Вірус простого герпесу від А до Я

У статті розглянуто основні питання сучасної діагностики та лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, а також наведено рекомендації щодо підбору дозування протигерпесвірусних препаратів при різних захворюваннях.

Віруси простого герпесу є ДНК-умісними і поділяються на два типи: вірус простого герпесу 1 (ВПГ-1) і вірус простого герпесу 2 (ВПГ-2). За останні кілька десятиліть епідеміологія герпетичної інфекції різко змінилася (Mell, 2008). ВПГ-1 спричинює ураження ротової порожнини приблизно у 80% випадків, а статеві ураження – у 20%. У підлітків до 30–40% генітального герпесу зумовлені ВПГ-1, оскільки, як вважають, ця частка зростає в розвинутих країнах світу через поширення орогенітального контакту. Зворотнє стосується ВПГ-2, який спричинює ураження статевих органів у 80% і порожнини рота – у 20%. Приблизно 65% населення Сполучених Штатів вже до 40 років є серопозитивними до ВПГ-1 і 25% – до ВПГ-2, причому жінки заражаються частіше, ніж чоловіки (Mell, 2008).

Віруси герпесу зумовлюють широкий спектр захворювань, зокрема:

• гінгівостоматит;
• кератокон’юнктивіт;
• енцефаліт;
• захворювання статевих органів;
• інфекція новонароджених;
• вітрянка;
• оперізувальний лишай.

Первинні герпесвірусні інфекції, як правило, мають легкий і, в багатьох випадках, безсимптомний перебіг. У пацієнтів з ослабленим імунітетом можуть розвиватися тяжкі прояви захворювання з ураженням різних систем органів. У імунокомпетентних осіб також можуть розвиватись тяжкі первинні інфекції.

Після того як у пацієнта починають вироблятися антитіла, інфекція стає латентною, зберігаючись у сенсорних нервових гангліях. Найчастіше ВПГ-1-інфекція залишається прихованою у трійчастих гангліях, а ВПГ-2 – у крижових. Віруси реактивуються внаслідок дії таких факторів, як лихоманка, фізичний чи емоційний стрес, вплив ультрафіолетового опромінення та травмування аксонів. Повторні інфекції, як правило, менш тяжкі завдяки наявному клітинному та гуморальному імунітету після попереднього епізоду захворювання. Хоча багато людей є серопозитивними до ВПГ-1, частота рецидивів після первинної інфекції коливається від 10 до 40%.

Патофізіологія

Поширення ВПГ-1-інфекції відбувається повітряно-крапельним шляхом або під час безпосереднього впливу зараженої слини. ВПГ-2 зазвичай передається через статевий контакт. Контактна передача ВПГ відбувається при контакті слизових, пошкодженої шкіри та слизової або контакті пошкодженої шкіри з вагінальним секретом або слиною.

Інкубаційний період може тривати від 2 до 12 днів, а везикули зазвичай виникають через 6–48 год після початку продромального періоду. Безсимптомний носій вірусу, навіть без відкритого ураження, може передавати ВПГ-2 під час статевого контакту (Tronstein etal., 2011).

ВПГ виявляють цитолітичний ефект, отже, патологічні зміни при ВПГ-інфекції обумовлені некрозом клітин, а також запальними змінами. Рідина накопичується між дермою і епідермальними шарами шкіри, призводячи до утворення везикул. Потім рідина всмоктується, утворюється кірочка; загоєння завершується без утворення рубців. Після розриву везикул на слизових утворюються неглибокі виразки.

Під час первинного інфікування ВПГ ураження, як правило, формуються повільніше та зберігаються довше. Вірус переходить з місця проникнення на шкірі або слизовій до сенсорного спинномозкового корінця, де залишається латентним до спалаху захворювання.

Епідеміологія

Приблизно 80% дорослих мають антитіла до ВПГ-1, тоді як антитіла до ВПГ-2 виявляють приблизно у 20% населення. Захворюваність на генітальний герпес оцінюють у 500 000–1 000 000 випадків на рік.

У клініках, де лікуються пацієнти із захворюваннями, що передаються статевим шляхом, серопозитивними до ВПГ-2 є близько 40–50%. Загалом серопоширеність ВПГ-2 зменшується, особливо в межах певних культурних груп (Fanfair etal., 2013).

Серед незвичних причин енцефаліту в дорослих найчастішою причиною є ВПГ-1 (1 на 200 000–1 000 000 випадків).

ВПГ-інфекція новонароджених розвивається в 1 на 2 000–10 000 живонароджених на рік. Приблизно 70% випадків ВПГ-інфекції в новонароджених трапляються в разі безсимптомного вірусовиділення в матері незадовго до пологів. Ризик передачі новонародженому підвищується у випадку загострення ВПГ-інфекції під час пологів.

Приблизно 90% ВІЛ-позитивних осіб є серопозитивними до ВПГ-1, а 77% – до ВПГ-2. Вищі показники можуть бути наслідком небезпечної сексуальної поведінки та імунодепресії, пов’язаної з ВІЛ-інфекцією. Імуносупресія підвищує ймовірність загострення інфекції, таким чином збільшуючи ризик передачі вірусу.

Трохи більше двох третин населення світу мають періодичні клінічні прояви ВПГ-інфекції. Як повідомляють, 13–40% населення світу, залежно від країни, є серопозитивними до ВПГ-2, а 67% – до ВПГ-1. Африка має вищі показники серопозитивності як до ВПГ-1, так і до ВПГ-2.

У більшості пацієнтів з герпетичною інфекцією спостерігають короткочасні місцеві болі та подразнення зі слабко вираженими загальними симптомами. Інколи зараження може стати небезпечним для життя. Пацієнти з ослабленим імунітетом мають підвищений ризик розвитку тяжких ВПГ-інфекцій. ВПГ-1 є частою причиною летального енцефаліту в США, летальність при якому становить 60–80%. Лише менше 10% пацієнтів одужують без значних неврологічних наслідків.

Кератокон’юнктивіт може спричинюватись ВПГ-1. ВПГ-інфекція є другою після травми ока причиною сліпоти в США. Як правило, зараження відбувається в разі занесення інфекції з місця активного ураження в око руками (Porter, 2018).

Афроамериканці частіше заражаються ВПГ-2, ніж будь-яка інша расова чи етнічна група (Biggs, Williams, 2009). Антитіла до ВПГ-2 виявляють приблизно у 20% дорослих кавказців і 65% дорослих афроамериканців. У чоловіків на 20% частіше виникають рецидиви ВПГ-2-інфекції, ніж у жінок, хоча жінки частіше заражаються ВПГ-2 (Fanfair etal., 2013). Найвищу частоту інфікування ВПГ-1 спостерігають у дітей віком від 6 міс до 3 років (Ahmad, Storch, Miller, 2015; Amel Jamehdar etal., 2014). ВПГ-2 найчастіше зустрічається в осіб віком 18–25 років.

Прогноз

У більш ніж 85% пацієнтів з генітальним герпесом, спричиненим ВПГ-2, розвивається принаймні один рецидив захворювання. До того ж рецидиви можуть бути досить частими: 38% населення з генітальним герпесом мають більше ніж 6 рецидивів, а 20% – більше ніж 10 рецидивів на рік.

Освіта пацієнта

Противірусна терапія може зменшити клінічні прояви захворювання, але не виліковує його. Заохочуйте пацієнта починати противірусну терапію щойно він помітить симптоми захворювання. У пацієнтів, які мають більше 6 рецидивів на рік, має сенс проводити профілактичне лікування.

Важливо пояснити пацієнту, що ВПГ-2 належить до інфекцій, які передаються статевим шляхом. Тому за наявності захворювання важливо використовувати саме бар’єрні засоби контрацепції, а під час загострень взагалі бажано утриматися від статевих контактів.

Особливості перебігу захворювання

Типовий інкубаційний період ВПГ-інфекції (від інфікування до розвитку симптомів) становить 4 дні, але може коливатися від 1 до 26 днів. Продромальними симптомами є локальний біль, поколювання, свербіння та печіння, які часто передують розвитку висипу. Також первинну ВПГ-інфекцію часто супроводжують такі симптоми, як лихоманка, втома, міалгії та головний біль.

Герпетичні ураження зазвичай починаються зі скупчення невеликих папул, які потім перетворюються на везикули, що трансформуються в ерозії. Ураження мають тенденцію до злиття. Зазвичай вони заживають, вкриваючись кіркою, з різною швидкістю впродовж декількох тижнів. Однак часто ці класичні ураження в ділянці статевих органів можуть спостерігатися не в усіх пацієнтів, і їх може бути важко відрізнити, наприклад, від сифілісу та шанкроїду.

Місцевий біль може бути досить вираженим і є доволі поширеною скаргою. Пацієнти з генітальним герпесом можуть також скаржитися на біль у паховій ділянці, що є вторинним по відношенню до місцевої аденопатії. Жінки часто пред’являють скарги на набряки статевих органів, виділення та дизурію.

Багато первинних ВПГ-інфекцій мають безсимптомний перебіг. До 63% жінок з антитілами до ВПГ-2 не мають в анамнезі клінічних проявів захворювання (Bernstein etal., 2013). Однак, коли первинні інфекції супроводжуються клінічними проявами, вони зазвичай тяжчі, ніж повторні епізоди захворювання. Особи з безсимптомною генітальною ВПГ-2-інфекцією є переносниками вірусу, але рідше, ніж люди з вираженими клінічними симптомами (Tronstein, 2011). Повторні ураження зустрічаються досить часто і зазвичай пов’язані зі стресом.

У пацієнтів може бути в анамнезі:

• Професійний вплив:
  • герпетичний панарицій, який часто зустрічається в медичних працівників;
  • Herpes gladiatorum, який буває у борців.
• Попередня історія герпетичних захворювань.
• Зміни імунного статусу:
  • ВІЛ;
  • недоїдання;
  • гематологічні злоякісні утворення;
  • пересадка кісткового мозку;
  • трансплантація нирки;
  • пересадка серця.
• Неврологічні симптоми:
  • головний біль;
  • спантеличеність;
  • лихоманка.
• Місцеві ураження різної локалізації з болем різної інтенсивності:
  • тенезми, свербіж з анальними/періанальними ураженнями;
  • дизурія і/або виділення з ураженнями статевих органів;
  • ангіна з ураженням ротової порожнини.
• Продромальні симптоми (наявні до ураження герпесом):
  • жар;
  • свербіж;
  • поколювання;
  • біль.
• Конституційні симптоми (як правило, під час розвитку герпетичних уражень):
  • анорексія;
  • загальне нездужання;
  • лихоманка;
  • головний біль;
  • міалгії.

Фізикальне обстеження

Результати фізикального обстеження при ВПГ-інфекції варіюють залежно від місця ураження.

• Зазвичай ураження везикулярні або виразкові на еритематозній основі.
• Ураження зливаються, а потім заживають упродовж кількох тижнів.
• При ураженні статевих органів виникає незначна двостороння лімфаденопатія.

Інфекції шкіри (ВПГ-1 або ВПГ-2)

• Герпетичний панарицій або пароніхія у медичних працівників (не плутати з абсцесом) зазвичай пов’язані з інфікуванням ВПГ-1, але ВПГ-2-інфекції можуть виникати при пальцево-вагінальному контакті.
• Herpes gladiatorum може виникати на тілі в борців та інших спортсменів, які мають тісні фізичні контакти. Було підраховано, що серед борців Національної асоціації студентського спорту (NCAA) частота цього виду герпесу становить 20–40%.

Орофарингеальні ураження

• Гінгівостоматит (герпес на губах).
• Підщелепна лімфаденопатія.
• Лихоманка.

Генітальний герпес

• Болісні везикулярні або виразкові ураження можуть здаватися схожими на шанкроїд або сифіліс.
• Пахова лімфаденопатія.
• Ураження статевих органів, особливо ураження уретри, можуть спричинити транзиторну затримку сечі в жінок.
• Вагінальні виділення.

Кератокон’юнктивіт

• Дендритний кератит, виявлений за допомогою щілинної лампи (дендритна виразка).
• Виразки рогівки.
• Везикули на повіках.

Неврологічні ураження

• Психіатричні симптоми (що свідчать про енцефаліт): сплутаність свідомості; судоми; менінгеальні знаки (періодичний лімфоцитарний менінгіт – доброякісна форма менінгіту, яка може виникнути під час первинної ВПГ-2-інфекції).
• Параліч Белла – неврит лицевого нерва (можливий зв’язок з ВПГ-1).

Анальне/періанальне ураження

• Виділення.
• Везикули.
• Виразки.
• Пахова аденопатія.

Механізм передачі

Передача ВПГ відбувається під час контакту з герпетичними ураженнями, поверхнею слизової оболонки і виділеннями статевих органів або ротової порожнини (Corey, Wald, 2008). ВПГ-1 передається при безпосередньому контакті із зараженою слиною або інструментами. ВПГ-2 зазвичай передається статевим шляхом. Ризик передачі інфекції від матері до плоду більший під час первинного епізоду захворювання (30–50%), ніж при повторних епізодах (<1%) (Biggs, Williams, 2009).

Реактивація вірусу, тобто рецидив захворювання, може відбуватися через певні чинники: лихоманка, фізичний чи емоційний стрес, вплив ультрафіолетового опромінення або пошкод­жен­ня аксонів.

Ускладнення

• Енцефаліт: рідкісне ускладнення герпетичної інфекції, зазвичай зумовленої ВПГ-1 (передбачається, що вірус поширюється в мозок нейронними шляхами після первинної або рецидивної інфекції).
• Інфекції новонароджених: від легкої локалізованої інфекції до летального поширеного захворювання; інфікування ВПГ-2 може відбутися через статеві шляхи матері; можливі вроджені інфекції.
• Імунокомпрометований хазяїн: можливе прогресуюче та поширене захворювання.
• Інфекція статевих органів: гостра затримка сечі.

Захворювання, з якими треба проводити диференційну діагностику ВПГ-інфекції

• Гострий проктит.
• Афтозні виразки.
• Мультиформна еритема.
• Оперізувальний лишай.
• Фарингіт.
• Сифіліс.
• Вірусний енцефаліт.
• Вірусний менінгіт.
• Уретрит у чоловіків.
• Фарингіт, менінгіт і енцефаліт у педіатричній практиці.
• Шанкроїд, ящур в екстреній медицині.

Лабораторні дослід­жен­ня

Зішкріб з ділянки ураження при підозрі на ВПГ (мазок Тцанка)

• Це ненадійний скринінговий тест із зафіксованою чутливістю 65%. Крім того, він не визначає ВПГ.
• Виявляють багатоядерні гігантські клітини, як показано на рисунку.
• Наявні внутрішньоядерні включення.

Рисунок. Мазок Тцанка. Багатоядерні гігантські клітини при ВПГ-інфекції

Посів вмісту везикул (чутливіший, ніж мазок Тцанка, але результат залежить від тривалості вірусовиділення):

• Бажано робити посів вмісту везикулярних уражень упродовж 3 днів після їх появи.
• Що раніше відібрана проба, то точніші результати.

Тестування на наявність антитіл застосовують, коли:

• інші методи не можуть бути використані (тобто за відсутності активних уражень для проведення мазка);
• інші методи дають негативні результати, але все ще існує підозра на ВПГ-нфекцію (Singh et al., 2005).

Серологія

• Виявлення IgG до ВПГ за допомогою ІФА або методу вестерн-блоту.

Аналіз ліквору на лімфоцитарний плеоцитоз

• Виявлення крові у лікворі.
• Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) виявляє ДНК ВПГ.

Інші дослід­жен­ня

• КТ та МРТ можуть бути корисні для диференційної діагностики ВПГ-енцефаліту.
• Дослід­жен­ня щілинною лампою на дендритний кератит при ураженні очей.
• Поперекова пункція при підозрі на енцефаліт.
• Біопсія мозку при підозрі на енцефаліт.

Невідкладна допомога

Невідкладна допомога складається з діагностики і відповідного лікування. Підозра щодо можливої інфекції є приводом для початку лікування. Більшість пацієнтів можуть лікуватися в амбулаторних умовах. Вагітним потрібно вказати на важливість наступного спостереження, щоб зменшити ризик передачі інфекції плоду (Brown etal., 2003). Визначення пацієнтів, які потребують стаціонарного лікування (наприклад, при енцефаліті), і своєчасний початок противірусної та підтримувальної терапії є обов’язковою умовою невідкладної допомоги при тяжкій ВПГ-інфекції (ВООЗ, 2017).

Профілактика

Пацієнтам з генітальним герпесом в анамнезі слід використовувати методи бар’єрної контрацепції, щоб запобігти передачі ВПГ партнеру, навіть якщо симптоми захворювання відсутні. При виявлені в пацієнта ВПГ-2, який належить до інфекцій, що передаються статевим шляхом, необхідно, аби всі сексуальні партнери пацієнта пройшли обстеження та лікування.

За наявності активного ураження пацієнтам з генітальним герпесом рекомендовано утриматися від сексуальних контактів.

Медичний персонал повинен застосовувати універсальні заходи захисту (наприклад, рукавички) для запобігання виникненню герпетичного панарицію.

Нині експериментальні вакцини проходять клінічні випробування.

Використання сонцезахисного крему дає змогу зменшити частоту рецидивів лабіального герпесу.

Наступна допомога пацієнтам

Акушери-гінекологи повинні ретельно спостерігати за вагітними, аби зменшити ризик розвитку захворювання під час пологів.

Пацієнти з герпетичним кератитом мають спостерігатися в офтальмолога.

Будь-якому пацієнтові з генітальним герпесом може знадобитися консультація психолога через негативний емоційний вплив цієї стигматизуючої хвороби.

Стаціонарна допомога пацієнтам з ВПГ-інфекцією необхідна в разі:

• ВПГ-енцефаліту, гепатиту або пневмоніту;
• тяжкого гінгівостоматиту;
• ослабленого імунітету;
• тяжкого перебігу або широкого поширення захворювання.

Настанови Центру з контролю та профілактики захворювань, що передаються статевим шляхом (CDC STD), 2015 р. щодо герпетичної інфекції (Workowski, Bolan, 2015)

Перший клінічний епізод генітального герпесу:

• ацикловір по 400 мг перорально тричі на добу впродовж 7–10 днів, АБО
• ацикловір у дозі 200 мг перорально 5 разів на добу впродовж 7–10 днів, АБО
• валацикловір по 1 г перорально двічі на добу впродовж 7–10 днів, АБО
• фамцикловір по 250 мг перорально тричі на добу впродовж 7–10 днів.

* Лікування може бути продовжено, якщо через 10 днів терапії загоєння буде неповним.

Супресивна терапія рецидивного генітального герпесу:

• ацикловір у дозі 400 мг перорально двічі на добу, АБО
• валацикловір по 500 мг перорально один раз на добу*, АБО
• валацикловір по 1 г перорально один раз на добу, АБО
• фамцикловір у дозі 250 мг перорально двічі на добу.

* Валацикловір у дозі 500 мг 1 раз на добу може бути менш ефективним, ніж інші схеми дозування валацикловіру або ацикловіру в осіб, які мають дуже часті рецидиви (тобто ≥10 епізодів на рік).

Епізодична терапія рецидивного генітального герпесу в імунокомпетентних осіб:

• ацикловір у дозі 400 мг перорально тричі на добу впродовж 5 днів, АБО
• ацикловір по 800 мг перорально двічі на добу впродовж 5 днів, АБО
• ацикловір по 800 мг перорально тричі на добу впродовж 2 днів, АБО
• валацикловір у дозі 500 мг перорально двічі на добу впродовж 3 днів, АБО
• валацикловір по 1 г перорально один раз на добу впродовж 5 днів, АБО
• фамцикловір у дозі 125 мг перорально двічі на добу впродовж 5 днів, АБО
• фамцикловір по 1 г перорально двічі на добу впродовж 1 дня, АБО
• фамцикловір у дозі 500 мг один раз, а потім по 250 мг двічі на добу впродовж 2 днів.

Епізодична терапія рецидивного генітального герпесу в пацієнтів з ослабленим імунітетом (ВООЗ, 2016):

• ацикловір у дозі 400 мг перорально тричі на добу впродовж 5 днів, АБО
• валацикловір по 500 мг перорально двічі на добу впродовж 5 днів, АБО
• фамцикловір по 500 мг перорально двічі на добу впродовж 5 днів.

Тяжкий перебіг ВПГ-інфекції (ВПГ-менінгоенцефаліт, дисемінована інфекція, пневмоніт):

• ацикловір у дозі 5–10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 год упродовж 2–7 днів або до клінічного покращення, після чого проводиться пероральна противірусна терапія щонайменше 10 днів;
• енцефаліт ВПГ потребує внутрішньовенної терапії впродовж 21 дня; у разі порушення функції нирок потрібно коригувати дози ацикловіру.

Противірусні препарати, що впливають на синтез вірусної ДНК, пригнічують розмноження вірусу і можуть зменшувати клінічні прояви інфекції, але не виліковують від захворювання. Оскільки ВПГ залишається прихованим у сенсорних гангліях, частота рецидивів у пацієнтів, які отримували й не отримували лікування, однакова.

У настановах CDC 2015 р. з лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, рекомендується при всіх перших епізодах генітального герпесу призначаати противірусні препарати, щоб зменшити можливі ускладнення.

Ацикловір забезпечує початкову та супресивну терапію ВПГ-інфекції статевих органів. Він ефективний при слизово-шкірній ВПГ-інфекції в пацієнтів з імунодефіцитом, а також при ВПГ-енцефаліті. Мало доказів підтверджує рутинне використання ацикловіру для лікування первинного оролабіального герпесу. Доведено, що пероральний ацикловір ефективний у придушенні лабіального герпесу в пацієнтів з ослабленим імунітетом з частими рецидивними інфекціями, проте бажано почати застосовувати препарат під час продромального періоду. Щоденна супресивна терапія ацикловіром виявилась ефективною на 80% у запобіганні рецидивам, тому вона може бути використана в пацієнтів, які мають часті рецидиви (Frenkl, Potts, 2008).

Для лікування герпесвірусного кератокон’юнктивіту необхідно призначити місцевий 1% трифлуридин або ганцикловір (Bucher J, Koyfman, 2016).

Під час вагітності використання противірусних препаратів, таких як валацикловір та ацикловір, є безпечним і не збільшує ризик вроджених вад розвитку (Pasternak, Hviid, 2010).

За необхідності призначайте знеболювальні препарати, такі як ібупрофен або ацетамінофен. Місцеві анестетики також можуть полегшити біль і свербіж (Kaminester etal., 1999). Деяким пацієнтам для полегшення сильного болю від уражень можуть знадобитися наркотичні аналгетики.

Противірусні засоби

Головною метою використання противірусних препаратів є прискорення одужання, запобігання ускладненням, рецидивам, розвитку латентних інфекцій, зменшення передачі вірусу та усунення вже наявних латентних інфекцій.

Ацикловір

Ацикловір зменшує тривалість симптомів при ураженні ВПГ. Призначають пацієнтам, у яких після появи висипу пройшло не більш ніж 48 год. У пацієнтів, які отримують ацикловір, спостерігають менше больових відчуттів і швидше загоється ураження шкіри, зумовлені ВПГ-інфекцією.

Також в лікуванні ВПГ застосовують наступні препарати. Фамцикловір: проліки, які після біотрансформації на активний метаболіт пенцикловір можуть інгібувати синтез/реплікацію вірусної ДНК. Валацикловір: проліки, які швидко перетворюються на ацикловір, перш ніж проявляти свою противірусну активність. 1% трифлуридин: замінює тимідин у ДНК ВПГ, в результаті чого виробляються дефектні білки і, таким чином, пригнічується реплікація вірусу; корисний при лікуванні кератокон’юнктивіту. Крем докозанол: запобігає проникненню та розмноженню вірусів на клітинному рівні; варто застосовувати при перших ознаках герпесу.

Таким чином, ВПГ є надзвичайно поширеними збудниками інфекцій. На сьогодні противірусні засоби не втрачають своєї актуальності в їх лікуванні і мають застосовуватися майже в усіх випадках герпесвірусної інфекції.

Серед усіх противірусних препаратів, що їх на сьогодні використовують в лікуванні тих чи інших герпес­вірусних інфекцій, ацикловір, напевно, є найбільш вивченим та застосовуваним засобом, ефективність та безпечність якого доведені часом. Отже, можна стверджувати, що ацикловір є препаратом вибору в лікуванні різноманітних форм інфекцій, спричинених ВПГ.

Реферативний огляд за матеріалами Kohn M.Herpes Simplex Virus (HSV) in Emergency Medicine Drugs & Diseases. Emergency Medicine. Updated: Jul 16, 2019,
підготувала Анастасія Романова.

Повну версію дивіться: https://emedicine.medscape.com/article/783