сточных вод. Эти МО входят в состав микрофлоры кожи здоровых лиц (чаще колонизируют участки между пальцами ног и в паховой области, особенно у проживающих в жарком и влажном климате), желудочно-кишечного и урогенитального трактов и относятся к малопатогенным микроорганизмам, однако наличие определенных свойств способствует повышению вирулентности Acinetobacter spp. [4].
Клинически наиболее значимыми МО рода Acinetobacter spp. считаются виды A. baumannii, гораздо реже являются возбудителями заболеваний A. lwoffii. Поэтому при упоминании ацинетобактерной инфекции в первую очередь подразумевается A. baumannii.
У тяжелых больных (палаты интенсивной терапии, реанимация) A. baumannii может вызывать пневмонии, трахеобронхиты, инфекции кровяного русла, мочевого тракта, катетер-ассоциированные и раневые инфекции (Joly-Guillou, 2005). В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) США в 2003 г. Acinetobacter spp. стал причиной 6,9% всего количества пневмоний, 2,4% инфекций кровяного русла, 2,1% инфекций области хирургического вмешательства и 1,6% инфекций мочевыделительной системы. В условиях тропического климата Acinetobacter spp. может обусловливать тяжелые внебольничные пневмонии (Houang et al., 2001) [5]. Кроме того, ацинетобактерия способна вызывать вспышки заболеваний во время стихийных бедствий [6].
Смертность при ацинетобактерной инфекции обычно очень высокая и составляет 20-60%, атрибутивная летальность – около 10-20% (Joly-Guillou, 2005) [5].
Частота возникновения ацинетобактерной инфекции возрастает. В Великобритании количество бактериемий, обусловленных Acinetobacter, увеличилось с 2002 по 2003 г. на 6% и составило 1087 случаев (Health Protection Agency, 2004). Серьезной проблемой является значительное повышение частоты бактериемий, вызванных мультирезистентными штаммами Acinetobacter spp. – более чем на 300% с 2002 по 2003 г. (7 и 22 случая соответственно) (Health Protection Agency, 2004). В ОИТ США уровень Acinetobacter-пневмоний повысился с 4% в 1986 г. до 7% в 2003 г. (Gaynes and Edwards, 2005) [5].
В настоящее время наибольшее беспокойство вызывает рост полирезистентности данных микроорганизмов, встречаются штаммы, резистентные ко всем основным антимикробным препаратам (АМП). Из-за этого МО образно окрестили «грамотрицательным MRSA».
В некоторых регионах проблема нозокомиальной ацинетобактерной инфекции выходит на основные позиции. Так, в Израиле, по данным сайта antibiotic.ru, в последнее десятилетие Acinetobacter spp. стал ведущей причиной вентилятор-ассоциированной пневмонии и бактериемии. Распространение данного возбудителя происходило быстрыми темпами. Еще 7-8 лет назад в Израиле не было случаев инфекций, вызванных Acinetobacter spp., а сегодня только в Тель-Авиве ежегодно регистрируют около 500 случаев, 50 из которых заканчиваются летальным исходом. В результате ретроспективного когортного исследования, включавшего 236 пациентов, установлено, что инфекции, вызванные полирезистентными штаммами А. baumannii, сопровождались менее благоприятным исходом. В группе пациентов, у которых выделялись полирезистентные штаммы, летальность составляла 36%, тогда как при инфицировании неполирезистентным штаммом – 21% (р=0,02). Ацинетобактерии очень трудно поддаются эрадикации. В то время как меры по эрадикации MRSA и Clostridium difficile в медицинских учреждениях Тель-Авива были успешными, справиться с Acinetobacter spp. не удалось. Э. Харрис (США) в своем докладе заявил, что сегодня крайне необходимо вести поиск мер профилактики и новых препаратов для лечения. Необходимы новые антибиотики, активные в отношении грамотрицательных возбудителей, хотя в настоящее время подобные препараты не разрабатываются [6].

Характеристика возбудителя
P. aeruginosa и Acinetobacter spp. относятся к грамнегативным неферментирующим микроорганизмам.
P. aeruginosa («синегнойная палочка») – грамотрицательная подвижная бактерия палочковидной формы, облигатный аэроб. Имеет размеры 0,5-0,8 мкм в толщину и 1,5-3 мкм в длину. Относится к роду Pseudomonas (насчитывающему более 140 видов бактерий) семейства Pseudomonadaceae (псевдомонады) [1]. Чрезвычайно устойчива к большинству антибиотиков за счет барьера, создаваемого липосахаридами внешней мембраны, а также формирования биопленки, тоже выполняющей защитную роль. Существуют штаммы, на которые практически не действует ни один из известных антибиотиков.
Подавляющее большинство МО семейства Pseudomonadaceae, обитая в почве и воде, имеют небольшое клиническое значение (за исключением B. mallei и B. pseudomallei – возбудителей сапа и мелиоидоза соответственно) [3]. В бытовых условиях синегнойная палочка способна колонизировать кафельную поверхность, забиваясь в швы и образуя защитную биопленку, в силу чего на нее плохо воздействуют стандартные дезинфицирующие средства [1].
В больницах P. aeruginosa может находиться на поверхности различных предметов и оборудования, а также в резервуарах с жидкостями. Часто переносится с зараженной пищей или водой, а также транзитом через санузлы, раковины, ручки кранов для воды, предметы, особенно влажные (например, полотенца), которыми могут совместно пользоваться больные, при непосредственном контакте с бактерионосителем или опосредованно через руки медицинского персонала и т.п. [1].
Высокая частота выделения и более выраженная патогенность P. aeruginosa в сравнении с другими псевдомонадами связаны с наличием у этого МО ряда факторов вирулентности, способствующих колонизации и инфицированию тканей организма человека. К детерминантам вирулентности относятся факторы адгезии, инвазии и цитотоксичности [3].
Локальное и системное действие на организм млекопитающих оказывают фосфолипаза С, экзотоксин А, экзоэнзим S, эластаза, лейкоцидин, пигмент пиоцианин (обусловливающий сине-зеленую окраску среды при выращивании микроорганизма в культуре или гнойного отделяемого инфицированных ран), липополисахарид (индуктор системной воспалительной реакции), капсульный полисахарид альгинат (обычно у пациентов с хроническими инфекциями, например, при муковисцидозе; альгинат способствует формированию на поверхности эпителия пленки, которая обеспечивает защиту патогена от воздействия факторов резистентности макроорганизма и антибиотиков) [3].
Для P. aeruginosa характерно разнообразие механизмов регуляции экспрессии факторов вирулентности, что направлено на быструю адаптацию микроорганизма к меняющимся условиям обитания. При пребывании МО во внешней среде факторы вирулентности не синтезируются, при попадании же во внутреннюю среду организма млекопитающих начинается интенсивный синтез белков, способствующих развитию инфекционного процесса [3].
Ряд ученых отмечают, что кроме регуляции синтеза факторов вирулентности на уровне отдельных микробных клеток, у P. aeruginosa регуляция происходит и на уровне популяции. Речь идет о феномене «кооперативной чувствительности» или «чувства кворума» (quorum sensing), заключающемся в накоплении в микробной популяции низкомолекулярных соединений (гомосеринлактонов), осуществляющих при достижении определенной концентрации дерепрессию синтеза большинства факторов вирулентности. Таким образом, экспрессия генов вирулентности оказывается зависящей от плотности микробной популяции. Биологический смысл феномена, вероятно, связан с координированным началом синтеза факторов вирулентности только после достижения микробной популяцией определенного уровня плотности. Регуляции на уровне кооперативной чувствительности у P. aeruginosa подвержена экспрессия большинства факторов вирулентности и вторичных метаболитов [3].

Род Acinetobacter объединяет грамотрицательные (иногда плохо обесцвечиваются спиртом при окраске по Граму) неподвижные (может наблюдаться движение рывками за счет полярно расположенных фимбрий длиной 10-15 мкм и диаметром 6 мкм) коккобациллы. Строгие аэробы, оксидазонегативные и каталазоположительные [4].
A. baumannii – водный организм, обитающий в различных искусственных и естественных водоемах. В то же время эти бактерии способны выживать на сухой поверхности до 1 месяца.
В условиях стационаров A. baumannii часто колонизирует растворы для наружного, внутреннего и парентерального многоразового применения. МО обладает низкой вирулентностью. Часто его можно выделить с кожи и мокроты больных, ран, мочи, что, как правило, свидетельствует не об инфекции, а о колонизации.
Развитие ацинетобактерной инфекции нетипично, более характерно для иммуноскомпрометированных больных. Инфекция более тропна к тканям и органам с большим содержанием жидкости (респираторный и мочевыделительный тракты, ликвор, кровь, перитонеальная жидкость). Проявляется в виде нозокомиальных пневмоний, инфекций, ассоциированных с длительным перитонеальным диализом, катетер-ассоциированных инфекций.
Наличие МО в респираторных секретах интубированных пациентов практически всегда свидетельствует о колонизации. Пневмонии могут быть эпидемиологически связаны с колонизацией респираторного оборудования или жидкостей, плевриты – дренажных систем, сепсис – катетеров и прочего инфузионного оборудования и растворов [7].
Характерные особенности колонизации и заболеваемости ацинетобактерной инфекцией представлены в таблице 1 [7].

Выделение МО
В микробиологическом отношении синегнойная палочка нетребовательна, растет на различных искусственных средах (ЭНДО, Клиглера, Кода, Левина и др.) в обычных условиях, при температуре до 42 оС (оптимально – 37 оС), не ферментирует лактозу и образует гладкие круглые колонии флуоресцирующего зеленоватого цвета со сладковатым запахом. В мазке, приготовленном из чистой культуры, палочки могут располагаться одиночно, парами или образовывать короткие цепочки. Специфическим свойством P. aeruginosa является феномен «радужного лизиса», а также способность интенсивно окрашивать среду (чаще в сине-зеленые цвета). С помощью серологической диагностики в относительно короткие сроки можно выявить как антигены возбудителя инфекции, так и антитела, вырабатываемые в ответ на антигенную стимуляцию иммунной системы [8].

Имеются родственные с P. aeruginosa МО, такие как S. maltophilia и B. cepacia, с которыми требуется корректная микробиологическая идентификационная дифференциальная диагностика. Это связано с тем, что S. maltophilia обладает природной устойчивостью к карбапенемам, B. cepacia – к аминогликозидам, а P. aeruginosa – природной чувствительностью к ним (хотя резистентность может быть приобретенной) [3].
Acinetobacter культивируют на обычных средах в диапазоне температур 20-30 оС, с оптимальной температурой роста 33-35 оС; эти МО не нуждаются в факторах роста, не способны к денитрификации. Большинство штаммов растут на минеральных средах, содержащих в качестве единственного источника углерода и энергии этанол, ацетат, пируват, лактат, а в качестве источника азота – соли аммония или нитраты [4].
Идентификация. В условиях практической лаборатории для идентификации бактерий рода Acinetobacter и дифференциации их от других грамотрицательных МО достаточно использовать минимальный набор тестов. При этом определяющими признаками служат: форма клеток (кокки или мелкие палочки), отсутствие подвижности, характер и способность роста на среде МакКонки (лактозоотрицательные колонии мелких и средних размеров), отсутствие изменений цвета индикатора на полиуглеводном агаре Клиглера и ощелачивание среды, отрицательный цитохромоксидазный тест. Для дифференциации Acinetobacter spp. от других оксидазонегативных неферментирующих бактерий используют дополнительные тесты. Видовая идентификация Acinetobacter значительно сложнее и, как правило, в рутинной практике не проводится [4].

Резистентность P. aeruginosa к АМП
К основным группам антибиотиков, обладающих клинически значимой антипсевдомонадной активностью, относятся β-лактамы, аминогликозиды и фторхинолоны [3]. Однако P. aeruginosa свойственно наличие множества механизмов выработки устойчивости [3]:
• к аминогликозидам – ферментативная инактивация, снижение проницаемости, модификация мишени действия;
• к β-лактамным АМП – изменение структуры поринового канала (снижение проницаемости), гидролиз β-лактамазами, активный выброс при участии белка OprM, модификация мишени действия ПСБ, изменение структуры поринового белка OprD;
• ко фторхинолонам – изменение структуры мишени действия (ДНК-гиразы), активация системы выведения (MexA-MexB-OprM), снижение проницаемости мембраны.
Особенно важно, что у 30-50% пациентов полирезистентность P. aeruginosa развивается даже при монотерапии.

Резистентность Acinetobacter spp. к АМП
МО отличаются устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам, что зависит от источника выделения и видовой принадлежности. Штаммы, полученные от больных, более устойчивы к антибиотикам, чем бактерии, изолированные от медицинского персонала или объектов внешней среды, а резистентность A. baumannii может в 10-20 раз превышать минимальные подавляющие концентрации (МПК) β-лактамных антибиотиков, установленные для A. lwoffii. Подавляющее большинство клинических изолятов устойчиво к пенициллину в дозе свыше 100 ЕД/мл, а также к макролидам, линкозамидам, хлорамфениколу, цефалоспоринам I-II поколений. Госпитальные штаммы приобретают резистентность к большему спектру антибактериальных препаратов, но остаются относительно чувствительными к карбапенемам и амикацину [4].
Резистентность Acinetobacter spp. к β-лактамным АМП связана с продукцией плазмидных и хромосомных β-лактамаз, снижением проницаемости поверхностных структур клетки и изменением структуры пенициллинсвязывающих белков.
Устойчивость изолятов Acinetobacter к аминогликозидам обусловлена всеми тремя известными группами аминогликозидмодифицирующих ферментов: аминоацетилтрансферазами, аденилтрансферазами и фосфорилазами, которые контролируются генами, локализованными на плазмидах и транспозонах.
Резистентность ко фторхинолонам возникает вследствие модификации ДНК-гиразы бактерий, в результате изменений структуры белка наружной мембраны и снижения проникновения препарата внутрь клетки [4].

Определение чувствительности к АМП
Препаратами первого ряда при определении антибиотикочувствительности Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. являются средства, отличающиеся наибольшей природной активностью.
Цефтазидим – один из основных АМП, используемых для лечения инфекций, обусловленных рассматриваемой группой микроорганизмов.
Цефепим при сопоставимом с цефтазидимом уровне природной активности в ряде случаев сохраняет активность в отношении МО, устойчивых к цефтазидиму.
Гентамицин, амикацин. Аминогликозиды для монотерапии инфекций, вызываемых рассматриваемой группой бактерий, не применяются, однако во многих случаях являются необходимым компонентом комбинированных схем терапии. 
Ципрофлоксацин среди фторхинолонов считается препаратом выбора при лечении рассматриваемой группы инфекций.
Меропенем, имипенем. Меропенем характеризуются наибольшим уровнем активности в отношении данных МО, имипенем ему несколько уступает. Целесообразность включения обоих карбапенемов объясняется отсутствием между ними в некоторых случаях перекрестной резистентности [11].
Дополнительные препараты по уровню природной активности, как правило, уступают антибиотикам первого ряда, однако во многих случаях, прежде всего по экономическим соображениям, могут быть использованы в терапии. Кроме того, следует учитывать, что неферментирующие бактерии существенно различаются по уровню природной чувствительности к АМП.
Азтреонам, цефоперазон по основным свойствам близки к цефтазидиму.
Цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат. Применяемые в терапии ингибиторы не способны подавлять активность большинства β-лактамаз, синтезируемых P. aeruginosa, в силу чего комбинированные препараты не обладают существенными преимуществами в сравнении с исходными антибиотиками. В то же время цефоперазон/сульбактам, а также ампициллин/сульбактам могут быть высокоэффективными в лечении ацинетобактерных инфекций за счет собственной активности сульбактама.
Карбенициллин. Ввиду токсичности и высокой частоты устойчивости применение карбенициллина для лечения инфекций, вызываемых P. aeruginosa, следует признать нецелесообразным [11].
Поскольку тяжелые инфекции, обусловленные псевдомонадами, являются показанием для назначения комбинированной терапии, целесообразно при выдаче результатов микробиологических исследований в клинику указывать наиболее эффективную с микробиологической точки зрения комбинацию антибиотиков [11].
Общие требования к забору материала и микробиологической диагностике приведены в статье «Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 1. Пневмококк» (см. № 3 (04), 2006) [12].

Факторы риска и особенности инфекции
Вследствие наличия у P. aeruginosa множества факторов вирулентности инфекции, обусловленные этим МО, потенциально более опасны, чем вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами [3].
Источником заражения в первую очередь являются больные с синегнойной инфекцией, а также обслуживающий персонал. Существенным фактором распространения синегнойной инфекции могут служить зараженные предметы обихода, растворы, кремы для рук, полотенца для лица, гениталий, помазок для бритья и т.п. К редко встречающимся факторам следует отнести распространение инфекции через инструменты, приборы и аппаратуру, которые подвергались дезинфекции, оказавшейся неэффективной [8].
Синегнойная палочка поражает в основном людей с ослабленным иммунитетом: госпитализированных больных с сопутствующими заболеваниями, лиц пожилого возраста и детей [8]. Ряд состояний, таких как муковисцидоз, ожоги, лейкозы, мочекаменная болезнь, нахождение на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), являются независимыми предрасполагающими факторами риска [3]. Перечень состояний, предрасполагающих к развитию инфекции, приведен в таблице 2.
Наиболее серьезными из нозокомиальных инфекций считаются ИВЛ-ассоциированные пневмонии. К факторам риска развития таких пневмоний, вызванных P. aeruginosa, относятся предшествующая терапия цефалоспоринами III поколения, длительная госпитализация или обструктивные заболевания легких. Летальность при бактериологически подтвержденной ИВЛ-ассоциированной пневмонии (обсемененность материала, полученного из нижних отделов дыхательных путей с помощью специальных щеток, защищенных от контаминации в верхних дыхательных путях, более 103 КОЕ/мл) составляет 73%, а при колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa (обсемененность материала менее 103 КОЕ/мл) – 19% [3].
При любой локализации первичного очага инфекции, обусловленной P. aeruginosa, возможно развитие бактериемии, существенно ухудшающей прогноз заболевания. По данным многоцентрового Европейского исследования SENTRY, частота бактериемий, вызванных P. aeruginosa, составляет 5%. При этом показатели общей летальности составляют 40-75%, атрибутивной – 34-48% [3].
Роль P. aeruginosa в этиологии внебольничных инфекций невелика [3].
К возникновению ацинетобактерной колонизации (и впоследствии – инфекции) предрасполагают длительная госпитализация или антимикробная терапия (особенно АМП с низкой активностью к ацинетобактериям), нахождение в отделении других пациентов, колонизированных данным МО, а в условиях ОИТ – использование респираторного или катетерного оборудования инвазивного характера [7].
Как уже отмечалось выше, Acinetobacter spp. поражают иммуноскомпрометированных пациентов. Чаще всего эти МО вызывают нозокомиальные инфекции. Многие из них имеют относительно вялотекущий характер, однако они чрезвычайно устойчивы к терапии.

Лечение
Проблема лечения синегнойной и ацинетобактерной инфекций с каждым годом становится все более актуальной вследствие роста частоты встречаемости, повышения резистентности МО и соответственно снижения эффективности терапии. В пульмонологии проблема эрадикации данных МО чаще связана с такими нозологиями, как нозокомиальная пневмония и муковисцидоз, реже – с хроническими гнойными бронхитами, плевритами и внебольничными пневмониями.
В последние годы ведутся работы по созданию антисинегнойных вакцин, ингибиторов биопленок и «чувства кворума». Еще недавно стандаром терапии синегнойной инфекции были комбинации ципрофлоксацина с цефтазидимом [14] или карбенициллина с гентамицином [2], часто в сочетании с пиперациллином. Однако современные данные показывают существенный рост резистентности к двум последним упомянутым препаратам, а также к карбапенемам. С учетом вышеизложенного наиболее эффективными могут быть следующие схемы терапии:
• ципрофлоксацин + амикацин;
• цефтазидим + амикацин;
• цефтазидим + ципрофлоксацин + амикацин.
Кроме того, обязательно следует помнить о необходимости проведения рутинного мониторинга локальной чувствительности и внесения соответствующих корректив в схемы терапии.
Выбор антибиотиков для лечения вызванных Acinetobacter spp. госпитальных инфекций также весьма ограничен и включает имипенем, меропенем, амикацин в комбинации с эффективным β-лактамом или ципрофлоксацином. Для лечения инфекций нетяжелого течения может быть эффективен ампициллин/сульбактам, прежде всего за счет самостоятельной активности сульбактама [4]. Однако препаратом выбора в лечении тяжелых и среднетяжелых инфекций является комбинированный антибиотик цефоперазон/сульбактам. Сульбактам в четыре раза повышает активность цефоперазона и расширяет спектр его действия, а МПК устойчивых к цефоперазону штаммов Acinetobacter (>128 г/л) снижается до 12,5 г/л. Его клиническая эффективность доказана в целом ряде многоцентровых исследований [4].
При необходимости могут быть использованы такие комбинации:
• цефоперазон/сульбактам + амикацин;
• карбапенем + амикацин.
Препаратами, которые также обладают антиацинетобактерной активностью, по данным Go и Cunha (1999) [7], являются колистин, полимиксин В, рифампицин, мино- и тигециклин.
В лечении инфекций, обусловленных P. aeruginosa и Acinetobacter spp., в последнее время активно рассматривается возможность применения новых фторхинолонов. Наиболее полно в этом отношении изучен левофлоксацин, и он уже был рекомендован в ряде стандартных схем терапии в разных странах.
В качестве примера приведем схему лечения нозокомиальной пневмонии из нашей недавней статьи [15] и схему терапии тяжелой внебольничной пневмонии с риском синегнойного поражения из Американского протокола лечения внебольничных пневмоний ASCAP¹-2005 (табл. 3, 4).

Заключение
Одними из наиболее «проблемных» возбудителей считаются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. В пульмонологической и терапевтической практике они значимы при таких тяжелых состояниях, как нозокомиальная и вентилятор-ассоциированная пневмонии, муковисцидоз. Эти МО характеризуются значительной широтой природной устойчивости, но, что самое главное, быстро развивающимся уровнем приобретенной резистентности. При этом у ряда штаммов отмечается резистентность ко всем основным группам АМП одновременно (мультирезистентность). В ряде случаев врач оказывается в тупиковой ситуации из-за отсутствия выбора.
Это обоснованно вызывает огромное беспокойство в научном медицинском обществе, требует большой и скоординированной работы по мониторингу состояния чувствительности, созданию формуляров и стандартов применения АМП, разработке новых антимикробных средств, вакцин и препаратов с иными механизмами действия, которые смогли бы решить проблему полирезистентных грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов, таких как синегнойная палочка и ацинетобактерии.

¹ Antibiotic Selection and Outcome-Effective Management of Community-Acquired Pneumonia (ASCAP).

Список литературы находится в редакции