Проблемы безопасности применения пенициллинов

Пенициллины являются одной из самых больших по номенклатуре фармакологических групп современных антибиотиков. Так, в Украине по состоянию на 01.01.2006 г. было зарегистрировано 168 данных препаратов, и эта цифра, по-видимому, не является предельной.
В зависимости от метода получения и спектра противомикробного действия препараты пенициллинов подразделяются на следующие группы (К.А. Посохова, А.П. Викторов, 2005):
І. Природные (биосинтетические) пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин G), феноксипенициллин (пенициллин V), новокаиновая соль бензилпенициллина (бензилпенициллин прокаин), бициллин-1 (бензатин бензилпенициллин), бициллин-3, бициллин-5.
ІІ. Полусинтетические пенициллины:
1) антистафилококковые пенициллиназорезистентные пенициллины – изоксазолилпенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, метациллин);
2) широкого спектра действия: аминопенициллины – ампициллин и его производные (амоксициллин, полу-, бак- и талампициллин и др.);
3) антипсевдомоназные – карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин);
4) антипсевдомоназные – уреидопенициллины (апалциллин, сульбенициллин, карфециллин);
5) амидопенициллины – мециллинам (амидиноциллин и его производные);
6) комбинированные с ингибиторами β-лактамаз – «защищенные» пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам).
Исторически сложилось так, что антибиотики группы пенициллинов воспринимаются врачами и пациентами как мощная эффективная и относительно безопасная (по степени токсичности) группа антимикробных препаратов. Однако уже в 50-е годы прошлого столетия, по мере накопления опыта лечения и профилактики инфекционных заболеваний пенициллинами, стала появляться и негативная информация о проявлениях многоцветной мозаики побочных действий (ПД) этой группы лекарственных средств (ЛС). В настоящее время о разных представителях этих ЛС накоплено достаточно знаний.
Полусинтетические пенициллины при применении per os могут вызывать неспецифическое раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника с развитием диареи. Наиболее опасная группа осложнений – дисбактериоз и суперинфекция. Из всех случаев псевдомембранозного колита, которые регистрируются в нынешнее время, 35% связаны с применением полусинтетических пенициллинов, 25% – цефалоспоринов, 15% – фторхинолонов, 12% – аминогликозидов, 7% – линкозаминов и макролидов (К.А. Посохова, А.П. Викторов, 2005).
Реакции гиперчувствительности к полусинтетическим пенициллинам проявляются в виде кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма, эозинофилии, анафилактического шока.
Среди проявлений ПД, характерных для этой группы препаратов, – гранулоцитопения, ухудшение функции печени и почек, нарушение гемостаза; при назначении их в высоких дозах – энцефалопатия.
Биосинтетические пенициллины малотоксичны и хорошо переносятся больными. ПД и осложнения при их применении чаще всего проявляются в виде аллергических реакций (10%) (К.А. Посохова, А.П. Викторов, 2005): кожной сыпи разного типа, в том числе крапивницы, которая появляется обычно после 7-10 дней лечения и может сопровождаться повышением температуры, лимфаденопатией, редко – ангионевротическим отеком. Реакции гиперчувствительности могут развиваться и после первого введения этих ЛС, что может быть результатом сенсибилизации (при лечении пенициллинами в прошлом; употреблении продуктов, содержащих следовые количества антибиотиков; при переливании крови со следами биосинтетических пенициллинов; у медицинского персонала и фармацевтов, контактирующих с антибиотиками и др.).
Аллергизирующие свойства имеют не только молекулы этих ЛС, но и продукты их деградации.
Для комбинированных препаратов полусинтетических пенициллинов характерно превалирование ПД, обусловленных наличием в их составе ампициллина, амоксициллина, тикарциллина и цефоперазона.
В развитии ПД большую роль играют последствия взаимодействия ЛС между собой и пищей. Для разных групп антибиотиков пенициллинового ряда присущи как общие, так и различные результаты при взаимодействии с другими препаратами (табл. 1). К сожалению, при всем богатом опыте использования пенициллинов, многие стороны этого процесса еще недостаточно изучены. Кроме того, применение антибиотиков чревато возникновением перекрестной аллергии (табл. 2).
Пенициллины относятся к антибиотикам бактерицидного действия и включают природные, синтетические и полусинтетические препараты. К тому же все пенициллины обладают перекрестной аллергенностью. Повышенная чувствительность на пенициллины выявляется у 1-10% пролеченных больных, тяжелые реакции с развитием анафилактического шока – у 0,01-0,05%, летальный исход при своевременном оказании медицинской помощи в случае развития анафилактического шока – у 0,002%.
В 1957 г. в США в ходе проведенного опроса 29% всех больных удалось установить, что 10% из них были сенсибилизированы пенициллином. Чаще всего сенсибилизация развивается при местном лечении и терапии с интервалами. Частота аллергии среди взрослого населения составляет от 0,8 до 7,4%, у детей этот показатель ниже. На долю аллергии к пенициллину приходится до 30% всех случаев аллергии на ЛС в США.
Анафилаксия наиболее часто встречается при парентеральном введении препаратов, но может быть и при пероральном использовании. Аллергические реакции могут развиться и при первом применении пенициллина, что объясняется сенсибилизацией низкими концентрациями антибиотика, находящегося в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже и ногтях человека.
Помимо анафилактического шока, клиника аллергопатологии на пенициллины проявляется в виде миокардита, в основе механизма развития которого лежит гиперчувствительность замедленного типа, дерматологическими вариантами в виде крапивницы, эритематозной или кореподобной сыпи. Возможна и уртикарная сыпь, но она не является истинной аллергией на пенициллины и наиболее часто встречается при использовании ампициллина (9%). Нередко наблюдается макулопапулезная сыпь, появляющаяся на 3-14-й день после начала применения препаратов; как правило, сначала она локализуется на туловище и распространяется периферически. У большинства больных сыпь не ярко выражена и стихает на 6-14 сут, несмотря на продолжение приема препарата. Сыпь при лечении ампициллином чаще развивается у женщин, чем у мужчин, у детей встречается в 5-10% случаев. Кофактором развития сыпи при лечении пенициллинами являются вирусные заболевания: она встречается у 50-80% больных инфекционным мононуклеозом, которые лечились ампициллином (J.A. Anderson, 1999). Макулопапулезная сыпь встречается у 90% больных лимфолейкозом и еще чаще – у лиц с ретикулосаркомой и другими лимфомами. Это объясняется тем, что характерный для таких пациентов иммунодефицит определяет формирование аллергопатологии, в том числе на пенициллины.
Препараты пенициллинового ряда – амоксициллин и ампициллин вызывают аллергические реакции в виде крапивницы, эритемы, отека Квинке, ринита, конъюнктивита. Иногда возникают лихорадка, боль в суставах, эозинофилия. Крайне редко развивается анафилактический шок. Аналогичную клинику аллергопатологии может вызвать бензилпенициллин, который чаще, чем другие препараты пенициллинового ряда, вызывает анафилактический шок.
Представители этой группы антибиотиков при медицинском назначении вызывали наибольшее количество случаев ПД (26,5%), зарегистрированных во всех регионах Украины. При этом доминировали препараты пенициллина отечественного производства. Среди ЛС указанной группы наиболее часто ПД наблюдались при назначении комбинированных препаратов – амоксициллина (48,3%) и ампициллина (33,8%). Причинно-следственная связь между клиническими проявлениями и особенностями клинико-фармакологической характеристики данных ЛС была установлена в 70,5% случаев. Среди системных проявлений ПД превалировали различные по клиническим проявлениям аллергические реакции (87,4%).
Анализ ПД основных представителей указанных групп антибиотиков выявил следующее:
1. При медицинском применении одного из антибиотиков группы пенициллинов – бензилпенициллина было зарегистрировано 52 случая преимущественно несерьезного ожидаемого (85,5%) ПД ЛС отечественного и зарубежного производства. Причинно-следственная связь установлена в 72,7% случаев. В 96,1% случаев клинические манифестации ПР проходили без последствий. Особых различий, связанных с возрастом и полом, среди больных с проявлениями ПД не выявлено. Среди системных осложнений преобладали различные аллергические реакции (48%), в том числе анафилактический шок и анафилактическая реакция (18,7%), аллергические реакции со стороны кожи (75%) и др. В 36,8% случаев развитие ПД не требовало отмены подозреваемого препарата, в 63,2% – пенициллин был отменен, из них в 44,2% необходимо было проведение дополнительной фармакотерапии.
2. Ампициллин также является одним из наиболее широко применяемых препаратов группы пенициллинов. По состоянию на 01.09.2005 г. в Украине было зарегистрировано 200 случаев ПД при медицинском применении этого препарата отечественного и зарубежного производства. Однако по частоте ПД преобладали ЛС зарубежного производства. По типу осложнений 91% ПД относились к несерьезным ожидаемым, причинно-следственная связь определялась в 53% случаев. Среди пациентов с проявлениями ПД чаще всего встречались больные в возрасте от 31 до 60 лет, причем дети составляли 26%. Системные нарушения протекали с преобладанием различных аллергических реакций – 94% случаев (анафилактический шок – 2%, отек Квинке – 2%, синдром Лайелла – 0,5%, анафилактическая реакция – 12%, аллергические реакции со стороны кожи – 75% и др.).
3. ПД комбинированных препаратов ампициллина зарегистрированы в 82 случаях. Они относились преимущественно к несерьезным ожидаемым проявлениям (94,1%). По частоте ПД доминировали препараты отечественного производства (64,6%). Причинно-следственная связь была установлена в 45,1% случаев. Все зарегистрированные проявления ПД проходили без последствий. Особых различий по половозрастному признаку среди больных с проявлениями ПД не выявлено, дети составляли 37,8%. По системным проявлениям преобладали различные аллергические реакции (84,1%), преимущественно со стороны кожи (85%). У 32,9% больных развитие ПД не требовало отмены подозреваемого ЛС; у 67,1% – препарат был отменен, причем в 46,3% случаев требовалось проведение дополнительной фармакотерапии.
4. Особый интерес среди представителей комбинированных форм пенициллина представляет амоксиклав, относительно недавно появившийся на фармацевтическом рынке Украины. По данным ГФЦ МЗ Украины по состоянию на 01.09.2005 г., в стране зарегистрировано 52 случая преимущественно несерьезных ожидаемых (94,2%) ПД при медицинском применении комбинированных препаратов амоксициллина с ингибитором β-лактамазы клавулановой кислотой – амоксиклава зарубежного производства. Причинно-следственная связь была установлена в 86,5% случаев. Все выявленные ПД проходили без последствий. ПД развивались преимущественно у женщин (42,2%) в возрасте 31-60 лет, дети составляли 22,5%. По системным проявлениям преобладали различные аллергические реакции (88,8%), в том числе со стороны кожи (65,7%). У 36,5% больных развитие ПД не требовало отмены подозреваемого ЛС; у 63,5% – препарат был отменен, причем в 32,6% случаев было необходимо проведение дополнительной фармакотерапии.