Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2006 г.

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и актуальной проблемой здравоохранения. В настоящее время ею страдают около 300 млн человек в мире. Наблюдается увеличение распространенности, заболеваемости и смертности от бронхиальной астмы во всех возрастных группах, особенно среди детей. Установлено негативное влияние БА на социальную сферу жизни: именно эта болезнь является одной из ведущих причин пропусков занятий в школах и неявок на работу. Множество случаев смерти от БА происходит вследствие неоптимального долгосрочного лечения и несвоевременного оказания медицинской помощи во время приступов. Вместе с тем большинство больных БА, получая адекватную терапию, могут вести образ жизни, практически не отличимый от такового здоровых людей.
С целью уменьшения глобального бремени бронхиальной астмы созданы и регулярно обновляются рекомендации по ведению больных БА. Будучи систематически разрабатываемыми документами, они направлены на то, чтобы помочь практикующим врачам и пациентам в выборе оптимальной стратегии терапии в тех или иных обстоятельствах. Первые такие руководства опубликованы в середине 80-х годов прошлого века, когда БА была признана проблемой здравоохранения во многих странах мира. В их основу легли мнения ведущих экспертов, опирающиеся на результаты клинических исследований.
В 1995 г. под эгидой Национального института сердца, легких и крови (National Heart Lung and Blood Institute – NHLBI) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) создана Глобальная инициатива по борьбе с астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Важнейшим инструментом подготовки руководств GINA стала «медицина, основанная на доказательствах» (доказательная медицина – ДМ). Этот инструмент позволяет критически оценивать достоверность и применимость данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), с целью создания клинической базы для диагностики, лечения и прогноза заболевания.
Разработка клинических рекомендаций проходит в строгом соответствии с процедурой, установленной несколькими международными и национальными организациями, включая ВОЗ, NIH (National Institutes of Health), SIGN (Scottish Intercollegiate Guideline Network, www.sign.ac.uk) и АNАЕS (Agence Nationale d’Accreditation et d’Evaluation en Sante, www.anaes.fr). Рекомендации совершенствуются исходя из современных знаний о патогенезе БА и обоснованности терапевтических вмешательств. Эти знания постоянно обновляются. Так, в 80-е годы прошлого века основным патогенетическим механизмом БА был признан воспалительный процесс в бронхах, а ингаляционные кортикостероиды названы препаратами первой линии. Позднее более эффективной стали считать комбинированную терапию. Не так давно внимание специалистов сфокусировалось на процессах бронхиального ремоделирования при БА. Однако до настоящего времени не разработаны методы лечения, позволяющие существенно влиять на этот процесс. Таким образом, концепция БА находится в непрерывном развитии, что требует регулярного пересмотра существующих руководств.
Вместе с тем необходимо понимать, что выводы, полученные ДМ, не могут автоматически экстраполироваться на всех пациентов с БА. Очевидным представляется тот факт, что РКИ не в состоянии охватить всю популяцию людей, страдающих БА. Так, например, для курящих астматиков в настоящее время имеется весьма ограниченное число доказательных данных, необходимых для разработки оптимальных рекомендаций по лечению, поскольку этот контингент часто исключают из РКИ. У пациентов, принимающих участие в исследованиях, отмечается более высокая приверженность терапии и легче достигается контроль над БА, чем это происходит в реальной жизни. Кроме того, в ходе РКИ невозможно в полной мере отследить побочные эффекты препаратов, применяющихся в лечении бронхиальной астмы, что подразумевает необходимость дальнейшего постмаркетингового фармаконадзора. Однако именно данные ДМ, представленные в систематических обзорах, помогают принять решение в тех случаях, когда сведения, содержащиеся в отдельных обзорах, редакционных статьях и полученные в оригинальных исследованиях, противоречат друг другу. Несмотря на то что руководства по БА, возможно, не идеальны, на сегодняшний день они, по-видимому, являются наилучшей альтернативой как для врачей, стоящих перед выбором тактики ведения больных с БА, так и для пациентов с точки зрения получения оптимального лечения.

J. Bousquet, T. J. H. Clark, S. Hurd, N. Khaltaev, C. Lenfant, P. O’Byrne, A. Sheffer. GINA guidelines on asthma and beyond. Allergy 2007; 62 (2): 102-112

Обновленные рекомендации GINA опубликованы в конце 2006 г. Изменения коснулись трех основных документов*:
• «GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention» (Доклад GINA, Глобальная стратегия по контролю и профилактике астмы). Опубликован в ноябре 2006 г. В документе приводятся данные доказательной медицины и научная информация.
• «Pocket Guide for Asthma Management and Prevention» (Карманное руководство по контролю и профилактике астмы). Документ пересмотрен в декабре 2006 г. Представляет собой краткие рекомендации для медицинского персонала, содержит основную информацию о тактике ведения пациентов с БА.
• «Pocket Guide for Asthma Management and Prevention in Children» (Карманное руководство по контролю и профилактике астмы у детей). Документ пересмотрен в декабре 2006 г. Содержит краткие рекомендации по лечению детей, страдающих БА.
В предисловии к первому из этих документов председатель GINA профессор Университета МакМастера (Канада) Пол О’Бирн процитировал слова, прозвучавшие в докладе GINA еще в 2002 г.: «Есть все основания полагать, что у большинства пациентов, страдающих БА, возможен и должен быть достигнут контроль над заболеванием с последующим удержанием ремиссии в течение длительного времени». Доклад GINA, опубликованный в 2006 г., опирается на это утверждение и включает обновленную научную информацию с описанием подходов к ведению больных БА, основанных в большей степени на контроле заболевания, чем на тяжести астмы. Предлагаем вниманию читателя выдержки из этого документа, касающиеся факторов риска, патогенеза, подходов к диагностике и лечению БА.

* Ознакомиться с оригинальным текстом документов GINA можно на сайте www.ginasthma.com

Основные изменения в Руководстве по сравнению с редакцией 2002 г.

Основной целью пересмотра уже существующих рекомендаций по ведению пациентов с БА было всестороннее и как можно более полное освещение этой проблемы, однако без приведения прописных истин, содержащихся в учебниках. Каждая глава создавалась путем тщательного отбора ключевых положений, хотя во многих случаях в тексте цитируются в неизменном виде отрывки из различных публикаций. Документ изначально планировался как справочник. В данное руководстве было внесено много существенных изменений.
1. Приложены все усилия для максимально упрощенного изложения материала для удобства практических врачей, часто располагающих ограниченным лимитом времени. В тексте документа имеются ссылки на современные источники, в которых можно найти более подробную информацию по интересующим вопросам, изложенным в руководстве кратко.
2. Основной мыслью документа является утверждение о необходимости контроля БА. В настоящее время имеются доказательства того, что клинические проявления БА (астматические симптомы, расстройства сна, ограничение дневной активности, ухудшение легочной функции и необходимость использования средств неотложной помощи) могут быть уменьшены благодаря использованию соответствующих средств фармакотерапии.
3. Были обобщены обновленные эпидемиологические данные, частично взятые из статьи «Глобальное бремя астмы». Несмотря на то что в перспективе стоимость лечения БА как для больных, так и для общества будет возрастать, объем затрат на лечение пациентов с осложнениями в результате неадекватной терапии БА будет еще больше.
4. Введено понятие «астма, трудно поддающаяся лечению» с его подробной характеристикой. Пациенты с БА, трудно поддающейся лечению, часто относительно нечувствительны к терапии глюкокортикостероидами, поэтому у них не всегда возможно достижение такого же уровня контроля заболевания, как у других больных БА.
5. Исследования функции легких при помощи спирометрии или экспираторной пикфлуометрии рекомендуются как вспомогательные методы для постановки диагноза, а также для проведения мониторинга. Измерение вариабельности ограничения проходимости дыхательных путей является ключом к диагнозу БА, а также служит хорошим методом для оценки степени контроля астмы.
6. Предыдущую классификацию БА с разделением по тяжести течения на интермиттирующую, мягкую персистирующую, умеренную персистирующую и тяжелую персистирующую теперь рекомендуется использовать только для научных целей.
7. В документе рекомендуется использовать классификацию, основанную на оценке степени контроля астмы: контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая. Это отражает понимание того, что тяжесть БА зависит не только от тяжести течения самого заболевания, но и от степени восприимчивости к назначенному лечению, что является индивидуальной особенностью течения БА у конкретного пациента и может варьировать в течение месяца-года.
8. В руководстве особое внимание уделяется концептуальной цели в лечении БА – достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием. Под контролем БА подразумевают:
• отсутствие (дважды или менее в неделю) дневных симптомов;
• отсутствие ограничения физической активности в течение дня;
• отсутствие симптомов астмы, приводящих к ночным пробуждениям;
• отсутствие (дважды или менее в неделю) необходимости в применении средств симптоматической терапии;
• нормальные или близкие к нормальным показатели легочной функции;
• отсутствие обострений.
9. В Руководстве сделан акцент на концепции ступенчатой терапии и особенностях применения симптоматических средств, повышение дозы которых свидетельствует об ухудшении контроля БА и необходимости пересмотра схемы терапии.
10. Так же, как и в предыдущем руководстве, определено место различных препаратов в схеме лечения.
• Последние полученные данные свидетельствуют о возможном повышении риска смерти у пациентов, страдающих БА, при использовании пролонгированных β₂-агонистов. В связи с этим сделан вывод о неприемлемости монотерапии β₂-агонистами в лечении БА и возможности их применения только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами в адекватной дозе.
• Особая роль в контролирующем лечении БА у взрослых пациентов отводится модификаторам лейкотриенов. Изолированное использование пролонгированных β₂-агонистов представляется не более чем дополнением на любом этапе лечения, если их применение не сопровождается приемом ингаляционных глюкокортикостероидов.
• У взрослых пациентов монотерапия кромонами уже не рассматривается как альтернатива монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
• Были внесены изменения в таблицы дозировок ингаляционных глюкокортикостероидов для взрослых и детей.
11. В существующую схему ведения пациентов, состоящую из 6 частей, которая была детально описана в предыдущих редакциях Руководства, также были внесены изменения. Настоящее руководство предлагает схему, состоящую из 5 компонентов:
1. Развитие партнерских отношений между врачом и пациентом.
2. Идентификация и снижение влияния факторов риска.
3. Оценка состояния пациента, его лечение и последующее наблюдение.
4. Лечение осложнений БА.
5. Терапия БА на фоне других заболеваний и состояний.
12. Включение Компонента 1 отображает особую важность развития партнерских отношений в процессе лечения астмы между пациентом и медицинским персоналом (и родителями в случае заболевания БА ребенка). Становление и укрепление таких отношений проходят в процессе совместного обсуждения и принятия решений относительно целей терапии, разработки индивидуального, зафиксированного на бумаге плана лечения и самообследования, а также периодического пересмотра степени контроля астмы у пациента.
13. Компонент 3 является отражением концепции ведения больных БА в зависимости от степени контроля астмы. Лечение инициируется и корригируется непрерывно в зависимости от степени контроля БА у конкретного пациента: оценка степени контроля, лечение до достижения компенсации и последующее наблюдение для поддержания контроля на должном уровне.
14. Процесс лечения организуется в соответствии с пятью «ступенями», на каждой из которых повышается интенсивность терапии (вид, дозы и/или кратность назначений препаратов), необходимой для достижения контроля БА. На каждой из ступеней оправдано применение симптоматических средств по требованию. На этапах от 2-й до 5-й ступени необходимо применение различных контролирующих средств.
15. В случае если контроль над БА не достигнут, следует перейти к терапии на ступень выше. При стабильном контроле заболевания возможен переход на ступень ниже с целью подбора более низких доз для лечения и поддержания контроля.
16. Каждый компонент программы лечения содержит соответствующие рекомендации (там, где они уместны) для пациентов всех возрастных групп, однако при создании руководств по ведению детей с БА в первые 5 лет жизни должны быть приняты к сведению специальные дополнения, которые можно найти в разделе, посвященном особенностям диагностики и ведения БА у детей.
17. Существуют многочисленные подтверждения того, что ведение пациентов в соответствии с руководствами, основанными на данных ДМ, приводит к улучшению клинических исходов. Поэтому необходимо как можно более широкое внедрение в повседневную клиническую практику таких руководств на национальном и местном уровнях.

Уровни доказательности
В данном Руководстве наряду с рекомендациями по ведению больных БА приводятся уровни их доказательности. После каждого утверждения приводимые уровни доказательности выделены жирным шрифтом и взяты в скобки, например: (уровень доказательности А). Также были учтены методологические проблемы относительно использования доказательной базы, полученной на основе результатов различных метаанализов исследований.
При подготовке данного документа за основу была взята схема уровней доказательности (табл. 1), использовавшаяся в предыдущих рекомендациях.

Раздел 1. Определение и краткий обзор

Ключевые положения
• Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышке, чувству стеснения в груди и кашлю, усиливающимся ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменчивой по своей выраженности бронхообструкцией, которая часто обратима (спонтанно или под влиянием терапии).
• Клинические проявления БА можно контролировать с помощью соответствующего лечения. При контролируемой БА у пациентов редко наблюдаются случаи реактивации болезни или серьезных обострений.
• БА – актуальная проблема всемирного значения, затрагивающая примерно 300 млн человек.
• Затраты на лечение БА для больного и общества высоки, однако отсутствие эффективного контроля над этим заболеванием обходится еще дороже.
• Среди факторов, влияющих на возникновение БА, выделяют внутренние (генетические) и внешние (окружающей среды).
• При чрезвычайно широком спектре клинических проявлений БА и многообразии участвующих в патогенезе клеточных структур неизменным признаком БА является воспаление дыхательных путей.

Распространенность БА в мире среди детей и взрослых варьирует в пределах от 1 до 18%. В одних странах распространенность БА возрастает, в других находится на относительно стабильном уровне. По оценкам экспертов ВОЗ, ежегодно население планеты теряет из-за астмы 15 млн лет здоровой жизни (годы, утраченные в связи со смертью или инвалидностью). Данный показатель составляет 1% от общего глобального бремени заболеваний. Ежегодно регистрируется около 250 тыс. смертей от астмы, при этом не обнаруживается четкой корреляции между смертностью и распространенностью БА.

Факторы, отвечающие за развитие клинические проявления БА
Развитие БА связано с влиянием причинных (вызывающих возникновение заболевания) и пусковых (инициирующих появление симптомов) факторов. К первым обычно относят внутренние факторы (генетические), а ко вторым – факторы окружающей среды (блок 1). Однако это деление достаточно условно, поскольку механизмы возникновения и клинического проявления БА носят сложный и взаимозависимый характер. Например, предрасположенность к БА обусловлена, вероятнее всего, взаимодействием определенных генов не только с другими генами, но и с факторами внешней среды. Кроме того, на риск возникновения БА у предрасположенных к ней лиц оказывают влияние такие аспекты индивидуального развития, как особенности формирования иммунной системы и перенесенные инфекции на протяжении первого года жизни.

Блок 1. Факторы риска развития и клинических проявлений БА
Внутренние факторы
Генетические:
• гены, предрасполагающие к атопии
• гены, предрасполагающие к гиперреактивности дыхательных путей
Ожирение
Пол
Внешние факторы
Аллергены
• помещений: домашние клещи, животные с меховым покровом (собаки, коты, мыши), тараканы, грибы (прежде всего плесневые и дрожжевые)
• внешние: пыльца, грибы (прежде всего плесневые и дрожжевые)
Инфекции (преимущественно вирусные)
Профессиональные сенсибилизирующие агенты
Табакокурение
• пассивное
• активное
Загрязнение атмосферы или воздуха помещений
Питание

Некоторые факторы сопряжены с повышенным риском возникновения БА, не являясь при этом истинной причиной заболевания. Очевидные этнические различия распространенности БА отображают лежащую в основе заболевания генетическую предрасположенность, которая может реализоваться под влиянием социально-экономических факторов и факторов окружающей среды. В свою очередь, связь между астмой и социально-экономическим статусом (более широкая распространенность БА в развитых странах по сравнению с развивающимися, среди малообеспеченного населения по сравнению с богатым в развитых странах и среди богатого населения по сравнению с бедным в развивающихся странах) отображает влияние таких аспектов образа жизни, как контакт с аллергенами, доступ к медицинской помощи и т.д.
Большая часть сведений о факторах риска возникновения астмы получена в исследованиях БА у детей. В меньшей степени изучены факторы риска развития астмы у взрослых, особенно среди тех, кто не имел симптомов аллергии в детском возрасте.
Отсутствие четкого определения БА представляет собой серьезную проблему при изучении роли различных факторов в развитии этого сложного заболевания, поскольку особенности течения астмы (например, гиперреактивность дыхательных путей, атопия и аллергическая сенсибилизация) – это результат сложных взаимодействий «гены-среда», и поэтому они являются не только признаками БА, но и факторами риска возникновения данного заболевания.

Внутренние факторы
Генетические. Несмотря на то что существуют веские доказательства того, что развитие БА обусловлено наследственными факторами, оценка их значимости представляет непростую задачу. Результаты исследований показывают, что в патогенез БА вовлечено множество генов, набор которых может различаться в разных этнических группах. Изучение генов, связанных с развитием БА, касается 4 ключевых вопросов: продукции аллергенспецифических иммуноглобулинов (Ig)E (атопия); степени выраженности гиперреактивности дыхательных путей; продукции медиаторов воспаления (цитокинов и факторов роста); определения соотношения между иммунными реакциями Th₁- и Th₂-типа.
С помощью анализа семейных случаев БА и ретроспективных исследований обнаружен ряд хромосомных участков, связанных с предрасположенностью к астме. Например, склонность к повышенной выработке IgE сыворотки крови наследуется вместе с гиперреактивностью дыхательных путей. Установлено, что ген, контролирующий гиперреактивность дыхательных путей, расположен в локусе 5q рядом с основным геном, отвечающим за регуляцию уровня сывороточных IgE. Поскольку на сегодняшний день знания о роли генов в развитии БА противоречивы, дальнейший поиск специфических генов, предрасполагающих к атопии или астме, чрезвычайно актуален.
Кроме генов, обусловливающих предрасположенность к БА, определены гены, связанные с ответом на лечение БА. Так, изменчивость гена, кодирующего β-адренорецепторы, связана с индивидуальными различиями ответа на β₂-агонисты. Обнаружены также гены, определяющие чувствительность к глюкокортикостероидам и модификаторам лейкотриенов.
Ожирение. Фактором риска возникновения БА считается также ожирение. Некоторые медиаторы, например лептины, влияют на функционирование дыхательных путей и тем самым повышают вероятность возникновения астмы.
Пол. Мужской пол является фактором риска развития астмы у детей. До 14-летнего возраста распространенность астмы почти в два раза больше среди мальчиков, чем среди девочек. С возрастом эта разница уменьшается, и среди взрослых БА чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Причины таких связанных с полом различий неясны. Известно, однако, что у мальчиков размеры легких при рождении меньше, а во взрослом возрасте, наоборот, больше по сравнению с девочками.

Внешние факторы
Невозможно четко разделить факторы внешней среды, влияющие на риск развития астмы и провоцирующие возникновение симптомов БА (например, профессиональные сенсибилизирующие агенты относятся к двум этим категориям). Однако установлено несколько важных причин появления симптомов БА – это аэрополлютанты (загрязняющие воздух вещества) и некоторые аллергены.
Аллергены. Не вызывает сомнения тот факт, что внешние аллергены и аллергены помещений могут являться причиной обострений астмы, однако их специфическая роль в развитии заболевания до конца не изучена. Согласно некоторым исследованиям, сенсибилизация одним из таких агентов, как клещи домашней пыли, плесневый гриб Aspergillus, перхоть кошек и собак, является независимым фактором риска возникновения астмоподобных симптомов у детей до 3 лет. Однако связь между контактом с аллергеном и сенсибилизацией у детей не прямая. Она зависит от конкретного аллергена, дозы, времени воздействия аллергена, возраста ребенка, а также его генетической предрасположенности.
Для некоторых аллергенов, например клещей домашней пыли и тараканов, частота случаев сенсибилизации прямо пропорциональна количеству контактов с ними. Эпидемиологические исследования роли котов и собак в развитии БА противоречивы, поскольку полученные данные свидетельствуют, что ранний контакт с этими животными может как предотвратить, так и повысить риск аллергической сенсибилизации у детей.
Среди детей, выросших в сельской местности, заболеваемость БА распространена не так широко, что может быть связано с наличием эндотоксинов в этой среде.
Инфекции. Некоторые вирусы ассоциируются с формированием астматического фенотипа в грудном возрасте. Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус парагриппа вызывают ряд симптомов (включая бронхиолит), сходных с признаками БА у детей. Результаты продолжительных проспективных исследований показали, что среди детей, госпитализированных по поводу RSV-инфекции, приблизительно 40% страдают одышкой или БА в дальнейшем. Вместе с тем имеются также противоречащие вышесказанному данные о том, что некоторые перенесенные в раннем детстве респираторные инфекции, включая корь и иногда даже RSV, могут предотвращать развитие БА.
Согласно «гигиенической» гипотезе, перенесенные в детском возрасте инфекции способствуют развитию иммунной системы ребенка по «неаллергическому» пути, снижая тем самым риск возникновения астмы и других аллергических заболеваний. Хотя многие аспекты этой гипотезы недостаточно изучены, с ее помощью можно объяснить связь между количественным составом семьи, очередностью рождения, посещением дошкольных заведений и риском возникновения астмы. Например, младшие дети в семье и дети, посещающие дошкольные заведения, подвержены большему риску инфекционных заболеваний, но при этом в меньшей степени – развитию аллергической патологии, в том числе БА.
Между атопией и вирусными инфекциями существует сложная взаимосвязь: атопия может влиять на реактивность нижних дыхательных путей в условиях вирусной нагрузки, в свою очередь вирусы могут оказывать влияние на развитие аллергической сенсибилизации; при одновременном контакте организма человека с аллергенами и вирусами наблюдается их комплексное взаимодействие.
Профессиональные сенсибилизирующие вещества. К развитию профессиональной БА – астмы, причиной которой является контакт с провоцирующими агентами в рабочей среде – могут быть причастны более 300 веществ. К ним прежде всего относятся высокореактогенные низкомолекулярные частицы, такие как изоцианаты; раздражающие вещества (ирританты), изменяющие иммунную реактивность дыхательных путей, например соли платины; а также сложные продукты животного и растительного происхождения, стимулирующие выработку IgE (табл. 2).
Профессиональные сенсибилизаторы ответственны за 1 из 10 случаев возникновения БА у взрослых лиц трудоспособного возраста. В промышленно развитых странах БА является наиболее распространенным профессиональным заболеванием органов дыхания. К занятиям, связанным с высоким риском развития БА, относятся прежде всего сельскохозяйственные работы, малярное дело, очистительные работы и производство пластмасс.
В большинстве случаев в основе развития профессиональной БА лежат аллергические реакции с участием IgE и различных клеток иммунной системы. Латентный период БА может длиться месяцы или годы после контакта с аллергеном.
Для многих агентов, провоцирующих БА, установлены концентрации, при которых чаще всего происходит сенсибилизация. Однако причины, по которым профессиональная астма возникает не у всех лиц, контактирующих с одним и тем же аллергеном, не выяснены. Очень высокие дозы вдыхаемых ирритантов могут вызвать «астму, индуцированную ирритантами» (ранее называемую реактивным синдромом дисфункции дыхательных путей) даже у лиц без атопии.
Атопия и курение сопряжены с повышенным риском возникновения профессиональной сенсибилизации, однако возможности скрининга с целью выявления лиц с атопией ограничены. Наиболее значимым методом в профилактике профессиональной БА является избежание или ограничение контактов с профессиональными сенсибилизирующими агентами.
Курение. Табакокурение при БА ассоциируется с быстро прогрессирующим ухудшением функции легких, более тяжелым течением заболевания, снижением эффективности ингаляционных и системных глюкокортикостероидов, а также ограничением возможностей контроля над астмой.
Контакт с табачным дымом в пренатальном периоде и после рождения является фактором риска развития астмоподобных симптомов в раннем детстве. Дифференцированное определение независимого вклада курения матери в пренатальный и постанатальный периоды развития ребенка довольно проблематично. Изучение функции легких у новорожденных непосредственно после рождения показало, что курение матери во время беременности оказывает негативное влияние на развитие легких детей. Кроме того, дети курящих матерей в 4 раза больше подвержены риску возникновения эпизодов свистящего дыхания в течение первого года жизни. Однако влияние активного курения во время беременности на аллергическую сенсибилизацию недостаточно доказано. Пассивное курение матери повышает риск возникновения заболеваний нижних дыхательных путей у детей.
Загрязнение атмосферы и воздуха помещений. Вопрос о роли загрязнения атмосферы в развитии астмы остается спорным. У детей, выросших в загрязненной среде, отмечается снижение показателей функции легких, но связь этого явления с развитием астмы не установлена.
Наблюдения показали, что развитие обострений БА зависит от уровня загрязнения атмосферы, что может быть связано с увеличением общего количества аэрополлютантов или наличием специфических аллергенов, к которым чувствительны пациенты с БА. Однако роль поллютантов в возникновении заболевания определена в меньшей степени. Подобные связи прослеживаются также относительно поллютантов помещений, таких как дым и копоть газового или биомассного топлива, использующегося для отопления и охлаждения, плесень, тараканы.
Питание. Результаты всесторонних исследований роли питания, особенно грудного, в развитии астмы указывают, что дети, получавшие смеси на основе коровьего молока или белков сои, имеют более высокий риск возникновения приступов свистящего дыхания в раннем детстве по сравнению с детьми, вскормленными грудным молоком.
Кроме того, такие особенности западного питания, как повышенное потребление обработанных пищевых продуктов, полиненасыщенных жирных кислот класса омега-6 (содержащихся в маргарине и растительном масле) и недостаточное потребление антиоксидантов (в виде овощей и фруктов), полиненасыщенных жирных кислот класса омега-3 (содержащихся в жирной рыбе), способствуют учащению случаев атопических заболеваний и бронхиальной астмы.

Патофизиологические механизмы развития БА
БА – это воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие различные типы клеток и множество медиаторов. Воспаление при БА четко ассоциируется с гиперреактивностью дыхательных путей и клиническими проявлениями астмы, однако механизмы такой взаимосвязи до конца не изучены.

Воспаление дыхательных путей при БА
Спектр клинических проявлений БА чрезвычайно широк, а в патогенез вовлечены разнообразные клеточные структуры, однако неизменным признаком заболевания является воспаление дыхательных путей. Наличие персистирующего воспалительного процесса наблюдается даже при БА с эпизодически повторяющимися симптомами, однако связь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления четко не определена. Воспалительный процесс затрагивает дыхательные пути всех уровней, главным образом верхние участки респираторного тракта и носовые ходы, и наиболее выражен в бронхах среднего диаметра. Характер воспаления сходен у пациентов разных возрастов и при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой).
Клетки воспаления. В развитии воспаления, которое обусловливает симптомы БА, как и других аллергических заболеваний, участвует множество медиаторов, выделяемых различными типами клеток. В очаге воспаления активируются тучные клетки, увеличивается число активированных эозинофилов, T-хелперов второго типа (Th₂-лимфоцитов), инвариантных Т-клеток, экспрессирующих маркеры естественных киллеров (iNKT-клеток) и т.д. (блок 2). Структурные клетки дыхательных путей также выделяют различные медиаторы, тем самым поддерживая непрерывный воспалительный процесс (блок 3).

Блок 2. Клетки, участвующие в воспалении дыхательных путей при БА
Тучные клетки при активации выделяют медиаторы, оказывающие бронхоконстрикторный эффект: гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D₂. Эти клетки активируются аллергенами через высокоаффинные рецепторы к IgE, а также вследствие воздействия осмотических стимулов (например, при бронхоконстрикции, индуцированной физической нагрузкой). Увеличение количества тучных клеток в ткани гладкой мускулатуры, вероятно, имеет отношение к развитию гиперреактивности дыхательных путей.
Эозинофилы выделяют основные протеины, которые оказывают повреждающее действие на клетки дыхательного эпителия. Кроме того, эозинофилы способны продуцировать факторы роста и принимать участие в ремоделировании дыхательных путей.
T-лимфоциты выделяют специфические цитокины, например интерлейкин (IL)-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые ответственны за развитие эозинофильного воспаления и регуляцию продукции IgE В-лимфоцитами. Возрастание активности Th2-клеток предположительно обусловлено уменьшением количества регуляторных Т-лимфоцитов, в норме подавляющих их функции. Может также наблюдаться увеличение количества iNKT-клеток, которые продуцируют множество Th₁- и Th₂-цитокинов.
Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности дыхательных путей и мигрируют в региональные лимфатические узлы, где при взаимодействии с регуляторными Т-лимфоцитами стимулируют дифференциацию лимфоцитов в Th₂-клетки.
Макрофаги активируются аллергенами опосредованно через низкоаффинные рецепторы к IgE и выделяют медиаторы и цитокины, усиливающие воспалительный ответ.
Нейтрофилы обнаруживаются в больших количествах в дыхательных путях и мокроте пациентов с тяжелой астмой и курящих астматиков. Хотя патофизиологическая роль этих клеток не определена, увеличение их числа связывают, в частности, с терапией глюкокортикостероидами.

Блок 3. Структурные клетки дыхательных путей, участвующие в патогенезе БА
Эпителиальные клетки дыхательных путей в ответ на различные факторы внешней среды (вирусная инфекция, аэрополлютанты) экспрессируют множество различных медиаторов белковой и липидной природы.
Клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей продуцируют сходные с эпителиальными клетками воспалительные белки.
Эндотелиальные клетки способствуют миграции клеток воспаления из кровеносного русла в дыхательные пути.
Фибробласты и миофибробласты вырабатывают вещества – компоненты соединительной ткани, такие как коллагены и протеогликаны, и таким образом участвуют в ремоделировании дыхательных путей.
Нервные клетки также вовлечены в патогенез БА. Рефлекторный запуск холинергических механизмов является причиной бронхоконстрикции и секреции слизи. Активация чувствительных нервов медиаторами воспаления, в том числе нейротрофинами, рефлекторно приводит к возникновению кашля и чувству стеснения в груди. Из окончаний чувствительных нервов также могут выделяться различные воспалительные нейропептиды.

Медиаторы воспаления. Известно более 100 различных медиаторов, принимающих участие в процессах воспаления при астме (блок 4).

Блок 4. Ключевые медиаторы воспаления при БА
Хемокины, экспрессированные главным образом на эпителии, участвуют в вовлечении клеток воспаления в дыхательные пути. Эотаксин оказывает влияние преимущественно на эозинофилы, а хемокины, регулируемые тимусом (TARC), и хемокины, выделяемые макрофагами (MDC), стимулируют миграцию Th₂-клеток.
Цистеиниловые лейкотриены, продуцируемые в основном тучными клетками и эозинофилами, являются медиаторами воспаления и способны оказывать мощный бронхоконстрикторный эффект. C угнетением выработки именно этих медиаторов связано улучшение функции легких, а также уменьшение выраженности симптомов у пациентов с БА.
Цитокины стимулируют развитие воспалительной реакции, определяя таким образом тяжесть БА. Ключевыми цитокинами считаются IL-1b и фактор некроза опухолей (TNF)-α, которые потенциируют воспалительный ответ, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), способствующий выживанию в дыхательных путях эозинофилов. Кроме того, в патогенезе БА существенная роль принадлежит цитокинам, выделяемым Th2-клетками: IL-5 (регулирует процессы дифференцировки эозинофилов и поддерживает их жизнедеятельность); IL-4 (ответствен за дифференцировку Th2-клеток); IL-13 (необходим для продукции IgE).
Гистамин, выделяемый тучными клетками, способствует бронхоконстрикции и принимает участие в воспалительном процессе.
Оксид азота (NO), являющийся мощным вазодилататором, выделяется под воздействием индуцибельной NO-синтазы в эпителиальных клетках. В последнее время определение содержания NO в выдыхаемом воздухе широко используется для контроля эффективности лечения БА, поскольку результаты исследований показали связь NO с наличием воспаления у больных астмой.
Простагландин D₂ выделяется в основном тучными клетками и участвует в бронхоконстрикции и вовлечении Th₂-клеток в дыхательные пути.

Структурные изменения дыхательных путей
БА характеризуется не только развитием воспалительных реакций, но и специфическими структурными изменениями бронхиального дерева, получивших название «ремоделирование дыхательных путей» (блок 5). Некоторые из них коррелируют с тяжестью БА и могут приводить к относительно необратимому сужению просвета дыхательных путей. Наблюдаемые структурные изменения, возможно, являются компенсаторной реакцией в ответ на хроническое воспаление.

Блок 5. Структурные изменения дыхательных путей при БА
Возникновение субэпителиального фиброза связано с отложением коллагена и протеогликанов под базальной мембраной, а также в других слоях стенок бронхов. Утолщение базальной мембраны отмечается у всех пациентов, страдающих астмой, в том числе у детей. Наблюдается еще до появления симптомов заболевания и поддается контролю при соответствующем лечении.
Увеличение массы гладких мышц происходит за счет их гипертрофии (увеличения размера клеток) и гиперплазии (усиления клеточного деления), приводит к утолщению стенок дыхательных путей. Этот процесс происходит под влиянием медиаторов воспаления, в частности факторов роста, и коррелирует с тяжестью течения БА.
Еще одной причиной утолщения бронхиальных стенок является усиленный ангиогенез под влиянием сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF).
Гиперсекреция слизи происходит вследствие увеличения количества бокаловидных клеток в дыхательном эпителии и размера подслизистых желез.

Патофизиологические изменения
Сужение просвета дыхательных путей, сопровождающееся возникновением симптомов астмы, связано с влиянием нескольких факторов (блок 6).

Блок 6. Сужение просвета дыхательных путей при БА
Спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей возникает при воздействии бронхоконстрикторных медиаторов и нейротрансмиттеров; является основным механизмом сужения бронхов, которое в значительной степени обратимо при помощи бронходилататоров.
Отек бронхов развивается под влиянием провоспалительных медиаторов вследствие повышенной проницаемости сосудов микроциркуляторного русла. Этим механизмом в значительной степени обусловлено сужение просвета бронхов при обострениях БА.
Утолщение стенок дыхательных путей как результат структурных изменений (ремоделирования) бронхиального дерева играет роль при БА с тяжелым течением. Сужение бронхов за счет этого компонента не в полной мере обратимо под влиянием терапии.
Повышенная секреция слизи и наличие воспалительного экссудата приводят к закрытию просвета бронхов («слизистая пробка»).

Гиперреактивность дыхательных путей. Бронхиальная гиперреактивность – характерное функциональное нарушение при БА – служит причиной сужения дыхательных путей у пациентов с БА в ответ на стимулы, которые не представляют опасности для здоровых людей. В свою очередь сужение бронхов ведет к ограничению воздушного потока через дыхательные пути и появлению интермиттирующих симптомов заболевания. Гиперреактивность связана как с воспалением, так и с компенсаторными реакциями на повреждение и может быть частично обратима с помощью терапии. Ее механизмы до конца не изучены (блок 7).

Блок 7. Механизмы гиперреактивности дыхательных путей
Чрезмерное сокращение гладкой мускулатуры бронхов в результате увеличения размера и/или сократительной способности гладкомышечных клеток.
Разобщение процесса сокращения мышц вследствие воспалительных изменений стенки дыхательных путей.
Утолщение стенок дыхательных путей за счет отека и структурных изменений.
Стимуляция окончаний чувствительных нервов медиаторами воспаления.

Дополнительные механизмы
Обострения БА. Кратковременное ухудшение состояния пациентов с БА может происходить под воздействием агентов, инициирующих появление симптомов астмы (пусковых факторов), таких как физические нагрузки, аэрополлютанты, а также при определенных погодных условиях (например, гроза). Обострения, длящиеся несколько дней или недель, как правило, обусловлены вирусной инфекцией верхних отделов респираторного тракта (риновирусом и респираторно-синцитиальным вирусом) или возникают под влиянием аллергенoв, стимулирующих воспаление в нижних дыхательных путях (обострение хронического воспаления).
Ночная БА. Механизмы обострения БА в ночные часы практически не изучены, предполагается их связь с циркадными ритмами циркуляции гормонов (адреналина, кортизола и мелатонина), а также с тонусом холинергических нервов. Кроме того, наблюдаемое в ночное время повышение активности воспалительного процесса можно объяснить ослаблением эндогенных противовоспалительных механизмов.
Необратимое ограничение проходимости дыхательных путей. У пациентов с тяжелым течением БА прогрессирующее ограничение проходимости бронхов мало обратимо под влиянием терапии, что, скорее всего, связано со структурными изменениями бронхиального дерева, наблюдающимися при хронической астме.
БА, трудно поддающаяся лечению. Причины, по которым некоторые пациенты с БА трудно поддаются лечению и относительно нечувствительны к глюкокортикостероидам, точно неизвестны. Зачастую это объясняется плохим комплайенсом, а также психологическими особенностями или психическими расстройствами у больных. Во многих случаях резистентность к лечению наблюдается в самом начале заболевания, а не во время его прогрессии, что свидетельствует о возможном влиянии генетических факторов на эффективность терапии. У таких больных ограниченная проходимость дыхательных путей приводит к задержке воздуха в легких и их гиперинфляции (перерастяжению). При БА, трудно поддающейся лечению, кроме характерных для всех других форм астмы патологических изменений, отмечаются увеличение количества нейтрофилов и более значимые структурные изменения.
Курение и БА. Табакокурение затрудняет контроль над БА, ассоциируется с более частыми обострениями болезни и случаями госпитализации, прогрессирующим нарушением функции легких и возрастанием риска летального исхода. Воспаление в бронхах у курящих пациентов с БА зачастую развивается с преимущественным участием нейтрофилов и плохо поддается терапии глюкокортикостероидами.

Продолжение следует