Хроническое обструктивное заболевание легких

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – болезнь, поддающаяся профилактике и лечению, характеризующаяся ограничением воздушного потока через дыхательные пути, которое не является полностью обратимым. Нарушение проходимости дыхательных путей, как правило, прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на воздействие вредных частичек или газов, прежде всего табакокурения. Кроме того, изменения в легких при ХОЗЛ сочетаются с системными эффектами [1].
Согласно Глобальной стратегии диагностики и лечения хронического обструктивного заболевания легких (Global initiative for chronic obstructive lung disease – GOLD), ХОЗЛ является заболеванием, характеризующимся сочетанием клинических проявлений хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, долевое соотношение которых может быть различным [2].
ХОЗЛ относится к распространенным заболеваниям человека. По данным ВОЗ, им поражено 0,8% населения планеты, преимущественно лица старше 40 лет, причем уровень заболеваемости среди мужчин выше (0,9%), чем среди женщин (0,7%) [3-5]. В некоторых странах, например США, гендерные отличия в частоте заболеваемости ХОЗЛ начинают выравниваться ввиду увеличения числа курящих женщин [6, 7]. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост заболеваемости ХОЗЛ [9].
По данным Европейского респираторного общества, только у 25% пациентов заболевание диагностируется своевременно. Гиподиагностика ХОЗЛ связана с тем, что больные обращаются за медицинской помощью лишь при появлении выраженной симптоматики или даже серьезной угрозы для жизни [14]. Вместе с тем ХОЗЛ находится на шестом месте среди ведущих причин смерти в мире, на пятом – в развитых странах Европы, на четвертом – в США [5]. ХОЗЛ – патология, которая требует чрезвычайно высоких затрат и является серьезным социальным бременем. Так, в 2000 г. затраты США, связанные с лечением больных ХОЗЛ, составили 30,4 млрд долл. [16].

Факторы риска
ХОЗЛ развивается под воздействием так называемых факторов риска. Они запускают механизмы формирования данной легочной патологии [17] и, как правило, связаны с состоянием окружающей среды и условиями работы, а также с некоторыми генетическими особенностями пациента.
К внешним факторам риска относятся:
• длительное курение (индекс курения – 10-20 пачко-лет);
• промышленные и бытовые вредные выбросы (воздушные поллютанты, газы и пары химических соединений, продукты сгорания биоорганического топлива);
• инфекции (перенесенные детские инфекции с тяжелым течением, частые респираторные инфекции, ВИЧ);
• низкое социально-экономическое положение (ограниченное питание, плохие санитарно-гигиенические условия жизни, вредные привычки).
Внутренними факторами риска являются:
• генетически обусловленные нарушения (наследственный дефицит α₁-антитрипсина);
• гиперреактивность бронхов (связана с длительным курением, сопутствующей бронхиальной астмой);
• незавершенное развитие легких (осложнения во время беременности, наличие отягощающих факторов в детском возрасте).
Удельный вес курения среди причин развития ХОЗЛ составляет 85-90% [18].

Патогенез
Комплекс патологических процессов, лежащих в основе ХОЗЛ, включает:
• хронический бронхит;
• эмфизему легких;
• патологию мелких воздухоносных путей (бронхиолит) [18-20].
Хронический бронхит характеризуется патологической гипертрофией и гиперплазией подслизистых желез, расположенных преимущественно в проксимальных отделах дыхательных путей. При этом увеличивается количество бокаловидных клеток, продуцирующих слизь. Возникает воспалительная инфильтрация бронхов, вследствие чего происходит замена реснитчатого эпителия сквамозным.
Эмфизема характеризуется патологическим вздутием осуществляющих газообмен сегментов легких. Центрилобулярная эмфизема развивается на уровне респираторных бронхиол и центральной части ацинусов, тогда как панлобулярная захватывает целые газообменные структуры. Центрилобулярная эмфизема, как правило, связана с табакокурением, часто приводит к поражению верхушек легких. Панацинарная эмфизема сопряжена с недостаточностью α₁-антитрипсина и преимущественно возникает в базальных отделах легких.
Обструкция мелких воздухоносных путей может возникнуть у некоторых пациентов с ХОЗЛ как результат бронхиолита. При этом появляются извитость и извилистость бронхиол, а также фиброз и гиперплазия их гладкомышечного слоя.
Хотя некоторые различия между хроническим бронхитом и эмфиземой легких продолжают оставаться предметом дискуссий, на долю хронического бронхита традиционно относят 85% всех случаев ХОЗЛ. Хронический бронхит характеризуется периодически возникающим воспалением слизистой оболочки дыхательных путей и проявляется частыми и длительными эпизодами кашля с мокротой. У 15% пациентов в основе ХОЗЛ лежит первичная эмфизема легких, которая характеризуется чрезмерным расширением воздушных пространств дистальнее терминальных бронхиол и деструктивными изменениями стенки альвеол, что приводит к утрате эластических свойств легочной ткани. Оба патофизиологических процесса (хроническое воспаление бронхов и эмфизема) способствуют проявлению ряда клинических признаков и нарушений дыхательной функции, характерных для ХОЗЛ [18].
ХОЗЛ – заболевание с многокомпонентным патогенезом [21]. Согласно современной концепции, ХОЗЛ имеет воспалительную природу и рассматривается как хроническое, диффузное, неаллергическое, персистирующее воспаление бронхов, паренхимы и сосудов легких [22]. Характер хронического воспаления при ХОЗЛ до конца не установлен, однако известно, что это не аллергическое воспаление. В то же время отнести его к разряду обычных хронических воспалительных процессов невозможно из-за его неуклонного прогрессирования и экологической опосредованности. Поэтому в GOLD для обозначения этого воспаления избран термин abnormal inflammatory response – патологический воспалительный ответ на факторы экологической агрессии – воздействие дыма, пыли и газов, чаще всего курение табака [23]. В пользу этого свидетельствует относительная устойчивость больных ХОЗЛ к лечению глюкокортикостероидами. Ранее представление о ХОЗЛ было сфокусировано на наличии хронической обструкции дыхательных путей, соответственно лечение было направлено прежде всего на уменьшение выраженности обструктивного компонента. В соответствии с новыми представлениями о патогенезе ХОЗЛ, уменьшение проходимости дыхательных путей связано с их воспалительным ответом на воздействие факторов риска, что в дальнейшем приводит к мукоцилиарной дисфункции, структурным изменениям в бронхах и паренхиме легких, а также к системным проявлениям заболевания. В этом контексте ХОЗЛ рассматривают как системную патологию с повышенным уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин(ИЛ)-8 [24]. Эти и другие медиаторы, возможно, ответственны за хроническое катаболическое состояние, в конце концов приводящее к таким системным эффектам, как потеря веса, мышечной массы, дисфункция и нарушение метаболизма скелетных мышц, остеопороз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем [25, 26]. В дальнейшем у некоторых пациентов с ХОЗЛ снижаются уровни анаболических гормонов, в частности тестостерона [27]. Низкий индекс массы тела – независимый прогностический фактор летальности при ХОЗЛ [28]. У 20-40% больных ХОЗЛ происходят истощение и ослабление периферической мускулатуры. Трофическое истощение при потере чистой мышечной массы играет роль в снижении толерантности к физической нагрузке, мышечной силы и качества жизни [29-31].
Таким образом, ХОЗЛ следует рассматривать как мультикомпонентное заболевание со структурными и функциональными поражениями легких и экстрапульмональными эффектами [25].
К механизмам, приводящим к формированию ХОЗЛ, относятся:
• воспаление воздухоносных путей;
• гиперсекреция слизи;
• дисфункция реснитчатого эпителия;
• стимуляция вагусных рефлексов [32, 33].
Под влиянием факторов риска нарушается (вплоть до остановки) движение ресничек мерцательного эпителия, происходит его метаплазия с потерей части клеток мерцательного эпителия, увеличивается количество бокаловидных клеток, изменяется состав бронхиального секрета с дальнейшим мукостазом, что вызывает обструкцию и блокаду мелких бронхиол. В свою очередь, изменение вязкости бронхиального секрета сопровождается уменьшением в нем количества секреторного IgA, а также неспецифических факторов местного иммунитета (интерферона, лактоферрина, лизоцима), которые обладают противомикробной активностью. Таким образом, создаются оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. У таких больных учащаются эпизоды респираторной инфекции [22].
Воздействие факторов внешней среды, табачного дыма и/или токсических газов (диоксидов серы, азота, кадмиевой пыли, кремния и др.) приводит к непосредственному повреждению слизистой оболочки бронхов. Стимуляция ирритативных рецепторов эпителия, сопровождающаяся повышением тонуса блуждающего нерва и, как следствие, усилением бронхоспастической реакции, свидетельствует о немаловажной роли холинергических механизмов вегетативной нервной системы в патогенезе нарушений бронхиальной проходимости при ХОЗЛ [4, 22].
Одновременно увеличивается количество полиморфноядерных лейкоцитов и альвеолярных макрофагов [34]. В бронхоальвеолярном лаваже повышается содержание нейтрофилов (до 30-70%) [34, 35], а также увеличивается абсолютное число альвеолярных макрофагов, играющих важную роль в патогенезе ХОЗЛ [36]. Наибольшая часть этих клеток концентрируется в центрилобулярных зонах легких – местах, где наиболее выражена эмфизема [37]. Нейтрофилы выделяют огромное количество свободных радикалов, повреждающих эпителий дыхательных путей, вызывая так называемый оксидантный стресс во всех легочных структурах. Курение в 10 раз повышает содержание нейтрофилов в дистальных отделах дыхательной системы. Медиаторы воспаления (лейкотриен В₄, ИЛ-8, ФНО-α и др.), продуцируемые макрофагами, нейтрофилами и Т-лимфоцитами, также оказывают повреждающее действие и поддерживают воспаление. Уровень ИЛ-8, определяемый в мокроте при ХОЗЛ, коррелирует со степенью выраженности нейтрофильного воспаления и тяжестью заболевания [38, 39]. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс содержания протеазы/антипротеазы. Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз. В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные клеточные протеины. Вследствие преобладания протеолитической активности происходит разрушение структурных элементов альвеол, развивается эмфизема (рис. 1) [4, 17, 22]. Наиболее быстро этот процесс происходит у пациентов с дефицитом α₁-антитрипсина – главного ингибитора эластазы нейтрофилов, с которым связывают развитие ХОЗЛ у некурящих лиц младше 40 лет. Помимо врожденного дефицита α₁-антитрипсина, вероятно, участие в развитии и прогрессировании ХОЗЛ принимают наследственные дефекты α₁-антихимотрипсина, α₂-макроглобулина, витамин-D-связывающего белка, цитохрома Р4501А1 и др. [40].
Таким образом, воспалительный компонент при ХОЗЛ включает инфильтрацию легких клетками воспаления, выделение ими провоспалительных и деструктивных медиаторов, оксидантный стресс и стимуляцию М-холинорецепторов с гиперсекрецией слизи. Следствием этих процессов являются структурные изменения в легких: фиброз, альвеолярная деструкция, гиперплазия эпителия, гипертрофия слизистых желез, метаплазия бокаловидных клеток и мукоцилиарная дисфункция [25]. Суммарное воздействие вышеперечисленных факторов способствует бактериальной колонизации условно-патогенными микроорганизмами и инфицированию бронхиального дерева [32]. Бактериальная колонизация и/или инфекция – главная причина обострений у больных ХОЗЛ. Согласно гипотезе «порочного круга», при ХОЗЛ в связи с нарушением мукоцилиарного клиренса и воздействием неблагоприятных факторов, в том числе вирусной инфекции, трахеобронхиальное дерево подвергается хронической колонизации условно-патогенными микроорганизмами, что способствует усугублению нарушений реснитчатого аппарата и усиливает хронический воспалительный ответ, приводя к формированию порочного круга в патогенезе ХОЗЛ [41-43]. Бактериальные антигены в нижних дыхательных путях индуцируют гиперчувствительность и развитие эозинофильного воспаления, способствуя формированию гиперреактивности дыхательных путей. Постепенное повышение концентрации микроорганизмов в дыхательных путях способствует переходу ХОЗЛ от ремиссии к обострению [44, 45].
Важным фактором, обусловливающим частые обострения заболевания, является угнетение противоинфекционного иммунитета, которое выражается в снижении IgG, подавлении фагоцитоза и низкой концентрации sIgA как в период обострения, так и в период ремиссии [46].
Получены убедительные данные о высокой корреляционной зависимости между активностью эластазы и снижением функции Т-хелперов 1-го типа. Это позволяет предположить, что в целом иммунный механизм развития ХОЗЛ определяется в первую очередь сниженной функцией Т-клеточного иммунитета [46].
Итак, ХОЗЛ характеризуется воспалением бронхов всех уровней, паренхимы и сосудов легких. Воспаление носит атипичный характер и относительно устойчиво к терапии глюкокортикостероидами. Оно приводит к метаплазии слизистой оболочки, утолщению мышц, фиброзу, стенозу бронхов, деструкции альвеолярной стенки, снижению эластической тяги легких на выдохе, развитию эмфиземы и нарушению бронхиальной проходимости.

Бронхообструкция при ХОЗЛ имеет обратимый и необратимый компоненты. Обратимый компонент обусловлен спазмом гладких мышц, отеком слизистой оболочки бронхов, гипер- и дискринией. При этом повышается тонус блуждающего нерва и выделяется большое количество провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-8, ФНО-α, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы. С прогрессированием заболевания теряется обратимый компонент, а вследствие развития эмфиземы и перибронхиального фиброза формируется необратимый компонент бронхообструкции. Эмфизема приводит к редукции сосудистой стенки в неспособных к газообмену участках легочной ткани, в результате чего происходит перераспределение кровообращения и возникают выраженные вентиляционно-перфузионные нарушения, повышается давление в бассейне легочной артерии. На этой стадии заболевания формируется стабильная легочная гипертензия с дальнейшим развитием легочного сердца, а при его декомпенсации – сердечная недостаточность в большом круге кровообращения [22].
Ограничение воздушного потока дыхательных путей при ХОЗЛ обусловлено сочетанием поражения бронхов (хронический обструктивный бронхит) и разрушения паренхимы легких (эмфизема). Соотношения этих составляющих бронхиальной обструкции индивидуально варьируют. Ремоделирование и сужение бронхов, разрушение альвеолярных перегородок, снижение эластической тяги легких уменьшают возможность удерживать дыхательные пути открытыми во время выдоха [4, 21, 22]. В результате значительно удлиняется время выдоха, происходит увеличение функционального остаточного объема легких, развивается легочная гиперинфляция (повышенная воздушность). Это приводит к ограничению возможности больного сделать полноценный вдох, нарушению легочной вентиляции и газообмена. Появляется одышка – изменение частоты и глубины дыхания, сопровождающееся субъективным ощущением нехватки воздуха. Данное состояние возникает у больных ХОЗЛ при физическом напряжении (динамическая гиперинфляция), в дальнейшем – при прогрессировании заболевания и в покое (статическая гиперинфляция). Таким образом, развитие легочной гиперинфляции при ХОЗЛ играет ключевую роль в возникновении и прогрессировании наиболее значимого симптома – одышки. Именно одышка является основным фактором снижения качества жизни пациентов с ХОЗЛ [75]. Патоморфологические изменения в легочной ткани при ХОЗЛ представлены на рисунках 2 и 3.

Роль курения в патогенезе ХОЗЛ
Развитие и прогрессирование хронического обструктивного бронхита связано с несколькими факторами риска, главный из которых – табакокурение. Более чем у 50% курильщиков развивается ХОЗЛ с бактериальной колонизацией бронхов, часто осложненное повторяющимися инфекциями дыхательной системы [42]. Табачный дым раздражает бронхи, вызывая воспаление в дыхательных путях и стимулируя железы к продукции большого количества мокроты. При длительном сроке курения перманентные изменения в бронхах включают:
• хроническую обструкцию, вызванную утолщением слизистой оболочки;
• увеличение количества клеток железистого эпителия [32].
Процессы, происходящие у курильщиков на клеточном уровне и приводящие к развитию ХОЗЛ, заключаются в следующем: макрофаги и нейтрофилы в альвеолах фагоцитируют частички табачного дыма. При этом нейтрофилы разрушаются, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов (эластазы и др.), вызывающих деструкцию стенки альвеол. В результате образуются более крупные воздушные пространства, которые значительно менее функциональны при газообмене, нежели нормальные структуры легких [32].
Эмфизема курильщиков – результат диспропорциональных биохимических процессов между эластазой и α₁-антитрипсином. У здоровых лиц достаточно α₁-антитрипсина для защиты эластина, и потому его патологическое разрушение не происходит. Изучение воздействия табака на легкие показало, что табачный дым стимулирует клетки, вырабатывающие эластазу. При миграции этих клеток в легкие освобождается большое количество эластазы. Разные виды свободных радикалов и другие оксиданты, содержащиеся в табачном дыме, также снижают активность ингибиторов эластазы. У курильщиков наблюдается увеличение количества протеолитических ферментов параллельно со снижением активности антиэластазы, доступной для защиты легких, нарушается соотношение эластазы и α₁-антитрипсина, что приводит к повреждению легких [32].
У курильщиков и лиц с наследственным дефицитом ингибитора α₁-антитрипсина ослабляется легочная тяга из-за потери эластичности легких. Это вызывает коллапс альвеол, что приводит к их перераздуванию и разрыву. По мере прогрессирования заболевания появляются кашель и одышка, в последующем легкие перестают доставлять в кровь достаточное количество кислорода [32].

Профилактика и лечение ХОЗЛ
Надлежащее представление о механизмах формирования ХОЗЛ предоставляет возможность для определения оптимальных способов лечения и профилактики этого заболевания.
Основные цели эффективного ведения больных ХОЗЛ согласно программе GOLD:
• предупреждение прогрессирования заболевания;
• уменьшение выраженности симптомов, осложнений и обострений заболевания;
• повышение толерантности к физической нагрузке;
• улучшение качества жизни;
• снижение смертности;
• предупреждение и минимизация побочных эффектов терапии [2].
Безусловно, главная задача при лечении больных с ХОЗЛ – предотвращение или замедление темпов прогрессирования болезни [25].
С учетом вышеназванных целей выделяют следующие направления лечения больных ХОЗЛ:
• снижение влияния факторов риска;
• лечение при стабильном течении заболевания;
• терапия при обострении [4].
Объем лечебных мероприятий зависит от степени тяжести заболевания, определяется индивидуально для каждого пациента с ХОЗЛ и обусловлен следующими факторами:
• тяжестью проявления симптомов;
• степенью нарушения функции внешнего дыхания (ФВД);
• частотой и тяжестью обострений;
• наличием осложнений;
• наличием и тяжестью течения сопутствующей патологии;
• общим состоянием здоровья [17].
Основные принципы терапии больных ХОЗЛ:
• постепенное повышение интенсивности лечения в зависимости от степени тяжести течения заболевания;
• регулярность, постоянство базисной терапии в соответствии со степенью тяжести течения заболевания;
• вариабельность индивидуального ответа на лечение определяет необходимость проведения тщательного и регулярного мониторинга клинико-функциональных признаков заболевания [17].
Выделяют 4 стадии ХОЗЛ в зависимости от степени тяжести течения заболевания, которые определяют по результатам обследования больного в клинически стабильный период при отсутствии обострений. При этом учитывают выраженность клинических признаков заболевания и функциональных характеристик бронхообструктивного синдрома (табл. 1) [17].
Лечение больных ХОЗЛ в стабильный период носит ступенчатый характер: ступенчатое увеличение объема терапии в зависимости от тяжести течения заболевания – так называемый эскалатор (табл. 2) [4, 17].
После того как диагноз ХОЗЛ установлен, оценены симптомы, на любой из стадий заболевания необходимы разработка и решительное внедрение мер по борьбе с курением как основным фактором риска инициации и прогрессирования заболевания, вредным влиянием поллютантов и ирритантов на рабочем месте, в быту, окружающей среде. Прекращение курения на любом из этапов течения ХОЗЛ замедляет прогрессирование болезни: уменьшает выраженность клинических симптомов заболевания, замедляет скорость уменьшения ОФВ₁, улучшает прогноз заболевания и качество жизни пациентов. Антиникотиновые программы не должны содержать общеизвестные малоэффективные декларации, а должны исходить из того, что табакозависимость – хроническое заболевание, требующее четких и индивидуализированных мер по его ликвидации с использованием современных лечебных средств и технологий (никотинозамещающие препараты ± бупропион ± психосуггестия). Противогриппозная вакцина может уменьшить тяжесть обострения заболевания и смертность больных ХОЗЛ. Проводить ее следует 1-2 раза в год (осенью/зимой) ежегодно [17, 21].
Средства лекарственной терапии ХОЗЛ, которые рекомендуются программой GOLD (2006), приведены в таблице 3.
Основой симптоматического лечения больных ХОЗЛ являются бронхолитические препараты [2, 51]. Все группы бронхолитиков (β₂-агонисты, холинолитики, метилксантины) повышают толерантность к физической нагрузке даже при отсутствии изменений ОФВ₁ (уровень доказательности А).
Бронхолитики назначают при ХОЗЛ как с профилактической целью базисно каждый день, в качестве моно- или комплексной терапии, в количестве, соответствующем установленной тяжести заболевания, так и дополнительно для снятия острых симптомов [17]. Бронхолитики обеспечивают следующие терапевтические эффекты [21]:
• снижают повышенный тонус бронхов;
• расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных путей;
• увеличивают ОФВ₁ и ФЖЕЛ.
В современном руководстве GOLD (2006) указывается, что регулярное применение холинолитиков (как длительного, так и короткого действия) и пролонгированных β₂-агонистов улучшает состояние больных с ХОЗЛ. Кроме того, использование пролонгированных ингаляционных холинолитиков приводит к снижению частоты обострений ХОЗЛ и способствует восстановлению легочных функций. Метилксантины также эффективны при ХОЗЛ, но в связи с их потенциальной токсичностью применяются редко.
Предпочтение отдают ингаляционным формам бронхолитиков, в случае назначения их в высоких дозах рекомендуется использовать спейсер большого объема или небулайзер для лучшей доставки препарата в бронхи и уменьшения выраженности побочных эффектов вследствие системного действия.

Бронхолитики при стабильном течении ХОЗЛ (GOLD, 2006)
• Препараты бронхолитического действия занимают центральное место в симптоматическом лечении ХОЗЛ
• Ингаляционная терапия предпочтительна
• Выбор между β₂-агонистами, холинолитиками, метилксантинами или их комбинаций определяется доступностью препаратов для пациента и соотношением польза/риск в каждом конкретном случае 
• Бронхолитики назначают по требованию или в качестве препаратов базисной терапии с целью предупреждения возникновения или уменьшения выраженности симптомов заболевания
• Ингаляционные бронхолитики длительного действия являются наиболее эффективными и удобными в применении
• Использование комбинаций препаратов бронхолитического действия может повысить эффективность лечения и снизить риск возникновения побочных эффектов по сравнению с монотерапией в возрастающих дозах

Антихолинергические препараты (холинолитики)

Бронходилатирующий эффект холинолитиков обусловлен блокадой М₃-рецепторов ацетилхолина. Препараты короткого действия (ипратропиума и окситропиума бромид) блокируют М₂-холинорецепторы в преганглионарных синапсах (однако этот механизм играет второстепенную роль у больных ХОЗЛ). По сравнению с β₂-агонистами короткого действия бронхолитический эффект антихолинергических препаратов короткого действия развивается медленнее, достигая максимума через 30-60 мин после ингаляции, но сохраняется дольше (до 8 ч) (уровень доказательности А).
В настоящее время для лечения больных ХОЗЛ приоритетным становится применение пролонгированного высокоселективного холинолитика – тиотропиума бромида. Продолжительность его действия составляет 24 и более часов (уровень доказательности А). Результаты ряда исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения тиотропиума бромидом пациентов с ХОЗЛ в течение года [56-58]. У больных, которые принимали тиотропиума бромид 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими сальметорол 2 раза в день, отмечались более выраженное улучшение функции легких, уменьшение одышки и улучшение качества жизни. Препарат снижал частоту обострений ХОЗЛ при годичном применении в сравнении с плацебо и ипратропиума бромидом и при 6-месячном применении в сравнении с сальметеролом. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что применение тиотропиума бромида в течение одного года приводит к уменьшению темпов снижения функции легких у больных ХОЗЛ [76]. Таким образом, холинолитики являются препаратами выбора в лечении ХОЗЛ [77].
Побочные эффекты. В связи с тем что М-холинолитики плохо адсорбируются, спектр их потенциальных (атропиноподобных) побочных эффектов ограничен. Использование этого класса ингаляционных препаратов в клинике в широком диапазоне доз показало их высокую безопасность. Основной наблюдаемый побочный эффект – сухость во рту. Сообщается о редких случаях возникновения на фоне лечения ингаляционными холинолитиками простатических симптомов, однако нет четких данных, подтверждающих причинно-следственную взаимосвязь. Некоторые больные, принимающие ипратропиума бромид, отмечают горький металлический привкус во рту.

β₂-агонисты
Основной механизм действия β₂-агонистов реализуется через стимуляцию β₂-адренергических рецепторов. При этом в гладкомышечных клетках стенки бронхов повышается содержание циклического АМФ, происходит расслабление мускулатуры бронхов и таким образом улучшается бронхиальная проходимость. При использовании ингаляционных β₂-агонистов бронходилатирующий эффект развивается быстрее по сравнению с терапией пероральными формами, а риск развития побочных эффектов ниже (уровень доказательности А).
Бронходилатирующий эффект ингаляционных β₂-агонистов у пациентов с ХОЗЛ наступает не так быстро, как у больных бронхиальной астмой. Его продолжительность при использовании β₂-адреномиметиков короткого действия (сальбутамол, фенотерол) составляет 4-6 ч; при применении пролонгированных β₂-агонистов (сальметерол, формотерол) – 12 и более часов без снижения эффективности в ночное время (уровень доказательности А).
Побочные эффекты. В связи со стимуляцией β₂-адренергических рецепторов применение этого класса препаратов может сопровождаться возникновением у отдельных пациентов синусовой тахикардии и других нарушений сердечного ритма. У лиц пожилого возраста при применении высоких доз β₂-агонистов нередко развивается тремор. Еще один серьезный побочный эффект – гипокалиемия. Риск ее возникновения повышается при совместном назначении β₂-агонистов и тиазидных диуретиков. После введения в организм β₂-агонистов короткого или длительного действия возможно незначительное снижение PaO₂, однако клинического значения этот эффект не имеет. Существовавшее несколько лет назад предположение о связи между применением β₂-агонистов и ухудшением легочных функций или возрастанием уровня смертности пациентов с ХОЗЛ дальнейшими исследованиями не подтвердилось.

Метилксантины
Ведутся дискуссии относительно механизмов действия производных ксантина. Они могут действовать как неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы. Кроме того, допускается существование ряда эффектов, не связанных с бронходилатацией, их роль дискутируется.
Среди метилксантинов наиболее широкое применение в клинике получил теофиллин. При его использовании отмечается улучшение функции инспираторной мускулатуры, но является ли это отражением изменений динамических показателей объемов легких или следствием непосредственного воздействия препарата на дыхательные мышцы, не ясно (уровень доказательности B). Результаты исследований свидетельствуют об эффективности метилксантинов в лечении ХОЗЛ, но ввиду их потенциальной токсичности данные средства являются препаратами второй линии и могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни [62].
Побочные эффекты. Токсичность производных ксантина зависит от дозы. При этом терапевтический индекс этих препаратов очень низок – максимальная эффективность наблюдаются при дозировках, близких к токсическим (уровень доказательности А). К побочным эффектам метилксантинов относятся предсердная и желудочковая аритмии (иногда с летальным исходом), длительные судорожные припадки (не связанные с эпилепсией), а также головная боль, бессонница, тошнота и изжога, которые могут возникнуть при содержании препарата в сыворотке крови в терапевтических концентрациях.

Комбинированная бронхолитическая терапия
Использование комбинации бронхолитиков с различными механизмами и продолжительностью действия может приводить к усилению бронходилатирующего эффекта при снижении (или отсутствии повышения) частоты побочных эффектов. Доказано, что комбинация антихолинергических препаратов с β₂-агонистами короткого действия при стабильном течении ХОЗЛ более эффективна, чем каждое из лекарственных средств в отдельности (уровень доказательности А).
Комбинированное применение β₂-агонистов и холинолитиков обеспечивает дополнительное улучшение функции легких у пациентов с ХОЗЛ.

Глюкокортикостероиды
Эффекты пероральных и ингаляционных глюкокортикостероидов менее значимы у пациентов с ХОЗЛ, чем у больных, страдающих бронхиальной астмой. При лечении ХОЗЛ эти препараты применяют строго по показаниям.
Системные глюкокортикостероиды. По причине отсутствия достаточной доказательной базы эффективности системных глюкокортикостероидов в терапии стабильного ХОЗЛ, а также в связи с многочисленными побочными эффектами, развивающимися при их длительном применении, препараты этой группы не рекомендуются пациентам со стабильным течением заболевания. Их следует применять при обострениях ХОЗЛ [67, 68].
Ингаляционные глюкокортикостероиды. Регулярное применение ингаляционных глюкокортикостероидов не оказывает влияния на прогрессивное уменьшение ОФВ₁ у больных ХОЗЛ. Однако их включение в базисную терапию при III-IV стадиях ХОЗЛ и частых обострениях (3 раза и более за последние 3 года) способствует уменьшению количества обострений и улучшению состояния пациента (уровень доказательности А). Прекращение лечения глюкокортикостероидами может привести к обострению болезни (синдром отмены). Сочетанное применение ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-агонистов пролонгированного действия является более эффективным, чем монотерапия этими препаратами (уровень доказательности А).

Заместительная терапия α₁-антитрипсином может применяться только у пациентов молодого возраста в случае его тяжелой наследственной недостаточности и при верифицированной эмфиземе легких. Не рекомендуется для лечения больных ХОЗЛ, не связанным с дефицитом α₁-антитрипсина [17].

Вопрос о необходимости оксигенотерапии решается с учетом степени тяжести заболевания, выраженности клинических симптомов, полноценности и эффективности базисной терапии, степени дыхательной недостаточности и кислородного баланса крови. Больным ХОЗЛ IV стадии назначают:
• длительную оксигенотерапию (более 15 ч в сутки);
• оксигенотерапию в случае физической нагрузки;
• оксигенотерапию для снятия острой одышки.
Оксигенотерапию проводят для повышения базального уровня РаО₂ до 60 мм. рт. ст. в покое и/или SaО₂ до 90%. Применение длительной кислородотерапии у больных ХОЗЛ с хронической дыхательной недостаточностью предупреждает развитие легочной гипертензии, повышает физическую выносливость и выживаемость, улучшает психоэмоциональное состояние [17].

Буллэктомия приводит к уменьшению одышки и улучшению функции легких у больных с ХОЗЛ. Перед хирургическим вмешательством необходимо исследовать ФВД, газообмен и определиться относительно показаний к применению этого метода и его безопасности [17, 69, 70].

Терапия обострений ХОЗЛ
Обострения ХОЗЛ разделяют на инфекционные и неинфекционные. Большинство их них вызваны инфекционными агентами, загрязнением окружающей среды, некорректным проведением базисного лечения и оксигенотерапии [17]. Тяжесть обострения ХОЗЛ может значительно варьировать: от легкой, при которой достаточно терапии в домашних условиях, до тяжелой, требующей лечения в условиях стационара [71, 72]. В большинстве современных публикаций обострение ХОЗЛ характеризуется наличием (сочетанием) трех клинических признаков: усиления одышки, гнойного характера мокроты и увеличения ее объема. Для оценки тяжести обострения ХОЗЛ чаще всего используют клиническую шкалу, разработанную N.R. Anthonisen и соавт. [73], согласно которой при обострении I типа (тяжелом) должны присутствовать три вышеуказанных основных признака, при обострении II типа (средней степени тяжести) – два, при обострении III типа (легком) – один из вышеуказанных и хотя бы один из следующих основных признаков:
• перенесенное в течение предшествующих 5 дней острое респираторное заболевание;
• наличие лихорадки без другой явной причины;
• усиление стридорозного дыхания или кашля;
• повышение исходной частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20%.
При наблюдении за больными в домашних условиях в случае обострения ХОЗЛ необходимо повысить дозу и/или частоту приема бронхолитиков, прежде всего β₂-агонистов короткого действия, добавить холинолитики, если они не назначались ранее; до улучшения состояния при ОФВ₁<50% от должных добавить преднизолон в дозе 40 мг/сут в течение 10 дней (альтернативой могут быть ингаляционные глюкокортикостероиды в высоких дозах). Так как в большинстве случаев обострение ХОЗЛ связано с инфекцией, назначают антибиотики. При отсутствии ответа на лечение в амбулаторных условиях необходима госпитализация больного [17].

Новые подходы к терапии и профилактике ХОЗЛ
Сегодня помимо разработанных критериев базисной терапии предпринимаются поиски новых терапевтических подходов для профилактики прогрессирования ХОЗЛ.
Поскольку нейтрофильное воспаление регулируется хемотаксическими факторами, такими как ИЛ-8, другими хемокинами и лейкотриеном В₄, для уменьшения их количества могут быть использованы различные индукторы их синтеза. Возможна также нацеленность новых методов терапии на блокирование секреции ФНО-α, определяемого в большом количестве в мокроте у больных ХОЗЛ. ИЛ-10 эффективен при блокировании синтеза ИЛ-8 и ФНО-α как протеолитических ферментов. Оксидантный стресс играет важную роль в патогенезе ХОЗЛ, поэтому разрабатываются более эффективные антиоксиданты, работающие как «нейтронные ловушки». Высвобождающиеся при развитии ХОЗЛ протеазы, в частности нейтрофильная эластаза, вызывают деструкцию легочной ткани, поэтому новые направления в лечении ХОЗЛ могут быть также нацелены на разработку и применение эффективных ингибиторов этих ферментов. Определенный интерес представляют матриксные металлопротеиназы (ММР-1, ММП-8, ММП-9, ММП-12), высвобождающиеся из макрофагов и нейтрофилов, – следовательно, разрабатываются селективные ингибиторы матриксных металлопротеиназ. Еще один возможный подход – лечение эндогенными антипротеазами, такими как α₁-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеазы. Возможно, еще более эффективным будет увеличение собственной эндогенной продукции антипротеаз. Гиперсекреция слизи – характерная особенность ХОЗЛ – не поддается специфическому лечению. Вероятно, тахикининовые антагонисты могут быть использованы для контроля гиперсекреции слизи с момента высвобождения нейропептидов из чувствительных нервных окончаний дыхательных путей, активирующихся при курении. Другие подходы включают ингибицию эффекторного высвобождения нейропептидов с использованием опиоидов или открытия калиевых каналов, а также регуляцию экспрессии генов, отвечающих за продукцию слизи, активизированных хроническим курением [74].
Особое внимание уделяют профилактике ХОЗЛ, а именно снижению воздействия факторов риска, прежде всего курения. Прекращение курения – существенная часть лечения и профилактики ХОЗЛ. Поэтому следует прилагать усилия для объяснения пациентам роли неблагоприятных эффектов курения и его связи с ХОЗЛ и другими заболеваниями респираторного тракта.
В будущем появится возможность предсказывать, у кого из курильщиков есть риск возникновения ХОЗЛ, посредством идентификации генетического полиморфизма. Это может способствовать разработке более эффективных программ по борьбе с курением или же более раннему назначению противовоспалительной терапии [74].
Прекращение курения должно поощряться системой здравоохранения и активно популяризироваться в современном обществе как один из аспектов социального престижа.

Список литературы находится в редакции