Что принес XXI век в учение о сепсисе

Окончание. Начало в № 4 (133) 2021

Что же все-таки нужно пациенту с сепсисом: подавление воспаления или, наоборот, иммуностимуляция?

вверх

Одним из первых, а может быть, и первым исследованием, направленным на подавление воспаления при сепсисе как терапевтическую стратегию, была работа И. Беннетта и соавт. (1962), использовавших для этой цели гидрокортизон [11]. С их легкой руки эта идея получила признание, в основном исходя из теоретического представления о том, что подавление воспаления при сепсисе – это должно быть хорошо, но убедительных доказательств тому получено не было. Идея возникла, конечно, не на пустом месте. В конце 1950-х был установлен факт надпочечниковой недостаточности у пациентов с сепсисом. Долго шли дискуссии о дозах и порядке введения глюкокортикостероидов (ГКС): то ли большими дозами и коротким курсом, то ли, наоборот, малыми дозами и длинным курсом. То ли при сепсисе вообще, то ли исключительно при септическом шоке. Дискуссии продолжаются и по сей день.

Международная организация Surviving Sepsis Campaign в свое время (2007-2010 гг.) рекомендовала использовать ГКС в суточной дозе 200-300 мг в течение недели только при септическом шоке, если при адекватной инфузионной терапии невозможно поддержание артериального давления (АД) без использования вазопрессоров.

В 2017 г. большая интернациональная исследовательская команда вознамерилась выяснить, какова же польза от применения ГКС при сепсисе, после полувековой истории их практического применения [36]. Но вместо ответа на поставленный вопрос им удалось лишь подтвердить три общеизвестных тезиса: во-первых, их польза до сих пор дебатируется, во-вторых, главная проблема до сегодняшнего дня – определение подгруппы пациентов с сепсисом, у которых их применение могло бы быть эффективным. И, наконец, следует признать, что в целом результаты применения ГКС для лечения сепсиса противоречивы и недостаточно доказательны.

Примерно в то же время (1960-е годы) появились работы и по применению ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) – классических противовоспалительных средств – для лечения сепсиса в экспериментальных условиях. С ними произошла обычная история: в эксперименте результаты были прекрасны, в клинике они оказались сомнительны. Несмотря на это, периодически появляются исследования подобного типа, в том числе и с применением селективных ингибиторов ЦОГ, однако серьезного результата все равно нет.

В целом, уже определился тренд на отказ от использования фармацевтических воздействий на пути метаболизма арахидоновой кислоты для ограничения воспалительного ответа при сепсисе. Давид Аронов из Университета штата Мичиган в 2012 г. размышлял об этом в статье с характерным названием, отражающим суть вопроса: «Ингибиторы ЦОГ при сепсисе: есть ли жизнь после смерти?» Похоже, жизни для классических ингибиторов ЦОГ в этой теме больше нет, но это не означает, что ограничение воспалительной реакции при сепсисе не имеет под собой никакого обоснования.

Это как раз один из тех случаев, когда практические находки движут вперед несостоятельную теорию. Долгое время считалось, что первую фазу септического процесса составляет гипервоспаление, которое сменяется второй фазой иммуносупрессии. Провал клинических испытаний лекарственных средств, направленных на блокаду провоспалительных цитокинов, история эриторана, о которой говорилось выше, вынудили предположить, что провоспалительные и противовоспалительные механизмы активируются, развиваются и существуют фактически одновременно. И часто проблему создают не излишне возбудившиеся провоспалительные механизмы, а как раз противовоспалительные, которые в итоге и приводят к иммуносупрессии.

Например, чем больше соотношение IL-10/TNF-α, тем выше смертность среди пациентов с сепсисом, притом что первый цитокин – противовоспалительный, второй – провоспалительный. Подобных доказательств получено немало. К тому же сепсис – синдром высокой степени гетерогенности, и у двух пациентов на соседних койках в отделении реанимации он может протекать принципиально по-разному. Например, у молодого пациента, свободного от сопутствующей патологии, органная дисфункция, как правило, возникает при клинической картине гипервоспаления [18], в ранние сроки от начала болезни. В этом случае ограничение воспаления может предотвратить летальный исход. У пожилых или у пациентов с разнообразной сопутствующей патологией быстро развиваются иммуносупрессия, и органная дисфункция, которая дает право поставить диагноз «сепсис», просто не успевает проявиться, пока существует клиника гипервоспаления. Более того, у данного контингента пациентов классическая органная дисфункция может проявиться достаточно поздно. Ей, как правило, предшествуют проблемы с гемокоагуляцией и расстройства метаболизма. Соответственно, фармакологическое ограничение воспаления еще более усугубит имеющуюся иммуносупрессию.

Поэтому нельзя сказать, что у всех пациентов с сепсисом воспаление достигает избыточного уровня, что, соответственно, требует противовоспалительного вмешательства. Основное опасение при использовании этой стратегии состоит в возможном быстром развитии тяжелой иммуносупрессии, выйти из которой будет крайне сложно. Хотя на определенном этапе развития болезни, у отдельных категорий пациентов противовоспалительная терапия должна быть оправданна.

Как найти этот «определенный этап развития болезни»? Как определить категорию пациентов, которая ответит на противовоспалительную интервенцию? Была апробирована простая идея для решения этого вопроса. Много провоспалительных цитокинов в крови – даем ГКС, мало – не даем. Теоретически, вроде как логично и красиво, однако в практике такой подход не приживается. По-видимому, идея не очень полезная, хотя простая и понятная. Над всем этим пытаются сегодня думать исследователи, не занятые разработкой новых «магических пуль» для лечения сепсиса.

Итак, смысл сепсиса не в том, что это тяжелый инфекционный процесс, а в том, что он приобрел новое качество, а именно свойство неконтролируемости. Неконтролируемость проявляется в дисбалансе одновременно существующих сил, одни из которых поддерживают воспаление (синдром системного воспалительного ответа – SIRS), другие – ограничивают его (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа – CARS). В первую очередь, в развитии этого дисбаланса имеют значение не столько свойства инфекционного агента, если он вообще есть, а продукты, образовавшиеся при разрушении собственных тканей (Damage Associated Molecular Patterns; DAMP), стимулирующие преимущественно врожденный иммунитет.

Основной результат и главная проблема неконтролируемого цитокинового шторма – индукция фазы иммуносупрессии вместо фазы разрешения воспаления, когда присоединяется нозокомиальная инфекция, и это фактически является причиной смерти. В западной литературе эту фазу обозначают аббревиатурой PICS – синдром персистирующего воспаления, иммуносупрессии и катаболизма. Он характеризуется органной дисфункцией, ускоренным распадом белков, резким замедлением заживления ран, реактивацией спящих в организме вирусов, повышенной чувствительностью к условно-патогенной и сапрофитной инфекции, которая может появиться в гемокультуре, даже если ее не было в фазе гипервоспаления.

Более того, иммуносупрессия продолжается у пациента, перенесшего септический цитокиновый шторм и после выписки из стационара, если все-таки удалось выжить. Известно, что 5-летняя выживаемость этой категории пациентов достоверно ниже в сравнении с контрольной когортой, сопоставимой по полу, возрасту, образу жизни и перечню основных хронических заболеваний.

Те, кто следит за мировой медицинской литературой, могли заметить, что до 2010 г. центр тяжести фармацевтических проектов, направленных на лечение сепсиса, находился в области поиска средств для ограничения воспаления. После 2010 г. он переместился в область поиска средств для борьбы с иммуносупрессией. В то время как в гипервоспалительной фазе первую скрипку играют факторы врожденного иммунитета, в фазе иммуносупрессии слабым звеном считают Т-лимфоциты.

Во-первых, падает их общее количество, в том числе за счет так называемых наивных, не знавших антигенов Т-лимфоцитов, из которых рекрутируются затем клетки различных специальностей. Во-вторых, на тех лимфоцитах, которые все-таки сохранились, начинают экспрессироваться рецепторы, делающие клетку, образно говоря, вялой, ленивой, не желающей отвечать на какие бы то ни было стимулы.

К числу подобных рецепторов относится рецептор PD-1, который открыл японский иммунолог Тасуку Хондзё, отмеченный за свое открытие в 2018 г. Нобелевской премией. Рецептор активно используется в качестве мишени для лекарств в онкологии. Революции эти препараты пока не произвели, однако речь идет о реальной возможности продлить жизнь на полтора-два года. В 2014 г. FDA одобрило применение лекарственного средства (ниволумаб), блокирующего этот рецептор, для лечения неоперабельной меланомы, затем перечень новообразований, являющихся показаниями для применения препарата, неоднократно расширялся.

Месячный курс терапии в 2019 г. стоил в США более 13 000 долларов, в Китае – около 7 000. Есть сообщение об успешном лечении гепатоцеллюлярной карциномы у пациентки, перенесшей трансплантацию печени, ниволумабом в режиме монотерапии. С 2016 по 2019 г. Bristol-Myers Squibb проводила первую фазу клинических исследований эффективности ниволумаба при сепсисе. Изучалась безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика препарата. Никаких неожиданностей не произошло. Препарат был рекомендован для второй фазы исследований. Правда, в январском номере Intensive Care Medicine за 2020 г. вышло критическое замечание по этому исследованию. Суть его сводится к тому, что не надо торопиться с внедрением ниволумаба в схему лечения сепсиса, автоматически перенося на этих пациентов результаты применения препарата в онкологии. Все-таки иммунный статус пациента с сепсисом и онкологического больного, несмотря на определенное сходство, различаются. Как минимум, надо удостовериться, что его применение у пациентов с сепсисом не будет индуцировать аутоиммунную патологию.

Чем больше на Т-лимфоцитах экспрессируется подобных рецепторов, тем меньше шансов выжить в иммуносупрессивную фазу сепсиса. Лечение этой стадии сепсиса фактически не разработано, поэтому смертность, относящаяся к сепсису, чаще всего имеет место в фазе иммуносупрессии. Это, конечно же, стимулирует разработку терапевтических стратегий, препятствующих развитию паралича иммунной системы. Помимо блокады PD-1 и других ингибирующих клеточных рецепторов в качестве перспективных методов рассматривают: предотвращение апоптоза (клеточной смерти) Т-лимфоцитов; индукцию пролиферации тех Т-клеток, которым удалось выжить в цитокиновом шторме; активацию пролиферации дендритных клеток.

Идея ограничить апоптоз уже была апробирована в лечении сепсиса в фазе гипервоспаления для ограничения стимуляции врожденного иммунитета многочисленными DAMP. Поначалу на эту роль претендовали ингибиторы каспаз – семейства ферментов, ответственных за апоптотический каскад. Результат оказался неудовлетворительным еще на этапе экспериментальных исследований.

Следующая стратегия – активировать пролиферацию оставшихся в живых к моменту развития фазы иммуносупресии Т-лимфоцитов – реализуется в виде цитокиновой терапии, в частности, рассчитывали на положительный эффект применения IL-2, -7 и -15. Но опять же оказалось, что данные интерлейкины обеспечивают пролиферацию здоровых Т-клеток, но не действуют на клетки, перенесшие септический цитокиновый шторм. Более того, после прекращения терапии количество Т-клеток вообще резко падает, что делает и эту идею невозможной.

Некоторые надежды в отношении IL-7, появившиеся при его исследовании на экспериментальных моделях, позволили инициировать два клинических исследования: одно – в США, второе – во Франции. Целью этих исследований было установить, можно ли все-таки при помощи рекомбинантного IL-7 поднять число Т-лимфоцитов у пациентов в иммуносупрессивной фазе сепсиса.

Исследования продолжались с 2015 по 2018 г., и уже в 2018 г. были опубликованы предварительные результаты, согласно которым применение рекомбинантного гликозилированного IL-7 (CYT107) увеличивало от 3 до 4 раз содержание CD4- и CD8-Т-лимфоцитов. Это было рассмотрено как очень обнадеживающий результат, но до сих пор нет информации о дальнейшем движении проекта. Собирается или нет FDA одобрять его для лечения сепсиса или других заболеваний, на момент написания настоящей статьи неизвестно.

Механизм действия препарата в целом известен: он индуцирует экспрессию одного из наиболее сильных противоапоптотических белков Bcl-2, чем и усиливает клеточную пролиферацию. В клинических испытаниях лекарственное средство показало такой же эффект и у больных СПИДом, у которых выраженная лимфопения продолжалась, несмотря на антиретровирусную терапию.

В западной литературе уже стали появляться восторженные эпитеты: «IL-7 – дирижер иммунитета». Это произошло на фоне длительной истории полных провалов всех попыток иммунотерапии сепсиса в клинических условиях. Эти провалы породили в ученой среде определенный скептицизм в плане возможности влиять на иммунитет при сепсисе. Еще относительно недавно специальная литература пестрела статьями с такими названиями: «Immunotherapy of sepsis: flawed concept or faulty implementation?» («Иммунотерапия сепсиса: ошибочная идея или неправильная реализация?»).

Были попытки применить для лечения иммуносупрессии при сепсисе еще один цитокин, стимулирующий пролиферацию лимфоцитов, – IL-15, однако клинические испытания показали избыточную цитотоксичность препарата, что заставило прекратить исследования.

Несколько лет назад для борьбы с иммуносупрессией при любой патологии активно рекламировался рекомбинантный IL-2 российского производства (ронколейкин). Его рекомендовали вводить в гайморову пазуху при синуите, лечить тяжелые пневмонии и сепсис. Надо сказать, что в последние годы упоминаний его применения для лечения сепсиса становится все меньше. Кроме как на территории СНГ, ронколейкин, похоже, больше нигде не используется. На западе есть его полный аналог Aldesleukin, который разрешен для медицинского применения как в США, так и в Европе только в составе комплексной терапии для лечения меланомы и почечноклеточного рака.

Японская фармацевтическая компания Eisai в середине 1990-х годов предложила оригинальную комбинацию двух молекул: IL-2 и дифтерийного токсина. В 1999 г. лекарственное средство было разрешено в США для лечения кожной формы Т-клеточной лимфомы, однако с 2006 г. специалисты заподозрили его в качестве причины серьезных нарушений зрения, а в 2014 г. применение лекарства было прекращено.

Что же по вопросу, вынесенному в подзаголовок, в сухом остатке? Скажем прямо, остатка нет. Рекомендаций самых разных, конечно же, хватает, причем многие друг другу противоречат. Ясно, что излишне активная борьба с воспалением приведет к тяжелой иммуносупрессии. Ясно и то, что гипервоспаление нуждается в ограничении.

В последние годы мир склоняется к мысли, что сепсис – это специфический вариант иммунодефицита. Подобно тому как есть мнение считать иммунодефицитом аллергию, аутоаллергию или рак. Одна надежда на объективное решение этого вопроса состоит в том, что сепсис перестанет считаться монолитным в патогенетическом смысле заболеванием, будут определены разные подгруппы пациентов с сепсисом. И будет более понятно, кому надо ограничивать воспаление, в том числе и с применением ГКС или антицитокиновых препаратов, а кому не надо. Другая – в том, что вместо лекарств, работающих по принципу single-target, то есть действующих через одну молекулу-мишень, будут использоваться методы тотального воздействия на всю сеть цитокинов и других активных молекул, контролирующих септический процесс.

Вирусный сепсис: возможен ли он?

вверх

Коронавирусная пандемия прибавила актуальности этому вопросу. Дадим вначале слово патологоанатомам. Мишнев О.Д. и соавт. (2016): «Сегодня признание «вирусного сепсиса» еще недостаточно аргументировано, и, главное, оно может разрушить теорию первичного септического очага, а также ряд других фундаментальных положений, которые традиционно являются основными критериями патоморфологической диагностики сепсиса» [3].

Неужели все так серьезно? Ни один международный консенсус по сепсису подобных проблем не видит. Не видит, правда, не потому что их нет, а потому, что авторы консенсусов стараются тему глубоко не копать. Попытаемся разобраться.

Начнем с того, что в отечественной, имеется в виду, русской медицинской школе, частью которой мы пока являемся, генерализованную вирусную инфекцию просто не принято считать сепсисом. Бактериальную или грибковую – да, вирусную – нет. Иначе в любой ОРВИ можно увидеть, как минимум, SIRS, а то и сепсис в полном объеме. Вирусемия присутствует, поражение эндотелия в каком-нибудь органе можно легко найти, стоит только захотеть. А тут уже и до органной недостаточности рукой подать. Почему бы не посчитать органной недостаточностью пневмонию с одышкой и гипоксемией, развившуюся на фоне ОРВИ? А если обычная «простудная» пневмония превратилась в ОРДС?

Справедливости ради следует заметить, что пневмония в данном случае все-таки не чисто вирусная, а вирусно-бактериальная, поскольку как только вирус, например, H1N1, разрушает эпителий бронхиального дерева, оно сразу же перестает быть стерильным, а быстро колонизируется микрофлорой из области глотки. Поэтому успешность лечения таких пневмоний будет во многом зависеть от того, насколько резистентной к антибиотикам была она в глотке у данного пациента до начала заболевания. Вот когда проявляется эффект давным-давно сделанной аденотомии, особенно если она была не нужна. Кстати, транзиторная бактериемия в описываемой нами ситуации тоже, скорее всего, будет иметь место. Так что же, это и есть сепсис? По всем критериям консенсусов – да, это он и есть. Но по смыслу – никакого сепсиса нет. И именно об этой опасности разрушения всех основ сепсисологии писали цитированные выше патологоанатомы.

Немало авторов утверждают, что вирусная инфекция может вызывать патологические изменения у пациента, идентичные бактериальному сепсису, но не сепсис, а кое-кто говорит о сепсисоподобном (sepsis-like) воспалительном синдроме, еще более запутывая этот и без того непростой вопрос. Не отвлекаясь на подобные мысленные эксперименты увлеченных исследователей, попробуем еще раз внимательно перечитать определение сепсиса.

Согласно консенсусу Сепсис-3, оно дословно выглядит так: сепсис – это угрожающая жизни органная дисфункция, возникшая в результате разбалансированного ответа организма на подозреваемую или доказанную инфекцию. С этой точки зрения, почему же не быть вирусному сепсису? Органная дисфункция при вирусной инфекции вполне возможна, в том числе и угрожающая жизни. Вариантов много: нарушение сознания, уменьшение диуреза, снижение насыщения кислородом крови, одышка, гипербилирубинемия, признаки гиперкоагуляции, ацидоза и многое другое, – все это может говорить о нарушении функции каких-то органов и систем. Но это только на первый взгляд.

Очень важный момент указан в определении дальше: эта дисфункция должна быть результатом разрегулировки ответа организма на инфекцию, даже если она не доказана. Причем не надо уточнять, о каком именно ответе идет речь. Может быть, о воспалительном? Нет. Речь идет об ответе, куда включено все, что в организме есть: нейро-эндокринный, метаболический, энергетический и все остальные. Важно только одно: эта дисфункция должна быть результатом разрегулировки ответа, а не результатом прямого действия патогенного фактора, то есть вируса.

Поэтому вирусный сепсис возможен. Но возможен он не тогда, когда органная дисфункция вызвана самим вирусом, а когда имеется поражение какого-то другого органа, возникшее в результате цитокинового шторма, индуцированного вирусом.

Если вирусный сепсис понимать так, тогда никаких угроз основам сепсисологии не будет. По меньшей мере, кажется, что быть не должно.

Однако же, если мы считаем, что септическая органная дисфункция стартует с дисфункции эндотелия, то все зависит от того, как вирусы поражают эндотелий. В этом плане, если кто и разрушает основы сепсисологии, так это вирус, вызывающий лихорадку Эбола, потому что он самостоятельно уничтожает эндотелий без помощи всякого цитокинового шторма. Он содержит специальный гликопротеид, который соединяется с эндотелиальной клеткой и за полдня ее полностью «съедает».

К счастью, Эбола-вирус все-таки не самый частый возбудитель, ответственный за развитие сепсиса, как минимум, в наших местах. Хотя, конечно же, его свойства не уникальны. Что-то похожее может делать и вирус Марбургской лихорадки, и даже риккетсии, вызывающие эпидемический тиф и пятнистую лихорадку Rocky Mountain. Но все-таки наиболее частые индукторы вирусного сепсиса (грипп, простой герпес, цитомегаловирус) особо выдающимися способностями по прямому уничтожению эндотелия не обладают, зато могут действовать на него опосредованно: через избыточный выброс медиаторов воспаления клетками хозяина или через накопление в крови токсичных компонентов клеток, таких, например, как свободный гемоглобин.

Почему у одного пациента возникает инфекционная дисфункция эндотелия, которая есть первый признак сепсиса, а у другого нет? Ответ, конечно же, лежит в генетике. На примере сепсиса при лихорадке Эбола 2000 г. в Судане [37] было установлено, что наличие одних типов лейкоцитарных антигенов из системы HLA является для пациентов фатальным при любых схемах терапии, присутствие же других вариантов, наоборот, снижает риск смерти и повышает эффективность проводимого лечения, каким бы оно ни было. Не правда ли, напоминает ситуацию с коронавирусом?

В дальнейшем подобный подход был подтвержден и для других видов сепсиса. Правда, не покидают сомнения, что определены не столько самые актуальные гены, мутации которых действительно оказываются критичными при прогнозировании результатов лечения, сколько первые попавшиеся и наиболее доступные для тестирования. К 2014 г. уже было найдено 34 гена, наличие мутаций которых жестко определяет шансы на выживаемость при сепсисе, что дало возможность Коллинзу Ф. и Вармусу Х. в 2015 г. объявить о начале новой эры в лечении и диагностике сепсиса, основанной на генетической диагностике предрасположенности к нему и начале лечения сепсиса у данной категории пациентов еще до его клинического развития [16].

Конечно, говорить об использовании широкомасштабного генетического тестирования в клинике еще пока рано, но определение генетической предрасположенности к сепсису кое-какие последствия могло бы за собой повлечь. Например, можно было бы ожидать более лояльного отношения к вакцинации против пневмококка, который нередко является ответственным за сепсис, осложняющий течение пневмонии.

Известно, что первая линия противовирусной обороны – система INF. У неиммунокомпрометированных пациентов вирусный сепсис встречается нечасто и возможен только как результат инактивации INF-сигналинга вирусами повышенной патогенности. Утверждают, что именно так было во время эпидемии гриппа H1N1 в 2009 г. При внезапном появлении у известного вируса способности подавлять INF-ответ или при генетической слабости системы INF вирусная инфекция формирует точно такой же цитокиновый шторм, как и бактериальная [19]. В фазе гипервоспаления механизмы повреждения органов и тканей при вирусном и бактериальном сепсисе практически идентичны.

Среди случаев документально подтвержденного сепсиса (когда из крови получен ответственный за сепсис инфекционный агент) вирусная этиология занимает около одного процента. Очевидно, что в первую очередь это связано с трудностями идентификации объекта, а не с редкостью вирусного сепсиса. Специальное исследование, посвященное этой цели и проведенное в Юго-Восточной Азии в 2017 г., показало, что вирусы ответственны более чем за 30% случаев сепсиса у взрослых, а у детей – значительно больше.

Любой вирус может вызвать сепсис у иммунокомпрометированного пациента. Различные вирусы имеют в этом плане свои предпочтения. Например, вирус простого герпеса и энтеровирус предпочитают новорожденных, пареховирусы – детей постарше. Вирус гриппа представляет опасность для детей младше 5 лет и для пациентов старшей возрастной группы. Вирус лихорадки денге лидирует в качестве причины сепсиса в тропических странах. Сепсис, вызываемый вирусом гриппа, выглядит как пневмония, переходящая в ОРДС, в сочетании с миокардитом, нефритом или энцефалопатией [30].

Как и сепсис бактериальной этиологии, вирусный сепсис начинается с активации TLR. Поэтому от их генетического полиморфизма и активности зависит тяжесть заболевания, манифестирующегося у одного пациента как легкая простуда, а у другого – как пневмония с ОРДС с переходом в сепсис. Точкой невозврата является разрушение эпителиально-эндотелиального барьера в альвеолах, из-за чего возникает интерстициальный отек легочной ткани и дыхательная недостаточность. Причем при гриппозном сепсисе первым, конечно же, разрушается эпителий, а при классическом бактериальном – сначала эндотелий при сохраненном эпителии. То есть при бактериальном сепсисе избытка цитокинов в кровотоке достаточно, чтобы начать разрушение эндотелия, а при вирусном – нет. Недостаток средств разрушения эндотелиальной клетки вирус гриппа компенсирует путем предварительного разрушения эпителия, который затем сам производит недостающие цитокины.

Каким образом возникает вирусная пневмония? Есть несколько находок, некоторые из них могут стать местом приложения новых лекарственных средств для профилактики вирусной пневмонии.

Первая находка: оказалось, что многие провоспалительные цитокины, например, IL-1β или TNF, приводят к нарушению работы амилорид-чувствительных натриевых каналов эпителиальных клеток в альвеолах. Через эти каналы в кровоток дренируется значительная часть альвеолярной жидкости. Когда воспаление в этой зоне достигает критического уровня, дренаж перестает работать. Если верить исследователям, существует возможность защитить эти каналы от выключения цитокинами, не будет застоя жидкости в альвеолах и, соответственно, не будет субстрата для развития пневмонии.

Вторая находка: избыток провоспалительных цитокинов разрушает плотные контакты между клетками в эпителиально-эндотелиальном барьере, в результате чего жидкость из крови перемещается в альвеолы. Если блокировать разрушение межклеточных контактов, а эксперименты показывают, что это возможно, – меньше шансов получить пневмонию на фоне гриппа или, скажем, коронавируса.

Как и при бактериальном сепсисе, иммуносупрессивная фаза вирусного сепсиса представляет собой гораздо большую опасность, чем фаза гипервоспаления. Почти 70% смертей при вирусном сепсисе относятся к этой фазе, в том числе более 20% смертей связаны с нозокомиальной бактериальной инфекцией. Одними из наиболее важных предикторов смертельного исхода в иммуносупрессивной фазе сепсиса являются: использование ГКС [17], невозможность идентификации возбудителя, пожилой возраст.

Вирусы вообще и вирусы гриппа в частности склонны демонстрировать различные эпидемиологические чудеса. Например, известно, что более 60% смертей от сезонного гриппа ежегодно составляют люди старше 65 лет. Но при этом в период гриппозной пандемии 2009 г., вызванной серотипом H1N1, умерших в этой возрастной группе оказалось менее 20%. Оказалось, что этот серотип циркулировал до 1957 г., и те дети, которые сумели получить базовый уровень иммунологической памяти, оказались более защищенными, чем те, кто родился после 1957 г., когда этот серотип прекратил свое хождение, будучи замененным серотипом H2N2.

Кроме того, часто вирусы являются составной частью человеческого микробиома. Например, в США эпидобследования показывают, что цитомегаловирус определяется у 50% взрослого населения, вирус Эпштейна–Барр – у 65% и вирус простого герпеса – у 53%. Эти же вирусы выявляются и при сепсисе в 24, 53 и 14% соответственно. То есть, очевидно, речь идет о реактивации вирусов, причем, как правило, реактивируются сразу несколько, что существенно повышает риск смертельного исхода. Считают, что реактивация вирусов усугубляет уже имеющуюся иммуносупрессию, в то время как сама иммуносупрессия ведет к вирусной реактивации.

Диагноз вирусного сепсиса имеет полноценный смысл только тогда, когда имеются доступные и эффективные противовирусные препараты и обоснована возможность их использования. Главная проблема при этом состоит в невозможности точной дифференцировки между бактериальным и вирусным сепсисом. Если невозможно различить вирусный и бактериальный фарингит, которые требуют принципиально разного лечения, то что говорить о дифференцировке вирусного и бактериального сепсиса?

Современные исследователи откровенно говорят о невозможности реально различить вирусную и бактериальную пневмонию, что на практике ведет к избыточной антибиотикотерапии [12]. Есть мнение, что не более 30% госпитализированных внебольничных вирусных пневмоний имеют бактериальную ко-инфекцию, и то эти данные могут быть завышены, поскольку никто не может гарантировать, что исследуемая мокрота не могла инфицироваться в верхних дыхательных путях. У 6-10% пациентов с пневмониями без каких-либо признаков сепсиса бактериальный рост отмечается в гемокультуре.

Есть одно интересное наблюдение. У 760 пациентов с внебольничными пневмониями провели бакисследование крови. У 43 пациентов был получен бактериальный рост. Только у 15 из них была проведена коррекция антибиотикотерапии по результатам гемокультуры. Остальные получали антибиотики, назначение которых противоречило данным гемокультуры. Во всех случаях отмечалось выздоровление. Степень тяжести заболевания никак не коррелировала с наличием или отсутствием определяемой бактериемии. Был сделан вывод, что гемокультура бесполезна для определения микробного возбудителя при пневмонии.

Большие надежды возлагают на прокальцитонин крови для дифдиагностики между бактериальной и вирусной инфекциями, в частности, для определения показаний к назначению антибиотиков и прекращению курса антибиотикотерапии. Его использовали в Китае для доказательства присоединения бактериальной инфекции у пациентов с коронавирусной пневмонией. По мнению ряда авторов, использование антибиотикотерапии под контролем уровня прокальцитонина в крови приводит к однозначному уменьшению потребления лекарств, притом что процент неблагоприятных исходов не увеличивается, а даже уменьшается. Это касается и пневмонии гриппозного генеза, и острой хирургической инфекции, в том числе и сепсиса. Другие исследователи утверждают, что прокальцитонин – недостаточно информативный инструмент для решения этой задачи.

Поэтому отличить бактериальное воспаление от вирусного, хоть при фарингите, хоть при сепсисе, – задача непростая и традиционными способами не всегда решаемая. Сегодня для этой цели все чаще привлекают генетическое тестирование. Считается, что вирусы и бактерии активируют различные пакеты генов в организме хозяина. Специалисты говорят, что есть возможность определить эти генные сигнатуры в клинических условиях, установив вирусную или бактериальную природу заболевания, а также вирусно-бактериальную ассоциацию. Можно дифференцировать грамположительную и грамотрицательную флору.

Например, Bhattacharya S. и соавт. (2017) предложили панель из 10 генов, которая позволяет дифференцировать вирусную и бактериальную патологию у пациентов с воспалительными заболеваниями дыхательных путей. Результатом исследования являются забавные цветные картинки: если картинка состоит из пикселей красного цвета – инфекция бактериальная, если синего – вирусная, если присутствуют оба цвета – значит, микст. Дойдет ли это до широкого клинического исследования – покажет время.

Без использования в клинике подобных технологий говорить о том, существует или нет вирусный сепсис, прямо скажем, преждевременно, так как мы просто не сможем определить природу инфекции. Исходить из того, что если не культивируется бактериальная микрофлора, то это и есть вирусный сепсис, как размышляют отдельные авторы [25], выглядит как-то не очень убедительно, так как может не культивироваться и сама бактериальная флора.

Независимо от этиологии, которую практически невозможно подтвердить объективно, единственным методом лечения сепсиса является назначение адекватной антибиотикотерапии, причем процент выживаемости пациентов падает примерно на 8% за каждый час опоздания с этим назначением. С этим никто не поспорит, хотя как определить, адекватна или неадекватна антибиотикотерапия в момент ее назначения, еще никто не сказал.

Тем не менее, все громче раздаются голоса, которые объясняют сохраняющуюся немалую смертность при сепсисе в том числе и назначением антибиотиков в ситуации вирусного сепсиса. Речь, конечно же, идет о мышах, но игнорировать эти данные невозможно, тем более что у каждого терапевта, педиатра, отоларинголога и других специалистов есть свой собственный опыт применения антибиотиков при вирусных инфекциях.

Установлено, что мыши, получившие курс антибиотикотерапии, имеют клинически значимые нарушения как врожденного, так и адаптивного звена противовирусного иммунитета, что значительно задерживает элиминацию вирусов из организма (доказано для вируса хориоменингита и вируса гриппа). После системной антибиотикотерапии вирусной инфекции отмечается выраженная дегенерация эпителия бронхиол, что, в конечном итоге, увеличивает смертность. Геномные исследования макрофагов, изолированных от таких мышей, показали, что гены, ответственные за синтез INF, у них экспрессируются очень слабо, что делает невозможным ограничение вирусной репликации [6].

Подобные результаты излагаются и другими авторами [24]. Они показали, что причиной нарушений противовирусного иммунитета после курса антибиотикотерапии является отмирание нормальной кишечной микробиоты, без которой невозможно формирование активной инфламмасомы в иммунокомпетентных клетках дыхательных путей и, соответственно, не формируется необходимый провоспалительный цитокиновый профиль, достаточный для организации эффективного противовирусного ответа.

Для организации нормального противовирусного ответа в дыхательных путях необходима постоянная транслокация пептидогликанов кишечной микрофлоры в системный кровоток. Восстановить нарушенный антибиотиками противовирусный иммунитет у мышей можно через инъекцию любых лигандов TLR, начиная с обычного бактериального липополисахарида.

Что-то похожее говорят и клиницисты из Универ­ситета штата Огайо [19]. По их мнению, использование тяжеловесной антибиотикотерапии (а иная не имеет смысла) для лечения сепсиса неизвестной этио­логии иногда несет в себе больше вреда, чем пользы. Авторы имеют в виду вирусный и грибковый сепсис. Последнего в США, по оценкам специалистов, до 17%.

Пациенты с необоснованной антибиотикотерапией составляют значительную часть случаев так называемого внутрибольничного сепсиса, который дает половину всей смертности от сепсиса. Поэтому система сортировки пациентов с сепсисом по его этиологии представляется крайне необходимой, хотя решение этого вопроса в условиях, когда идентификация наличия самого сепсиса является проблемой, кажется не очень простым.

Итак, XXI век принес в сепсисологию много интересных идей, однако, к сожалению, малопригодных для клинической практики. Важно то, что полученная информация позволила сделать несколько полезных выводов.

Во-первых, если хочешь в чем-то разобраться, надо называть вещи своими именами. Это полезно и в науке, и в жизни. Во-вторых, искать новые лекарства вслепую – очень затратное и малоперспективное занятие, быстро съедающее все имеющиеся ресурсы, даже если их было много. И, наконец, молекулярная биология никогда не заменит клинического мышления, остающегося самым эффективным инструментом диагностики и лечения сепсиса.

Список литературы

1. Киселевский М.В., Ситдикова С.М., Абдуллаев А.Г. и соавт. Иммуносупрессия при сепсисе и возможности ее коррекции. Вестник хирургии. 2018. Т. 177. № 5. С. 105-107. DOI: 10.24884/0042-4625–2018-177–5-105–107.

2. Ларичев А.Б. Снова о сепсисе: философия диалектического единства дефиниции и клинической практики. Хирургия. 2015. № 10. С. 84-87.

3. Мишнёв О.Д., Гринберг Л.М., Зайратьянц О.В. Актуальные проблемы патологии сепсиса: 25 лет в поисках консенсуса. Арх. патол. 2016. № 6. С. 3-8. doi: 10.17116/patol20167863-8.

4. Руднов В.А., Молдованов А.В., Астафьева М.Н., Перевалова Е.Ю. Клиническое значение содержания проадреномедуллина в крови у пациентов с сепсисом. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019. Т. 16, № 5. С. 36-42. DOI: 10.21292/2078-5658–2019-16–5-36–42.

5. Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. The placenta harbors a unique microbiome. Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6. P. 237ra65.

6. Abt M., Osborne L., Monticelli L. et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity. 2012. Vol. 37. P. 158-170.

7. Amar J., Lelouvier B., Servant F. et al. Blood Microbiota Modification After Myocardial Infarction Depends Upon Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels. J. Am. Heart Assoc. 2019. Vol. 8(19): e011797. doi: 10.1161/JAHA.118.011797.

8. Angus D.C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 840-851. doi:10.1056/nejmra1208623.

9. Aronoff D. Cyclooxygenase Inhibition in Sepsis: Is There Life after Death? Mediators of Inflammation. 2012. Vol. 2012, Article ID696897, 7 p. doi:10.1155/2012/696897.

10. Baron R., Baron M., Perrella M. Pathobiology of Sepsis: Are We Still Asking the Same Questions? Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006. Vol 34. P. 129-134. DOI: 10.1165/rcmb.F308.

11. Bennett I.L. Jr., Finland M., Hamburger M. et al. A double-blind study of the effectiveness of cortisol in the management of severe infections. Trans. Assoc. Am. Phys. 1962. Vol. 75. P. 198-207.

12. Bhattacharya S., Rosenberg A.F., Peterson D.R. et al. Transcriptomic biomarkers to discriminate bacterial from nonbacterial infection in adults hospitalized with respiratory illness. Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 6548. doi: 10.1038/s41598-017–06738-3247.

13. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit. Care Med. 1996. Vol. 24. P. 1125-1128.

14. Castillo D.J., Rifkin R.F, Cowan D.A., Potgieter M. The Healthy Human Blood Microbiome: Fact or Fiction? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019. Vol. 9. P. 148.

15. Chaundry H., Zhou J., Zhong Y. et al. Role of Cytokines as a Double-edged Sword in Sepsis In Vivo. 2013. Vol. 27(6). P. 669-684.

16. Collins F., Varmus H. A new initiative on precision medicine. The New England Journal of Medicine. 2015. Vol. 372. P. 793-795.

17. Daviaud F., Grimaldi D., Dechartres A. et al. Timing and causes of death in septic shock Ann. Intensive Care. 2015. Vol. 5. P. 16.

18. Ding R.,Meng Y.,Ma X. The Central Role of the Inflammatory Response in Understanding the Heterogeneity of Sepsis-3. Biomed Res. Int. 2018. Vol. 2018: 5086516.

19. Dolin H., Papadimos T., Chen X., Pan Z. Characterization of Pathogenic Sepsis Etiologies and Patient Profiles: A Novel Approach to Triage and Treatment. Microbiology Insights. 2019. Vol. 12. P. 1-8.

20. Fredricks D.N., Fiedler T.L., Marrazzo J.M. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1899-1911.

21. Georgiou I., Farber N., Mendes D., Winkler E. The role of antibiotics in rhinoplasty and septoplasty: a literature review. Rhinology. 2008. Vol. 46(4). P. 267-270.

22. Gunsolus I., Sweeney T.^, Liesenfeld O., Ledeboer N. Diagnosing and Managing Sepsis by Probing the Host Response to Infection: Advances, Opportunities, and Challenges. J. Clin. Microbiol. 2019. Vol. 57(7). e00425-19. doi: 10.1128/JCM.00425-19.

23. Hawiger J., Veach R., Zienkiewich J. New paradigms in sepsis: from prevention to protection of failing microcirculation. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 13:1743-1756 DOI: 10.1111/jth.13061.

24. Ichinohe T., Pang I., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. N13. P. 5354-5359.

25. Jensen I., Sjaastad F., Griffith T., Badovinac V. Sepsis induced T cell immunoparalysis: the ins and outs of impaired T cell immunity. J. Immunol. 2018. Vol. 200. N5. P. 1543-1553. doi:10.4049/jimmunol.1701618.

26. Kaygusuz I., Gцk U., Yalзin S. et al. Bacteremia during tonsillectomy. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2001. Vol. 58(1). P. 69-73.

27. Kern I., Bartmann C., Verspohl J. et al. Bacteraemia before, during and after tooth extraction in horses in the absence of antimicrobial administration. Equine Vet. J. 2017. Vol. 49(2). P. 178-182. doi: 10.1111/evj.12581.

28. Klug T.E., Henriksen J.J., Rusan M. et al. Bacteraemia during quinsy and elective tonsillectomy: an evaluation of antibiotic prophylaxis recommendations for patients undergoing tonsillectomy. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 17. N3. P. 298-302. doi: 10.1177/1074248411423023.

29. Kumar P.S. From focal sepsis to periodontal medicine: a century of exploring the role of the oral microbiome in systemic disease. J. Physiol. 2017. Vol. 595(2). P. 465-476. doi: 10.1113/JP272427.

30. Lin G.L., McGinley J.P., Drysdale S.B., Pollard A.J. Epidemiology and Immune Patho­genesis of Viral Sepsis. Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 2147.

31. Marshall J.C. Why have clinical trials in sepsis failed? Trends Mol. Med. 2014. Vol. 20. P. 195-203.

32. Martin G.S. Sepsis, severe sepsis and septic shock: changes in incidence, pathogens and outcomes. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2012. Vol. 10. N61. P. 701-706.

33. Mayr F.B., Yende, S., Angus, D. Epidemiology of severe sepsis. Virulence. 2014. Vol. 5. P. 4-11.

34. Ouaknine Krief, J., Helly de Tauriers P., Dumenil, C. et al. Role of antibiotic use, plasma citrulline and blood microbiome in advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. J. immunotherapy cancer. 2019. Vol. 7. P. 176. https://doi.org/10.1186/s40425-019–06581.

35. Phua J., Ngerng W., See K. et al. Characteristics and outcomes of culture-negative versus culture-positive severe sepsis. Crit. Care. 2013. Vol. 17. P. R202.

36. Rochwerg B., Oczkowski S., Siemieniuk R. et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and metaanalysis (protocol). BMJ Open. 2017. Vol. 7. e016847. doi:10.1136/ bmjopen-2017-016847.

37. Sanchez A., Wagoner K., Rollin P. Sequence-based human leukocyte antigen-B typing of patients infected with Ebola virus in Uganda in 2000: identification of alleles associated with fatal and nonfatal disease outcomes. J. Infect. Dis. 2007. Vol. 196 (Suppl. 2). P. S329-336.

38. Sweeney T., Azad T., Donato M. et al. Unsupervised analysis of transcriptomics in bacterial sepsis across multiple datasets reveals three robust clusters. Crit. Care Med. 2018. Vol. 46(6). P. 915-925. doi: 10.1097/CCM.0000000000003084.

39. Tedeschi G., Amici D., Paparelli M. Incorporation of nucleosides and amino-acids in human erythrocyte suspensions: possible relation with a diffuse infection of mycoplasms or bacteria in the L form. Nature. 1969. Vol. 222. P. 1285-1286. 10.1038/2221285a0.

40. Teijaro J. Cytokine storms in infectious diseases. Semin. Immunopathol. 2017. Vol. 39(5). P. 501-503. doi: 10.1007/s00281-017–0640-2.

41. Yokoyama Y., Asahara T., Nomoto K., Nagino M. Effects of Synbiotics to Рrevent Postoperative Infectious Complications in Highly Invasive Abdominal Surgery. Ann. Nutr. Metab. 2017. Vol. 71. Suppl 1. P. 23-30. doi: 10.1159/000479920.

Що принесло XXI століття у вчення про сепсис

А.Б. Бізунков
Вітебський державний медичний університет (Республіка Білорусь)

Резюме

Стаття містить аналітичний огляд основних протиріч у сучасних поглядах на патогенез і лікування сепсису. Обговорюються різні підходи до визначення захворювання, ролі бактеріальної і вірусної інфекції в його розвитку. Чому ефективні експериментальні інновації практично не працюють в клінічних умовах? Звідки походить інфекція, що забезпечує генералізацію запального процесу: з первинного запального вогнища або з природного мікробіому шляхом транслокації в кровотік? Як пов’язані сепсис і цитокіновий шторм? Чи є перспективи лікування цитокінового шторму ліками, які працюють за принципом single-target? З цих і інших питань наведено дані, отримані останніми роками провідними дослідницькими центрами світу.

Kлючові слова: сепсис, цитокіновий шторм, кров’яний мікробіом, мікробна транслокація, гемокультура, прокальцитонін.

What the XXI century brought to the doctrine of sepsis

A.B. Bizunkov
Vitebsk State Medical University (Republic of Belarus)

Abstract

The article contains an analytical review of the main contradictions in modern views on the pathogenesis and treatment of sepsis. Various approaches to the definition of the disease, the role of bacterial and viral infections in its development are discussed. Why do effective experimental innovations almost completely fail in a clinical setting? Where does the infection that causes systemic inflammation come from: from the primary inflammatory focus or from natural microbiomes by translocation into the bloodstream? How are sepsis and cytokine storm related? Are there any prospects for treating cytokine storm with single-target drugs? On these and other issues, the review presents data obtained in recent years by the world’s leading research centers.

Key words: sepsis, cytokine storm, human blood microbiom, microbial translocation, hemoculture, procalcitonin.