Тяжкий перебіг COVID‑19: досвід 2020 року

Вступ

8 грудня 2019 р. в м. Ухань (провінція Хубей, Китай) був офіційно зафіксований перший випадок пневмонії невідомої етіології. 31 грудня 2019 р. Китай прозвітував перед Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) про 27 випадків пневмонії невідомої етіології, а 7 січня 2020 р. китайські науковці ідентифікували патоген нового коронавірусу під назвою SARS-CoV-2 [35]. 30 січня 2020 р. ВООЗ оголосила спалах захворювання надзвичайною ситуацією у галузі охорони здоров’я, що спричинило міжнародне занепокоєння, заявивши про 7 736 випадків захворювання і 170 летальних випадків внаслідок зазначеної інфекції у Китаї, та 83 підтверджених випадки поза Китаєм [30]. Станом на 20 лютого 2020 р. в Китаї зафіксовано 74 675 підтверджених випадків і 2 121 летальний випадок від пневмонії, спричиненої новою інфекцією, та 1 073 підтверджених випадки і 8 летальних випадків поза Китаєм [35].

11 березня 2020 р. ВООЗ оголосила спалах нового захворювання, спричиненого коронавірусом SARS-CoV-2 (коронавірусна хвороба 2019, COVID-19), глобальною пандемією [11]. Станом на 12.04.2021, згідно з епідеміологічними даними інституту Хопкінса, зафіксовано 136 284 991 новий випадок COVID-19 і 2 940 601 летальний випадок внаслідок цього захворювання у 192 країнах та регіонах світу, в тому числі 1 913 415 випадків захворювання і 39 012 летальних випадків в Україні [7]. На сьогодні клінічний досвід вказує на те, що COVID-19 може мати дуже різноманітний перебіг, від безсимптомного, легкого до середньотяжкого, тяжкого та критичного, спричиняючи смерть [34].

Тяжкий перебіг COVID-19 встановлюють у разі сатурації кисню < 94% при диханні повітрям на рівні моря, індексу оксигенації < 300 мм рт. ст., частоти дихання > 30/хв або легеневих інфільтратів > 50% [8].

Багато факторів, у тому числі вік, стать і супутні захворювання, є ключовими щодо визначення тяжкості і подальшого прогресування захворювання. Саме похилий вік є важливим фактором ризику важкого перебігу і смерті від COVID-19 [34].

Незалежним фактором ризику серед 10 найбільших у загальній популяції є цукровий діабет (ЦД), який призводить до прогресування COVID-19, особливо в людей похилого віку (співвідношення ризиків (hazard ratio – HR) = 1,79), а рівень глюкози крові > 12,0 ммоль/л асоціюється з тяжким перебігом COVID-19 [23]. Перебіг ЦД при COVID-19 ускладнює терапія системними глюкокортикоїдами (СГК), зокрема дексаметазоном (ДМ). Незважаючи на доведену ефективність ДМ в дозі 6 мг/добу протягом 10 днів у лікуванні тяжкого перебігу COVID-19 (дослід­жен­ня RECOVERY), ця «низька доза ДМ» фактично в 5-6 разів перевищує терапевтичну замісну дозу СГК, що, зі свого боку, посилює гіперглікемію у людей, хворих на ЦД, викриває недіагностований ЦД, а в тих, хто має ризик ЦД, можє спричинити гіперглікемію і ЦД, індукований ГК [13].

На момент оцінки клінічного стану окрім підвище­ного рівня глюкози крові є багато інших лабораторних показників, які залежать від перебігу COVID-19 [3]. Частина лабораторних маркерів, таких як високий рівень феритину, тропоніну, С-реактивного білка (СРБ) та Д-димеру (ДД), асоціюється з тяжким перебігом COVID-19 і смертністю, а патологічні гематологічні зміни, у тому числі нейтрофілія, лімфопенія, еозинопенія, і показники зниження функції нирок пов’язані з більшим ризиком тяжкого перебігу СOVID-19 у лікарні [28].

Також одним із незалежних прогностичних лабораторних біомаркерів, який впливає на прогресування пневмонії у пацієнтів із COVID-19, є нейтро­фільно-лімфоцитарний індекс (НЛІ), адже саме кількість лейкоцитів, а також співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів та лімфоцитів і моноцитів є показниками системної запальної реакції.

Так, в одному з досліджень було показано, що клінічні симптоми ставали дедалі важчими, а прогресування від моменту поступлення до реанімації, лікування та виписки або механічної вентиляції було швидшим у віці ≥ 49,5 років за умови НЛІ ≥ 3,3 в 46,1% пацієнтів із легким перебігом COVID-19, який трансформувався в тяжкий [1]. Тяжкий перебіг COVID-19 зазвичай розвивається приблизно через 1 тиж після появи перших симптомів і відмічається в 14% пацієнтів із симптомами, які мають високий ризик тривалого і критичного перебігу захворювання, що загрожує смертю (рис. 1) [10].

Рис. 1. Шкала часу

Прогресуюча дихальна недостатність (ДН) розвивається в пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 незабаром після появи задишки і гіпоксемії. Такі пацієнти зазвичай відповідають критеріям гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) [10].

Більшість пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 мають лімфопенію, а деякі – тромбоемболічні ускладнення, ураження нервової системи, гостре пошкод­жен­ня міокарда, печінки та нирок [10]. Вірус SARS-CoV-2 може не лише спричинити пошкод­жен­ня нирок, але й ускладнити перебіг і лікування вже існуючого захворювання і збільшити ймовірність летального кінця в зазначеної категорії хворих [32].

До найпоширеніших проявів ураження нервової системи в пацієнтів із COVID-19 відносять міалгії (від 1,8 до 32,4%), головний біль (1,8-20,4%) і порушення свідомості (1,8-21,3%) [5, 26]. Описані неспецифічні енцефалопатії (у 13-40% неврологічних ускладнень), випадки постінфекційних синдромів, таких як гострий розсіяний демієлінізувальний енцефаломієліт, гостра енцефалопатія, енцефаліт Бекерстафа, генералізований міоклонус, гострий поперечний мієліт, лімбічний енцефаліт, ішемічні інсульти (1,3-4,7% випадків коронавірусної хвороби), геморагічний інсульт, церебральний венозний тромбоз, PRES-синдром (posterior reversible encephalopathy). Описані ураження периферичної нервової системи при COVID-19 представлені синдромом Гійєна–Барре, краніальними поліневритами, лицевою диплегією, ізольованими окоруховими розладами, міопатіями [15]. Окрім ураження нервової системи мають місце офтальмологічні прояви тяжкого перебігу COVID-19 у вигляді ретинопатій і тромботичної оклюзії центральної вени сітківки одного або обох очей [2, 24, 33].

Тяжкий перебіг COVID-19 може супроводжуватись порушеннями серцевого ритму, рабдоміолізом, коагулопатією і шоком, що пов’язано із запаленням, яке можна діагностувати як клінічно, так і лабораторно – на основі високої температури тіла, тромбоцитопенії, гіперферитинемії і підвищення рівня CРБ та інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) [10].

Наукова література і засоби масової інформації, для яких коронавірусна хвороба є чи не найголовнішим «ньюзмекером» вже другий рік поспіль, публікують, що ДН при COVID-19 являє собою нову сутність. Описані клінічні випадки пацієнтів із COVID-19 демонструють ДН з помірною і тяжкою гіпоксемією та гострими двосторонніми легеневими інфільтратами, ГРДС, найважчими формами гострої травми легень (ГТЛ) і гістопатологічно асоціюються з різними проявами, такими як дифузне альвеолярне пошкод­жен­ня (ДАП), гостра фібринозна організуюча пневмонія (ГФОП), а також фіброзні зміни в пацієнтів із тривалим перебігом захворювання [19]. Судинні тромбози і мікротромбози часто спостерігають при ДАП, навіть за відсутності системної гіперкоагуляції. Вважають, що вони є наслідком місцевого запалення. При пневмонії, асоційованій із COVID-19, мікротромбоз малих і середніх судин був відмічений у 57% випадків, тоді як у разі пневмонії, зумовленій H1N1, мікротромби спостерігали в 24% випадків [19].

Рівень ІЛ-6 корелює зі ступенем тяжкості СOVID-19, що свідчить про імунну дисрегуляцію і ГРДС, які можуть впливати на його рівень, а накопичення лімфоцитів і запальних моноцитів, ендотеліїт, апоптоз, тромбоз і ангіогенез у легенях пацієнтів із COVID-19 свідчать про те, що судинне запалення і дисфункція сприяють розвитку патофізіологічних ознак тяжкої пневмонії при COVID-19 [16].

COVID-19 також характеризується станом прокоагуляції, який може призвести до летальних тромбоемболічних подій [14]. Найчастіше повідомляють про коагуляцію і фібринолітичну аномалію, асоційовану зі збільшенням рівня ДД, і його зв’язок із прогнозом захворювання. Патофізіологія дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), асоційованого з COVID-19, значно відрізняється від такої в разі септичного ДВЗ-синдрому. Необхідно зазначити, що при коронавірусній хворобі мають місце ускладнення як тромботичного, так і геморагічного характеру. Тромбоз при COVID-19 охоплює макро- й мікротромбоз, діагностика останнього залежить від маркерів коагуляції і фібринолізу [14].

У низці досліджень описано високу поширеність вовчакового антикоагулянту (ВА), що може принай­мні частково пояснити профіль прокоагулянтів при COVID-19, проте не було доведено асоціації ВА зі смертністю і необхідністю штучної вентиляції легенів (ШВЛ) у тих, хто вижив [6]. ВА є лабораторним маркером антифосфоліпідного синдрому (АФС), проте, щоб стверджувати про наявність вторинного АФС на підставі ВА, цей лабораторний тест, як і інші антифосфоліпідні антитіла, мають бути позитивними через 12 тиж за наявності чітких клініко-лабораторних критеріїв АФС [38].

Враховуючи виникнення ДН, важливим аспектом ведення пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 є рання киснева терапія після появи симптомів гіпоксії, оскільки було доведено, що ранній початок оксигенотерапії пов’язаний із меншою смертністю в цієї категорії пацієнтів [20]. Безумовно важливим є ретельний контроль дихального статусу, щоб вчасно визначити потребу у ШВЛ [10].

Пацієнтам із тяжким перебігом COVID-19 рекомендоване застосування ДМ, про що свідчать дані рандомізованого клінічного дослід­жен­ня RECOVERY. При застосуванні ДМ спостерігали зниження смертності протягом 28 днів серед пацієнтів із тяжким перебігом захворювання, що перебували на ШВЛ або кисневій терапії [27].

Для профілактики тромбозів при коронавірусній хворобі слід вводити лише профілактичні дози антикоагулянтів [10], оскільки терапевтичні їх дози в пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 не покращують виживаність у лікарні та не знижують кількість днів перебування в стаціонарі порівняно зі звичайною фармакологічною тромбопрофілактикою [25].

Основні напрями терапії COVID-19 можно розподілити на такі:

• противірусне лікування;
• лікування цитокінового шторму;
• лікування тромбозів [14].

Оскільки реплікація SARS-CoV-2 є чинником різноманітних, у тому числі й тяжких, клінічних проявів COVID-19, у світі активно досліджують ефективність і безпеку противірусних засобів. Ця група препаратів пригнічує потрапляння вірусу через рецептор ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2) і транс­мембранну серинову протеазу-2. Оскільки реплікація вірусу може бути особливо активною на початку COVID-19, противірусна терапія може мати найбільший вплив до того, як хвороба перейде в гіперзапальний стан, який може обумовлювати пізні, тяжчі, стадії захворювання, у тому числі критичний перебіг COVID-19.

На сьогодні Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (США; Food and Drug Administration, FDA, USFDA) схвалено поки єдиний противірусний препарат для лікування COVID-19 із класу нуклеотидних аналогів – ремдесивір [8]. Було доведено, що цей противірусний препарат перевершив плацебо щодо скорочення часу до одужання в дорослих пацієнтів, які були госпіталізовані з приводу COVID-19 і мали дані за інфекцію нижніх дихальних шляхів [17].

Інші імуномодулювальні агенти, які зараз запропоновані для лікування тяжкого перебігу COVID-19, у тому числі пасивна імунотерапія реконвалесцентною плазмою, моноклональні нейтралізувальні антитіла й інгібітори ІЛ-1, вивчаються в рамках рандомізованих досліджень, оскільки ризики і переваги цих методів лікування поки невідомі [10].

До препаратів, які вже довели свою ефективність у лікуванні тяжких форм COVID-19, відносять моноклональні антитіла до рецептора ІЛ-6 – тоцилізумаб (ТЦМ) – і довенний імуноглобулін. Перші повідомлення про застосування ТЦМ при COVID-19 були опубліковані на основі результатів когортних досліджень, проведених у Китаї, Італії і Франції, що згодом дало поштовх для таких клінічних досліджень, як REMAP-CAP, RECOVERY і COVACTA. Перший позитивний досвід застосування ТЦМ для лікування COVID-19 був отриманий у Китаї в період з 5 по 14 лютого 2020 р., коли 21 пацієнт із тяжким COVID-19 отримав цей препарат. Було продемонстровано, що призначення ТЦМ ефективно покращує клінічні симптоми і загальний стан у когорті пацієнтів із тяжким перебігом коронавірусної хвороби [31].

В Італії з 21 лютого по 30 квітня 2020 р. у багатоцентровому ретроспективному дослід­жен­ні за участю пацієнтів із тяжкою пневмонією (n=544), асоційованою з COVID-19, вивчали ефективність і безпечність застосування ТЦМ. Препарат вводили внутрішньовенно (по 8 мг/кг у двох інфузіях з інтервалом 12 год) або підшкірно (по 162 мг, двома дозами одночасно, по одній у кожне стегно). У результаті було повідомлено про зниження ризику потреби в механічній вентиляції легень і летальних наслідків [22].

У Франції в період з 1 по 13 квітня 2020 р. 21 пацієнт із тяжким перебігом коронавірусної хвороби отримав ТЦМ, у результаті спостерігали достовірне зменшення частоти скерування таких хворих до відділення інтенсивної терапії (ВІТ) і летальних наслідків [18]. Водно­час, згідно з опублікованими даними дослід­жен­ня COVACTA, в якому брали участь госпіталізовані пацієнти з тяжкою пневмонією, асоційованою з COVID-19, яким було призначено ТЦМ, на 28-й день дослід­жен­ня не було досягнуто ані первинної кінцевої точки дослід­жен­ня, а саме покращання клінічного стану, ані вторинної кінцевої точки щодо зниження смертності таких пацієнтів. Проте препарат продемонстрував хороший профіль безпеки. Водночас спостерігали позитивну тенденцію щодо скорочення часу до виписки зі стаціонару в пацієнтів, які отримували ТЦМ [16].

Загальні результати дослід­жен­ня RECOVERY показали, що застосування ТЦМ сприяло зниженню смертності від усіх причин через 28 днів (29% пацієнтів, що отримали ТЦМ, проти 33%, що отримували звичайне лікування, померли до 28-го дня; відносний ризик (RR) 0,86; 95% довірчий інтервал (CІ) 0,77-0,96), проте аналіз підгрупи на користь ТЦМ показав, що смертність знижувалась серед учасників, які також отримували СГК (RR 0,80; 95% CІ 0,70-0,90); жодної користі серед тих, хто отримував ТЦМ без СГК, не спостерігали [8].

Результати дослід­жен­ня REMAP-CAP, яке включало групу хворих із критично тяжким перебігом захворювання, яким була потрібна респіраторна підтримка і які були госпіталізовані до відділення інтенсивної терапії, показали, що тих з його учасників, які на додаток до СГК (а саме ДМ) отримували ТЦМ, в середньому виписували з реанімації на 7-10 днів раніше. Летальність серед них була на 24% нижчою, ніж у контрольній групі, у якій застосовували лише рекомендовані стандарти лікування, у тому числі СГК. Також застосування ТЦМ сприяло зменшенню внутрішньолікарняної смертності (28% пацієнтів після ТЦМ проти 36% після звичайної терапії) і збільшенню кількості днів без респіраторної підтримки (10 днів у групі ТЦМ проти 0 днів у звичайній групі лікування; 1,64; 95% CI 1,25-2,14) [8].

У 2020 р. групою українських учених було проведено клінічне дослід­жен­ня з оцінки ефективності препарату довенного імуноглобуліну Біовен у комплексній терапії пацієнтів із пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19/SARS-CoV-2 2020 (код дослід­жен­ня: 2020-BV-BPID ClinicalTrials.gov: NCT04500067) [37]. Дослід­жен­ня було проведене в Україні у 9 клініках. Внутрішньовенний імуноглобулін Біовен застосовувався в комплексній терапії пацієнтів із пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією, у дозі 0,8-1,0 г/кг упродовж 2 діб (курсова доза – 1,6-2,0 г/кг маси тіла). Препарат підтвердив свою клінічну ефективність у даної категорії хворих, що проявлялось швидшою нормалізацією клінічного стану, зростанням абсолютної кількості лімфоцитів як одного з найбільш прогностично значущих критеріїв тяжкості COVID-19 і достовірним зменшенням летальності в порівнянні з контрольною групою. Це пояснюється імуномоделювальною дією високих доз внутрішньовенного імуноглобуліну, що впливає на цитокіновий шторм, який вважається одним з основних патогенетичних механізмів тяжкого перебігу COVID-19 [37], що, зі свого боку, дало змогу з упевненістю внести цей препарат до Національного протоколу лікування COVID-19 [36].

Спільна еволюція вірусних і бактеріальних респіраторних збудників призвела до формування середовища, в якому вірусна інфекція створює умови для одночасного або вторинного інфікування бактеріальними збудниками, що призводить до збільшення захворюваності і смертності і значно збільшує тягар захворювання на суспільство [21]. Незважаючи на те, що вірусно-бактеріальні ко-інфекції добре вивчені, дослід­жен­ня, що детально описують їхній вплив під час пандемії COVID-19, ще тривають [29].

Спираючись на поточні обмежені дані, переважна більшість пацієнтів із доведеною респіраторною хворобою COVID-19, які поступають у лікарні, не мають бактеріальної ко-інфекції [12]. Проте, на жаль, антибіотики широкого спектра дії широко застосовують у пацієнтів із COVID-19. Існує занепокоєння, що збільшення застосування антибактеріальних препаратів під час пандемії COVID-19 може посилити поточну глобальну пандемію антимікробної резистентності [4].

Доказова база щодо бактеріальних інфекцій при COVID-19 наразі обмежена. Повідомляється про бактеріальну ко-інфекцію при зверненні у 3,5% хворих на COVID-19, тоді як вторинні бактеріальні інфекції під час госпіталізації спостерігали в майже 15%. Наявні дані свідчать, що ризик розвитку вторинних інфекцій становить лише до 20% у пацієнтів із COVID-19, особливо у тяжко хворих [12].

Також у нещодавньому дослід­жен­ні, проведеному в США, бактеріальну ко-інфекцію в групі SARS-CoV-2-позитивних пацієнтів виявляли в 33%, де основним збудником був Haemophilus influenzae і Staphylococcus aureus. Загалом, у SARS-CoV-2-позитивних пацієнтів спостерігали меншу частоту бактеріальних ко-інфекцій у порівнянні з пацієнтами без SARS-CoV-2, у яких бактеріальну ко-інфекцію виявляли в 35% [29]. В іншому дослід­жен­ні у Франції було зафіксовано 28% випадків бактеріальної ко-інфекції при госпіталізації пацієнтів у реанімацію з тяжкою пневмонією, асоційованою з SARS-CoV-2, здебільшого пов’язану із S. aureus, H. influenzae, Streptococcus pneumoniae і Enterobacteriaceae spp. [9].

Нині антибактеріальну терапію при пневмонії, асоційованій із COVID-19, рекомендовано розпочинати лише після отримання культури відповідно до місцевих і/або національних протоколів [12], а сама антибактеріальна терапія має бути раціональною і безпечною для пацієнта. Перш ніж застосовувати антибактеріальні препарати (АБП), слід отримати зразки культури мокротиння і крові, а також провести дослід­жен­ня сечі на пневмококовий антиген. У тих випадках, коли була розпочата емпірична антибактеріальна терапія, але при обстеженні через 48 год не виявлено ознак бактеріальних збудників, застосування АБП слід припинити [12].

Враховуючи актуальність проблеми, нами було проведено ретроспективне когортне дослід­жен­ня з вив­чення особливостей тяжкого перебігу COVID-19 у частини пацієнтів, які поступили в інфекційний стаціонар КП «Волинська обласна клінічна лікарня» Волинської облради (КП «ВОКЛ» ВОР) у 2020 р. [39]. У рамках дослід­жен­ня проводили аналіз демографічних показників, лабораторних маркерів із гістопатологією легень померлих від COVID-19 і основних методів лікування, які вплинули на одужання або погіршили перебіг захворювання за відсутності етіотропної противірусної терапії. Усі показники в репрезентативних групах пацієнтів, які одужали (n=101) і померли (n=70), порівнювали з використанням статистичних методів інтервальної оцінки (довірчний інтервал), U-критерію Манна–Уітні, біноміального критерію для показників, виміряних у дихотомічній шкалі, Т-тесту для двох незалежних вибірок у разі, якщо показники мають нормальний розподіл (перевірку нормальності розподілу здійснювали за допомогою критерію Колмогорова–Смірнова). Статистичний аналіз здійснювали за допомогою програми IBM SPSS Statistics 26.

З квітня по грудень 2020 р. в інфекційне відділення № 2 КП «ВОКЛ» ВОР поступило 724 хворих із COVID-19. У структурі захворюваності тяжкий COVID-19 становив 44,75% (n=324). Показник летальності становив 9,66% (n=70). Летальність у інфекційному відділенні становила 24,3% (n=17), летальність пацієнтів, які були переведені в реанімацію з палатами інтенсивної терапії (РПІТ), становила 75,7% (n=53), у тому числі 21,4% (n=15) хворих перебували на апараті ШВЛ.

Встановлена причина смерті (клінічний діагноз):

• Тяжкий COVID-19. Двобічна полісегментарна інтерстиціальна пневмонія COVID-19. ДН-ГРДС – в 65,7% (n=46).
• Тяжкий COVID-19. ДН-ГРДС з тромбоемболією легеневої артерії та іншими тромботичними ускладненнями – 10% (n=7).
• Тяжкий COVID-19. Двобічна полісегментарна інтерстиціальна пневмонія. ДН-ГРДС з асистолією – 15,7% (n=17).
• Тяжкий COVID-19. Двобічна полісегментарна інтерстиціальна пневмонія. ДН-ГРДС з нирковою недостатністю – 62,85%, у тому числі гострою нирковою недостатністю – 8,5% (n=6).

Наявність супутньої патології:

• обтяжений онкологічний анамнез – в 10% (n=7);
• супутня серцево-судинна патологія – 74,2% (n=52), у тому числі гостре порушення мозкового кровообігу (n=3), нестабільна стенокардія (n=3);
• ЦД до встановлення діагнозу COVID-19 – 47,1% (n=33), підвищений рівень глюкози сироватки > 6,5 ммоль/л – у 88,57% хворих на тлі лікування ДМ в інфекційному стаціонарі (рис. 2).

Рис. 2. Супутня патологія, асоційована з летальністю при COVID‑19

У групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які померли (n=70), середній показник дня захворювання на момент поступлення в стаціонар становив 9,89 дня (максимум 27, медіана 10, стандартне відхилення 4,927); середня кількість днів, проведених у стаціонарі до летального наслідку, становила 10,57 (максимум 29, медіана 9, стандартне відхилення 7,129); середня тривалість тяжкого COVID-19 становила 20,46 дня (максимум 39 днів, медіана 19,50, стандартне відхилення 7,624 дня). 85,71% (n=60) пацієнтів цієї групи були переведені в тяжкому стані з інших медичних закладів області і вже отримували лікування в інших інфекційних стаціонарах за місцем проживання.

У групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які одужали (n=101), середній показник дня захворювання на момент поступлення в інфекційний стаціонар становив 8,35 дня (медіана 7, стандартне відхилення 3,943); середня кількість днів, проведених у стаціонарі до виписки, становила 20,90 (медіана 21, стандартне відхилення 6,927); середня тривалість важкого COVID-19 становила 29,86 дня (максимум 61 день, медіана 29, стандартне відхилення 8,392). 61,53% (n=64) пацієнтів цієї групи також були переведені з інших медичних закладів області.

Серед пацієнтів із тяжким COVID-19, які померли (чоловіки n=43, жінки n=27), наймолодший пацієнт був віком 36 років, найстарший – 93 роки, середній вік 69,14±2,66 року, 67% померлих були віком 65 років і старше. Серед пацієнтів із тяжким COVID-19, які вижили, наймолодший вік становив 23 роки, найстарший – 88 років, середній вік – 60,33±2,33 року. Середній вік у групі пацієнтів, що померли, виявився значно вищим за середній вік у групі, що одужала. У групі пацієнтів, які одужали, частка хворих віком молодше 65 років була значно вищою, що мало позитивний вплив на одужання (рівень значимості U Манна–Уітні 0,000).

Було перевірено, чи існує статистично значуща відмінність між середнім віком пацієнтів однієї статі, які одужали і не одужали. У групі жінок немає статистично значущої різниці між середнім віком тих, хто одужав (61,59±3,61) і не одужав (66,75±5,03). Натомість, у групі чоловіків спостерігалась значуща відмінність: пацієнти, що одужали (59,06±3,28), були в середньому молодшими за пацієнтів, що не одужали (68,85±3,49), причому ця різниця у віці з імовірністю 95% становила від 5 до 14,5 років.

У пацієнтів, які одужали (n=101) або померли (n=70), були відмічені наступні скарги, які асоціювались із важким перебігом COVID-19: загальна слабкість, психотичні розлади, безсоння, синкопальні стани з порушенням свідомості, неврологічні розлади у вигляді парестезій, головного болю, аносмії, агевзії та клінічні прояви гострого порушення мозкового кровообігу і вірусного енцефаліту, порушення зору (рис. 3), біль у грудній клітці, кашель, задишка з відчуттям нестачі повітря, зниження толерантності до фізичного навантаження, нудота, блювання, пронос, спрага, ураження шкірних покривів (рис. 4-6) і слизових оболонок (рис. 7, 8), ексикоз (рис. 9), тромботичні ускладнення (рис. 10, 11), підвищення температури тіла.

Рис. 3. COVID‑19, одужання (3D OCT‑2000 FA). Посттромботична ретинопатія внаслідок тромбозу центральної вени сітківки лівого ока (OS; тут і надалі – фото власних спостережень автора)

Рис. 4. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Вірусна екзантема, асоційована з SARS-CoV‑2. Множинні плямисто-папульозні висипання з петехіями і схильністю до злиття

Рис. 5. Тяжкий перебіг COVID‑19 із фатальним кінцем. Обширні геморагічні висипання за типом плямистої пурпури з формуванням тонкостінних пухирів великих розмірів на тлі антибактеріальної пневмонії

Рис. 6. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Сітчасте ліведо

Рис. 7. Тяжкий перебіг COVID‑19 з фатальним кінцем. Афтозний стоматит і глосит, асоційований з SARS-CoV‑2, на тлі антибактеріальної терапії

Рис. 8. Тяжкий COVID‑19 з одужанням. Грибкове ураження слизових стінок зіва, асоційоване з SARS-CoV‑2, на тлі антибактеріальної терапії

Рис. 9. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Знижений тургор шкіри внаслідок зневоднення

Рис. 10. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Мікротромбоз і тромбоз гомілкових артерій, асоційований із підвищеними рівнями ДД і ВА

Рис. 11. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Тромбоз підколінної і гомілкової артерій, асоційований із підвищеними рівнями ДД і ВА. Ургентна операція – тромбектомія з ампутацією лівої нижньої кінцівки

При визначенні об’єктивного статусу температура тіла під час поступлення в пацієнтів, що одужали, значно відрізнялась від температури пацієнтів, що померли (рівень значимості U Манна–Уітні 0,002). У середньому температура під час поступлення в пацієнтів, які одужали, була вищою (середній ранг значень температури для тих, хто одужав,– 95,56 проти 72,20 у пацієнтів, які померли (рис. 12). У групі, що померли, мінімальна температура була 35,4 °С, максимальна – 39 °С, середня – 36,97 °С (медіана – 37 °С, стандартне відхилення – 0,77), і лише 21,4% (n=15) пацієнтів, які померли, мали під час поступлення температуру вище 38 °С. В обох досліджуваних групах частина лабораторних показників у пацієнтів із тяжким COVID-19 була поза межами нормальних референтних значень і асоціювалась із тяжким перебігом і смертністю (табл. 1).

Рис. 12. Температура тіла за U-критерієм Манна–Уітні для незалежних вибірок

Таблиця 1. Окремі лабораторні показники у пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19

Було встановлено, що значний негативний вплив на процес одужання і кореляцію зі смертністю має рівень лейкоцитів > 11×109 (значимість U Манна–Уітні 0,000), НЛІ > 3 (значимість U Манна–Уітні 0,000; рис. 13), підвищений показник креатиніну > 100 мкмоль/л (значимість U Манна–Уітни 0,000; рис. 14), рівень загального білка < 66 г/л (значимість U Манна–Уітні 0,001; рис. 15) та підвищений рівень глюкози сироватки вище норми (значимість U Манна–Уітні 0,001; рис. 16). Не встановлений значущий вплив на смертність таких лабораторних показників, як лімфопенія (значимість U Манна–Уітні 0,844), гематокрит (значимість U Манна–Уітні 0,391), СРБ (значимість U Манна–Уітні 0,206), рівні печінкових ферментів АСТ (значимість U Манна–Уітні 0,300) і АЛТ (значимість U Манна–Уітні 0,169).

Рис. 13. НЛІ за критерієм U Манна–Уітні для незалежних вибірок

Рис. 14. Креатинін крові за критерієм U Манна–Уітні для незалежних вибірок

Рис. 15. Рівень загального білка крові за критерієм U Манна–Уітні для незалежних вибірок

Рис. 16. Рівень глюкози крові за критерієм U Манна–Уітні для незалежних вибірок

Було також встановлено, що у групі пацієнтів, які померли, відсоток тих, що мали рівень еритроцитів < 4×1012/л (анемія), і відсоток тих, що мали підвищений показник гематокриту (> 0,46; тенденція до згущення крові), значуще перевищував відповідний відсоток у групі пацієнтів, які одужали. За допомогою біноміального критерію було встановлено, що відсутність анемії і нормальний гематокрит збільшують шанси вижити.

Водночас, не вдалося встановити статистично значущого зв’язку між рівнем прокальцитоніну і ймовірністю одужання. У померлих середній показник прокальцитоніну становив 0,54 нг/мл (норма 0,01 нг/мл), у групі осіб, які одужали, – 0,23 нг/мл. Також не було виявлено статистично значущої відмінності між групами хворих, що одужали і померли, щодо показника тромбоцитопенії < 180×109. Однак у групі пацієнтів, рівень тромбоцитів у яких був у нормі, частка тих, хто одужав, значуще перевищувала частку тих, що померли (рівень значущості 0,002).

Частину хворих із тяжким перебігом COVID-19 за клінічними показаннями також було обстежено на рівень ДД у групі пацієнтів, які вижили (n=30), і в групі померлих (n=16), підвищений рівень якого асоціювався з венозним і артеріальним тромбозом. Перевірка за біноміальним критерієм показала, що різниця між частками пацієнтів, що одужали і не одужали, не носить статистично значущого характеру (рівень значущості 0,227) незалежно від того, чи рівень ДД був нормальним, чи перевищував норму, тобто значушого впливу на смертність встановлено не було. Слід зауважити: вибіркові дані свідчать, що серед тих, хто одужав, приблизно однакова кількість пацієнтів мала нормальний і підвищений уміст ДД (73 і 63% відповідно), як і серед тих, хто не одужав (27 і 37% відповідно). Середнє значення показника ДД в групі пацієнтів, які одужали, – 1,82 нг/мл (норма – до 0,5 нг/мл), у групі померлих – 2,14 нг/мл (норма – до 0,5 нг/мл).

Також частину хворих із COVID-19 обстежували на ВА (n=66). Цей лабораторний маркер АФС був виявлений лише в 21,2% хворих із COVID-19, у тому числі лише в 40% хворих із тяжким перебігом захворювання (n=14), і асоціювався з тяжкою ДН, інсультом і судинним тромбозом. Значення коефіцієнту кореляції Спірмена між тяжкістю перебігу захворювання і наявністю ВА, за нашими даними, дорівнює 0,603 (середній рівень) і є високо значущим, тобто можна констатувати, що наявність ВА пов’язана зі збільшенням тяжкості хвороби в загальній сукупності хворих, але зв’язок загалом має складний нелінійний характер.

Перевірка за біноміальним критерієм показала, що за наявності ВА ймовірність тяжкого перебігу хвороби є більшою з високим рівнем значущості (у вибірці 100% перевищення норми супроводжувалося тяжким перебігом). У разі відсутності ВА значущої відмінності між імовірністю тяжкого і нетяжкого перебігу виявлено не було, і можна вважати рівноймовірним будь-який варіант перебігу в загальній сукупності пацієнтів із COVID-19.

Середній показник сатурації у хворих із COVID-19 під час поступлення в групі померлих пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 (n=70) становив 78,02% (мінімальний – 34%, максимальний – 96%, медіана – 81,00%, стандартне відхилення – 13,01%). Середній показник сатурації в останню добу життя на кисні – 78,84% (медіана – 79,50%). Середній показник парціального тиску кисню артеріальної крові під час лікування в цієї категорії хворих становив 49,95 мм рт. ст. із середнім показником pH артеріальної крові 7,34 (n=43).

Середній показник сатурації під час поступлення в групі пацієнтів із тяжкою пневмонією, асоційованою з COVID-19, які одужали (n=101), становив 85,38% (мінімальний – 55,00%, максимальний – 98,00%, медіана – 88%, стандартне відхилення – 9,65%). Середній показник сатурації перед випискою на кисні був 96% (медіана – 97%). Середній показник парціального тиску кисню артеріальної крові в групі тих, хто одужав, під час лікування становив 72,72 мм рт. ст. із середнім показником pH артеріальної крові 7,43 (n=44).

За допомогою U-критерію Манна–Уітні була пере­вірена значущість відмінності показників сатурації під час поступлення в пацієнтів із тяжкою COVID-19-пневмонією, які одужали або померли. У пацієнтів, які вижили, у середньому сатурація під час поступлення і частка хворих із сатурацією > 80% були вищими в порівнянні з групою померлих (значимість 0,000 згідно з U-критерієм Манна–Уітні для незалежних вибірок; рис. 17).

Рис. 17. Показник сатурації за критерієм U Манна–Уітні для незалежних вибірок

За допомогою комп’ютерної томографії з високою роздільною здатністю (КТВРЗ) у групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які померли (n=35), було діагностовано ураження площі паренхіми легень від 25 до 80% (середній показник – 58,85%), яка залежала від доби захворювання в день проведення КТВРЗ. У 50% випадків замість КТВРЗ була проведена рентгенографія органів грудної клітки (ОГК) у зв’язку з тяжкою ДН і відсутністю можливості доставити пацієнта на КТВРЗ. Під час КТВРЗ були відмічені такі радіологічні патерни: білатеральне, переважно дифузне, ураження паренхіми легень із патерном матового скла, «crazy paving»-патерн, патерн консолідації, пневмотораксу, пневмомедіастинуму з підшкірною емфіземою (рис. 18, 19).

Рис. 18. Тяжкий перебіг COVID‑19 із фатальним кінцем, КТВРЗ на 5-ту добу захворювання. Дебют двобічної полісегментарної інтерстиціальної пневмонії, патерн матового скла

Рис. 19. Тяжкий перебіг COVID‑19 із фатальним кінцем, КТВРЗ на 7-му добу захворювання. Дифузне ураження паренхіми легень, патерн матового скла, консолідації, патерн «crazy paving»

Під час проведення КТВРЗ в групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які одужали (n=60), ураження площі паренхіми легень було від 10 до 85% (середній показник – 40,67%). Площа ураження легень у день проведення КТВРЗ також залежала від доби захворювання. Під час обстеження КТВРЗ були відмічені такі радіологічні паттерни: білатеральне, полісегментарне, переважно субплевральне ураження паренхіми легень із патерном матового скла, консолідації, організуючої пневмонії, деструктивної пневмонії, асоційованої з вторинною бактеріальною ко-інфекцією, пнев­мотораксом (рис. 20).

Рис. 20. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням, КТВРЗ на 8-му добу захворювання. Патерн матового скла, консолідації, бронхографії, організуючої пневмонії

Під час лікування хворих у 2020 р. нами був помічений факт, що жоден пацієнт із тяжким перебігом COVID-19, який вижив, не отримував етіотропної противірусної терапії. Усім пацієнтам в умовах стаціонару у 2020 р. було надано допомогу згідно з протоколом МОЗ України: киснева терапія з високим потоком через носову канюлю або нереверсивну маску, а частині хворих в умовах РПІТ шляхом неінвазивної (СІРАР) або інвазивної вентиляції легень (ШВЛ), ДМ в стартовій дозі 6-16 мг/добу з поступовою деескалацією дози, еноксапарин у профілактичній дозі 0,4-0,8/добу і в лікувальній дозі при клінічних проявах тромботичних ускладнень і гострого коронарного синдрому, гідроксихлорохін у дозі 200 мг за схемою згідно з протоколом. Частина пацієнтів отримувала інфузійну терапію L-аргініну аспартатом і/або збалансованими ізотонічними електролітними розчинами в дозі 400-800 мл/добу з пероральною регідратаційною терапією мінеральними водами під контролем оптимального гідробалансу, збалансоване ентеральне харчування, у тому числі гідролізованими білковими сумішами, догляд і обмеження надмірної фізичної активності з прональною позицією в ліжку, симптоматичну терапію і терапію супутньої патології.

Частина пацієнтів отримала ТЦМ у дозі 400-800 мг/курс (n=54) і довенний імуноглобулін у дозі 0,4-1,6 г/курс (n=19). Окрім того, пацієнти з COVID-19 отримували антибактеріальну терапію представниками таких груп антибіотиків, як макроліди, бета-лактами, фторхінолони та карбопенеми під час амбулаторного і стаціонарного лікування за місцем проживання, а також з моменту поступлення в інфекційний стаціонар № 2 та в РПІТ КП «ВОКЛ».

Нами була вивчена терапевтична ефективність та безпека ТЦМ у лікуванні тяжкого перебігу COVID-19 у порівнянні з групою пацієнтів, які мали тяжкий перебіг COVID-19 і не отримували ТЦМ [40]. Пацієнти з тяжким перебігом COVID-19 отримували ТЦМ у дозі 400-800 мг/курс (n=54). 79,62% пацієнтам ТЦМ було призначено у дозі 400 мг/курс і в 20,38% – 800 мг/курс лікування. В середньому інфузія препарату відбувалась на 11,68 день від початку захворювання і на 2,97 день після поступлення в інфекційний стаціонар. Було виявлено, що 77,7% пацієнтів (n=42), які отримали ТЦМ і одужали, мали cередній вік 59,40±2,946 року, у тому числі 61,9% – були чоловічої статі. Лише у двох випадках були зафіксовані небажані явища (3,7%) – пірогенна реакція (n=1) і вторинна бактеріальна стафілококова інфекція шкіри: фурункульоз із флегмоною шкіри обличчя (n=1; рис. 21), що дає змогу зробити висновок про високий профіль безпеки ТЦМ.

Рис. 21. Тяжкий перебіг COVID‑19 з одужанням. Фурункульоз і флегмона шкіри обличчя, асоційовані із застосуванням ТЦМ

У групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які отримували ТЦМ і одужали, у 100% випадків спостерігали підвищені рівні СРБ із середнім значенням 114,1 мг/л (при нормі до 5 мг/л) і прокальцитоніну в 59,52% (n=25) із середнім значенням 0,35 нг/мл (при нормі 0,01 нг/мл). У 22,3% введення ТЦМ не дало змогу зупинити патологічний процес, і пацієти з тяжким перебігом COVID-19 померли в РПІТ (n=12). Середній вік померлих, які отримували ТЦМ, був 68,08±4,227 року. Небажаних явищ, асоційованих із застосуванням ТЦМ, серед зазначеної групи пацієнтів виявлено не було.

На основі аналізу даних когорти пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які одужали без ТЦМ (n=59) і мали середній вік 61,03±3,515 року, було з’ясовано, що одужання не залежить від застосування ТЦМ. Проте нами було виявлено, що ТЦМ впливає на час лікування, час перебування в стаціонарі (рис. 22, 23) і зменшує ризик потрапити в РПІТ. Щодо ефективності застосування ТЦМ у хворих із тяжким перебігом COVID-19, що вижили, були проведені порівняння ймовірності потрапити в РПІТ в залежності від того, чи вони отримували (n=42) ТЦМ, чи ні (n=59). Для цього був проведений біноміальний тест для двох незалежних дихотомічних вибірок. Результати показали, що на рівні значущості 0,001 відносна частка пацієнтів, що потрапили в РПІТ, серед тих, кому не вводили ТЦМ, є значно більшою за відносну частку тих, кому цей препарат вводили.

Рис. 22. Вплив застосування ТЦМ на час одужання пацієнтів із тяжким COVID‑19 за U-критерієм Манна–Уітні для незалежних вибірок

Рис. 23. Вплив застосування ТЦМ на час перебування в стаціонарі пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 за U-критерієм Манна–Уітні для незалежних вибірок

Частина пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 отримувала довенний імуноглобулін у дозі 0,4-1,6 г/кг. На тлі використання довенного імуноглобуліну одужало 52,6% хворих (n=10), проте в 47,4% випадків (n=9) застосування довенного імуноглобуліну не дало своїх переваг.

Щодо застосування АБП при ускладненнях COVID-19, нами був виявлений цікавий факт: збільшення кількості застосовуваних АБП значуще асоціювалось із фатальним прогнозом – 76% пацієнтів, які померли, отримували 3 і більше АБП (максимальна кількість АБП, які отримували пацієнти, становила 6 препаратів різних груп за весь період захворювання), тоді як у групі пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які отримували лише один АБП, вижило 83%, а в групі, яка взагалі не отримувала АБП, вижили 88% (табл. 2).

Таблиця 2. Вплив кількості АБП на ймовірність одужання пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19

Враховуючи наявність лабораторних ознак ниркової недостатності в більшості хворих із тяжким перебігом COVID-19, які померли, ми проаналізували кількість фонової, коморбідної, патології, яка призводить до хронічної ниркової недостатності (ХНН) – гіпертонічна хвороба, ЦД, подагра, – і провели кореляцію між ХНН, супутньою патологією і кількістю отриманих нефротоксичних АБП. Кореляції між рівнем креатиніну і кількістю супутніх патологій, що призводять до нир­кової недостатності, а також між рівнем креатиніну і кількістю застосованих АБП є значущими, хоча і слабкими (табл. 3).

Таблиця 3. Вплив кількості коморбідних патологій, які призводять до ХНН і можуть впливати на одужання пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19

Летальність у разі тяжкого перебігу COVID-19 в інфекційному стаціонарі № 2 КП «ВОКЛ ВОР» становила 9,66% (n=70), аутопсія була проведена в 14,2% (n=10) випадків. За результатами аутопсії, основною причиною смерті була ДН із ГРДС, зумовлена ДАП (рис. 24).

Рис. 24. Тяжкий перебіг COVID‑19 із фатальним кінцем. Макропрепарат легень: ДАП (ГРДС), бактеріальна ко-інфекція

За результатами патогістологічного дослід­жен­ня секційного матеріалу легень, яке було проведено за допомогою віртуальної цифрової мікроскопії в Інституті патології HELIOS Kliniken Berlin (Берлін, Німеччина), ДАП було виявлено в 80%, ГФОП – 20%, геморагічний синдром (геморагії) – 30%, початковий фіброз легень – 20%, фіброз середнього ступеня – 30%, легеневий мікротромбоз (тромбоз малих вен) – 50% і бактеріальну суперінфекцію – у 20% (рис. 25, 26).

Рис. 25. Мікропрепарати легень пацієнтів, померлих від COVID‑19 (гематоксилін-еозин, віртуальна цифрова мікроскопія). А. Тяжкий перебіг СОVID-19. ДАП (ГРДС) без фіброзу. Гіалінові мембрани (×100). Б. Важкий перебіг COVID‑19. ДАП (ГРДС) з фіброзом. Заміщення гіалінових мембран фіброзною тканиною, фіброзне потовщення альвеолярних перетинок (×50). В. Важкий перебіг COVID‑19. ГФОП з початковим фіброзом. Фіброзна тканина замість колишнього гіаліну (×50). Г. Важкий перебіг COVID‑19. ГФОП з фіброзом. Фіброзна тканина замість гіаліну (×100)

Рис. 26. Мікропрепарати легень пацієнтів, померлих від COVID‑19 (гематоксилін-еозин, віртуальна цифрова мікроскопія). А. Тяжкий перібіг COVID‑19. ДАП (ГРДС) з геморагією і тромбозом (× 50). Б. Тяжкий перебіг COVID‑19. ДАП (ГРДС) із тромбозом (× 50). В. Тяжкий перебіг COVID‑19. Вторинна бактеріальна інфекція. Численні гранулоцити в альвеолах (× 100). Г. Тяжкий перебіг COVID‑19. Організуюча пневмонія, фіброз з тромбозом (× 50)

Обговорення

Представлене ретроспективне когортне дослід­жен­ня показало, що основною причиною смерті від тяжкого перебігу COVID-19 була ДН з ГРДС, що підтверджувалось результатами патогістологічного дослід­жен­ня у вигляді ДАП з іншими гістологічними змінами в легенях, таких як ГФОП, геморагічний синдром, вторинна бактеріальна інфекція і фіброз легеневої тканини.

До супутніх захворювань, які погіршують перебіг і прогноз СOVID-19, можна віднести ниркову недостатність, тромботичні ускладнення, які в частині випадків асоційовані з підвищеними рівнями ДД і ВА, супутню онкологічну патологію, серцево-судинну патологію і некомпенсований ЦД. Також нами виявлено, що прогноз захворювання в разі тяжкого перебігу COVID-19 залежить від своєчасного звернення та госпіталізації до розвитку тяжкої ДН, оскільки 85,71% пацієнтів, які померли, були переведені у важкому стані з інших медичних закладів, а середній показник сатурації крові під час поступлення в пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які померли, становив 78,02% у порівнянні з показником сатурації 85,38% у пацієнтів, які одужали.

Важливий демографічний фактор, який позитивно впливав на одужання, – молодший вік і жіноча стать. Окрім респіраторної та іншої симптоматики прогностичну роль щодо одужання відігравала температура тіла, яка значна відрізналась у групах пацієнтів з різними наслідками захворювання. В середньому температура тіла під час поступлення в пацієнтів, які одужали, була вищою, що може бути критерієм щодо раціонального вибору симптоматичного лікування в пацієнтів із COVID-19 на догоспітальному етапі.

З лабораторних показників найбільш негативними прогностичними критеріями були лейкоцитоз, високий НЛІ, підвищений показник креатиніну як прояв ниркової недостатності, гіпопротеїнемія і високий рівень глюкози сироватки крові. Гіперглікемія > 6,5 ммоль/л була виявлена у 88,57% пацієнтів, які померли, і у 83,6% пацієнтів, які одужали, і, як правило, асоціювалась із використанням ДМ. У 40% пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 був виявлений ВА, який асоціювався з тяжкою ДН, інсультом і судинним тромбозом, що дає змогу розглядати наявність вторинного АФС і асоційованих із ним тромботичних ускладнень.

За відсутності етіотропної противірусної терапії позитивно вплинуло на одужання і тривалість захворювання використання ТЦМ, а також, у частині випадків, застосування довенного імуноглобуліну. Негативний вплив на одужання був виявлений у пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19, які отримували 3 і більше АБП; також була виявлена кореляція між рівнем креатиніну, кількістю супутніх патологій і кількістю застосовуваних АБП, що призводять до ниркової недостатності, яка погіршує прогноз у разі тяжкого перебігу COVID-19.

Список літератури

1. Ai-Ping Yang et al. The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients International Immunopharmacology Volume 84, July 2020, 106504 https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106504

2. Alessandro Invernizzi et al. Impending Central Retinal Vein Occlusion in a Patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ocul Immunol Inflamm. 2020 Nov 16;28(8):1290-1292. doi: 10.1080/09273948.2020.1807023. офт

3. American College of Emergency Physicians. https://www.acep.org/corona/covid-19-field-guide/assessment/laboratory-abnormalities/

4. Amy Sarah Ginsburg and Keith P Klugman. COVID-19 pneumonia and the appropriate use of antibiotics. Lancet Glob Health. 2020 Dec; 8(12): e1453–e1454. Published online 2020 Nov 11. doi: 10.1016/S2214-109X(20)30444-7

5. Arabi YM, Murthy S, Webb S. COVID-19: a novel coronavirus and a novel challenge for critical care. 2020. https://doi.org/10.1007/s00134-020–05955-1. 6

6. Carmine Gazzaruso et al. Lupus anticoagulant and mortality in patients hospitalized for COVID-19 Vol.:(0123456789)1 3Journal of Thrombosis and Thrombolysis https://doi.org/10.1007/s11239-020–02335-w

7. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). https://gisanddata.maps.arcgis.com

8. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

9. Damien Contou, Aurore Claudinon et al. Bacterial and viral co-infections in patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia admitted to a French ICU. Ann Intensive Care. 2020 Sep 7;10(1):119. doi: 10.1186/s13613-020–00736-x

10. David A. Berlin, M.D. et al. Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:2451-2460. December 17, 2020. DOI: 10.1056/NEJMcp2009575

11. Domenico Cucinotta, Maurizio Vanelli WHO Declares COVID-19 a Pandemic. Acta Biomed. 2020 Mar 19;91(1):157-160. doi: 10.23750/abm.v91i1.9397

12. Elske Sieswerda, Mark G.J. de Boer et al. Recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19 an evidence based guideline. Clinical Microbiology and Infection 27 (2021) 61e66 https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.09.041

13. G. Rayman A.N. Lumb et al. Dexamethasone therapy in COVID‐19 patients: implications and guidance for the management of blood glucose in people with and without diabetes. 02 August 2020 Diabetic Medicine https://doi.org/10.1111/dme.14378

14. Hidesaku Asakura, Haruhiko OgawaCOVID-19-associated coagulopathy and disseminated intravascular coagulation Review Int J Hematol. 2021 Jan; 113(1):45-57. doi: 10.1007/s12185-020–03029-y. Epub 2020 Nov 7

15. Hoffmann et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor Cell 181, 271-280 April 16, 2020 Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052 1

16. Ivan O. Rosas, M.D. et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. February 25, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2028700

17. John H. Beigel, M.D., Kay M. Tomashek, M.D., M.P.H. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. November 5, 2020 N Engl J Med 2020; 383:1813-1826 DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

18. Klopfenstein T et al. Tocilizumab therapy reduced intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Med Mal Infect. 2020; (published online May 6.) DOI:10.1016/j.medmal.2020.05.001

19. Lida P. Hariri, MD, PhD et al. Lung Histopathology in Coronavirus Disease2019 as Compared With Severe Acute Respiratory Sydrome and H1N1 Influenza A Systematic Review. 159#1 CHEST JANUARY2021 73-84

20. Lu Long et al. Effect of early oxygen therapy and antiviral treatment on disease progression in patients with COVID-19: A retrospective study of medical charts in China. Published: January 6, 2021 https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009051

21. McCullers J.A. The co-pathogenesis of influenza viruses with bacteria in the lung.Nat Rev Microbiol. 2014; 12: 252-262. DOI: 10.1038/nrmicro3231

22. Oscar Moreno-Pérezet al. Experience with tocilizumab in severe COVID-19 pneumonia after 80 days of follow-up: A retrospective cohort study. J Autoimmun. 2020 Nov;114:102523. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102523. Epub 2020 Jul 16

23. Pei Zhang et al Risk factors associated with the progression of COVID-19 in elderly diabetes patients. Diabetes Research and Clinical Practice Volume 171, January 2021, https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108550

24. Pierre Gascon et al. Covid-19-Associated Retinopathy: A Case Report. Ocul Immunol Inflamm. 2020 Nov 16;28(8):1293-1297. doi: 10.1080/09273948.2020.1825751.

25. Ryan Zarychanski. Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary Report The REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC Investigators. doi: https://doi.org/10.1101/2021.03.10.2125274

26. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID-19 infection: origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. JAdvRes.2020;24:91-8. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005. 5

27. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. List of authors. February 25, 2021 N Engl J Med 2021; 384:693-704 DOI: 10.1056/NEJMoa2021436

28. Victor M. Castro, MS et al. Laboratory Findings Associated With Severe Illness and Mortality Among Hospitalized Individuals With Coronavirus Disease 2019 in Eastern Massachusetts JAMA Network Open.2020;3(10): e2023934. doi:10.1001/jamanetworko­pen.2020.23934

29. Vijay Singh, Pallavi Upadhyay et al. SARS-CoV-2 respiratoryco-infections: Incidence of viral and bacterialco-pathogens. International Journal of Infectious Diseases105(2021) 617-620. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.02.087

30. World Health Organization. Statement on the second meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV). Geneva: the Organization; 2020 [cited 2020 Feb 5]

31. Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li, et al. Effective Treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. http://www.chinaxiv.org/abs/202003.00026 [accessed April 27, 2020]

32. Xiucui Han Qing Ye et al. Kidney involvement in COVID‐19 and its treatments. First published: 05 November 2020 https://doi.org/10.1002/jmv.26653

33. Waqar Haider Gaba et al. Bilateral Central Retinal Vein Occlusion in a 40-Year-Old Man with Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia. Am J Case Rep 2020 Oct 29;21: e927691.doi: 10.12659/AJCR.927691.

34. Yiyin Chen et al. Aging in COVID-19: Vulnerability, immunity and intervention. Ageing Res Rev. 2021 Jan; 65:101205. doi: 10.1016/j.arr.2020.101205

35. Zunyou Wu, MD, PhD¹; Jennifer M. McGoogan, PhD¹ Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-1242. doi:10.1001/jama.2020.2648

36. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 02 квітня 2020 року № 762 (в редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від «06» квітня 2021 року № 638). КЛІНІЧНЕ ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТІВ З COVID-19 «ЖИВА» КЛІНІЧНА НАСТАНОВА

37. Рибаков А.Р., зі спів. «Результати клінічного дослід­жен­ня «Відкрите багатоцентрове дослід­жен­ня з оцінки ефективності препарату Біовен, виробництва ТОВ «БІОФАРМА ПЛАЗМА», в комплексній терапії пацієнтів з пневмонією, що викликана коронаввіірусною інфекцією СОVID-19 / SARS-COV-2». Журнал PAIN, ANAESTHESIA & INTENSIVE CARE No 42020, УДК: 616.24-002. DOI: 10.25284/2519-2078.4(93).2020.220624.

38. Яковенко О.К. зі спів. Антифосфоліпідний синдром під маскою легеневої патології, клінічні спостереження пульмонолога. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2019. – N7. – С. 14-23 (Шифр КУ34/2019/7).

39. Яковенко О.К. та співавт. Особливості перебігу важкого COVID-19 з летальним наслідком у мешканців Волинського регіону. Український пульмонологічний журнал. 2021. No 2. С. 16-24.

40. Яковенко О.К. та співавт. Клінічна ефективність тоцилізумабу в лікуванні важкого COVID-19 у мешканців Волинського регіону України. Біль, анестезія, інтенсивна допомога. 2021.

Тяжелое течение COVID-19: опыт 2020 гОДА.

О.К. Яковенко, КП «Волынская областная клиническая больница» Волынского облсовета,
С.Л. Грифф, Институт патологии HELIOS Kliniken Berlin (Берлин, Германия),
О.В. Дудар, КП «Волынская областная клиническая больница»,
М.В. Рекачук, врач-патологоанатом, КП «Волынское областное патологоанатомическое бюро» Волынского облсовета,
А.Г. Ханин, Волынский национальный университет имени Леси Украинки, и др.

Резюме

В структуре заболеваемости госпитализированных больных частота тяжелого течения COVID-19 составляла 44,75%. Показатель летальности от COVID-19 в стационаре составил 9,66% (n = 70), аутопсия была проведена в 14,2% случаев. По результатам патогистологического исследования легких обнаруживались диффузное альвеолярное повреждение – в 80%, острая фибринозная организующая пневмония – в 20%, геморрагии – в 30%, начальный фиброз легких – в 20%, фиброз средней степени – в 30%, тромбоз малых вен – в 50%, бактериальная суперинфекция – в 20%. Основной установленной причиной смерти была дыхательная недостаточность с острым респираторным дистресс-синдромом. Средний возраст умерших составил ≈ 69,14 ± 2,66 года, в том числе 67% пациентов в возрасте 65 лет и старше. В отношении выздоровления обнаруживались высокозначимые отличия по возрасту у мужчин в сравнении с женщинами: выздоровевшие мужчины были в среднем моложе (59,06 ± 3,28) тех, кто не выздоровел (68,85 ± 3,49). Было обнаружено, что при отсутствии использования этиотропной противовирусной терапии тоцилизумаб в дозе 400-800 мг/курс уменьшает время выздоровления и пребывания в стационаре, а также уменьшает риск попасть в отделение интенсивной терапии (n = 42), однако выживаемость пациентов с тяжелым течением COVID-19 не зависела от применения тоцилизумаба. Также в части случаев было выявлено положительное влияние на выздоровление применения внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,4-1,6 г/кг/курс лечения (n = 10). Значительное негативное влияние на выздоровление было обнаружено у пациентов, получивших 3 и более антибактериальных препаратов различных групп. Важным демографическим фактором, который положительно влиял на выздоровление, был молодой возраст и женский пол.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, пневмония, ассоциированная с COVID-19, острый респираторный дистресс-синдром, тоцилизумаб, внутривенный иммуноглобулин, антибактериальная терапия

Severe COVID-19 course: the experience of 2020

O.K. Yakovenko, KP «Volyn Regional Clinical Hospital» of the Volyn Regional Council,
S.L. Griff, HELIOS Kliniken Berlin Institute of Pathology (Berlin, Germany),
О.В. Dudar, KP «Volyn Regional Clinical Hospital»,
M.V. Rekachuk, pathologist, KP «Volyn Regional Pathological Bureau» of the Volyn Regional Council,
A.G. Khanin, Lesya Ukrainka Volyn National University, et al.

Abstract

In the morbidity structure of the hospitalized patients the frequency of severe COVID-19 was 44.75%. The mortality rate of COVID-19 in the hospital was 9.66% (n = 70), autopsy was performed in 14.2% of cases. According to the results of histopathological examination of the lungs, diffuse alveolar damage was found in 80%, acute fibrinous organizing pneumonia in 20%, hemorrhages in 30%, initial pulmonary fibrosis in 20%, moderate fibrosis in 30%, thrombosis of small veins in 50%, bacterial superinfection in 20%. The main established cause of death was respiratory failure with acute respiratory distress syndrome. The average age of the deceased was ≈ 69.14 ± 2.66 years, including 67% of patients aged 65 years and older. With regard to recovery, there were highly significant differences in age in men compared with women: men who recovered were, on average, younger (59.06 ± 3.28) than those who did not (68.85 ± 3.49). It was found that in the absence of the use of etiotropic antiviral therapy, tocilizumab at a dose of 400-800 mg / course reduces the time to recovery and hospital stay, as well as reduces the risk of entering the intensive care unit (n = 42), however, the survival of patients with severe COVID-19 course is not depended on the use of tocilizumab. Also, in some cases, a positive effect on the recovery of the use of intravenous immunoglobulin at a dose of 0.4-1.6 g / kg / course of treatment was revealed (n = 10). A significant negative effect on recovery was found in patients who received 3 or more antibacterial drugs of various groups. An important demographic factor that positively influenced recovery was young age and female sex.

Key words: SARS-CoV-2, pneumonia associated with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, tocilizumab, intravenous immunoglobulin, antibiotic therapy