Проблеми COVID-обумовленої реальності:
місце мелатоніну

В.Й. Мамчур

26 березня 2021 р. в онлайн-форматі проходила науково-практична конференція з міжнародною участю «Нова коронавірусна хвороба та інші глобальні виклики в інфектології». У рамках заходу про застосування мелатоніну в пацієнтів з коронавірусною інфекцією розповів д-р мед. наук, професор кафедри фармакології та клінічної фармакології Дніпровського державного медичного університету, президент Асоціації фармакологів України Віталій Йосипович Мамчур.

Мелатонін, безсумнівно, ­зайняв важливу нішу в лікуванні пацієнтів із COVID-19, проте його використання при постковідному синдромі залишається маловивченим. Перспективним є питання застосування мелатоніну під час і після вакцинації, особливо з метою запо­бігання можливим ускладненням.

В організмі хребетних тварин мелатонін вироб­ляється в епіфізі, або шишкоподібній (пінеальній) залозі головного мозку. Екстрапінеальний мелатонін утворюється в різних відділах шлунково-кишкового тракту (ентерохромафінні клітини), а також печінці, нирках, наднирниках, головному мозку, жовчному міхурі, яєчниках, ендометрії, плаценті, тимусі, лейкоцитах, тромбоцитах та в ендотелії. Синтезується мелатонін із серотоніну переважно вночі. Екстрапінеальний мелатонін діє безпосередньо в місці утворення.

Усі біологічні ритми регулюються супрахіазмальними ядрами гіпоталамуса. Саме мелатонін є тим гормоном-посередником, який доносить сигнали до органів і тканин. Він забезпечує адаптацію ендогенних біоритмів до умов навколишнього середовища, які постійно змінюються.

Фармакологічні властивості мелатоніну:

• визначає циркадний ритм біологічних процесів (хронобіотик);
• антиоксидант;
• має протизапальні і знеболювальні властивості;
• імуномодулятор;
• має протиінфекційні властивості;
• кардіопротектор;
• геронтопротектор;
• стреcо- і нейропротектор;
• метаболопротектор;
• регулює біоцентез кишечнику.

Останні дослід­жен­ня вказують на онкостатич­­ні властивості мелатоніну, оскільки він регулює ­меланогенез і біоенергетичні процеси (Kleszczyn­skiK, 2020).

Епіфізарний нейрогормон мелатонін визначає цир­кадний ритм, відновлює і нормалізує порушену ритмічну діяльність на всіх рівнях структурно-функціональної організації живих систем, нормалізує функції всіх органів і тканин. В умовах пандемії COVID-19 внутрішній годинник людини також потребує захисту та корекції.

Органопротекторні ефекти мелатоніну реалізуються через його рецептори-мішені. Рецептори МТ1 містяться в головному мозку, серцево-судинній і імунній системах, шкірі, сітківці, підшлунковій залозі, нирках, печінці, селезінці, корі наднирників, сім’яниках, яєчниках, плаценті та грудних залозах. Рецептори МТ2 розташовані в сітківці, головному мозку, імунній системі, жировій тканині, кровоносних судинах, молочних залозах, нирках, сім’яниках і шлунково-кишковому тракті. Рецептор МТ1 має приблизно втричі вищу спорідненість до мелатоніну, ніж рецептор МТ2, і саме він відповідає за цир­кадні ефекти мелатоніну і модуляцію передачі сигналу (Пала Д., 2013).

Протизапальні ефекти мелатоніну

Мелатонін – це плейотропний імуномодулювальний агент, який на ранній стадії активує запа­лення за рахунок впливу на фосфоліпазу А2, ліпоксигеназу і цитокіни (інтерлейкін-1 (IL-1) і фактор некрозу пухлин-α (TNF-α) (Acuna-Castoviejo D, 2017). Протизапальна дія мелатоніну пов’язана з пригніченням функцій Th1- і активацією Тh2-лімфоцитів, які продукують ІL-4 (Ren W, 2017). Крім цього, він уповільнює зв’язування NF-κB з ДНК, ймовірно, запобігаючи його транслокації в ядро, тим самим пригнічуючи продукцію цитокінів. Мелатонін пригнічує хронічне запалення, зменшуючи експресію індуцибельної синтази NO (iNOS), циклооксигенази, а також завдяки своїм антиоксидантним власти­востям зменшує активність протеїнліпази А2, ліпоксигенази і цитокінів (DengWG, 2006).

Мелатонін виявляє антиоксидантну активність завдяки захисту ядерної ДНК, протеїнів і ліпідів клітин нашого організму. Він є потужним прямим поглиначем вільних радикалів, у тому числі синглетного кисню, гідроксилу, пероксильних радикалів, перекису водню, оксиду азоту та пероксинітриту. Одна молекула мелатоніну може нейтралізувати до 10 молекул активних форм кисню (АФК), тоді як традиційні антиоксиданти можуть «впіймати» лише одну молекулу АФК (Reiter RJ, 2016). У багатьох експериментальних дослід­жен­нях доведено, що мелатонін має більшу здатність нейтралізувати агресивний гідроксил-радикал, ніж глутатіон, манітол чи вітамін Е (Анісімов В.Н., 2012; ReiterRJ, 2017). На сьогодні можна з упевненістю стверджувати, що мелатонін – це найсильніший із відомих ендогенних поглиначів вільних радикалів (СlaustratB, LestonJ, 2015).

Загальні біологічні ефекти мелатоніну в мітохондріях

Мітохондрії – це важливі органели, що відповідають за енергетичне забезпечення клітини. Вони відіграють провідну роль у синтезі і метаболізмі мелатоніну, а він, зі свого боку, завдяки потужним антиоксидантним властивостям може бути ідеальним протектором мітохондрій (Mayo JC, Sainz RM, 2017). Було показано, що мелатонін покращує функції мітохондрій, стимулює активність дихального ланцюга, збільшує вироблення аденозинтрифосфату (Kobra Bahrampour Juybari etal., 2020).

Мелатонін – це метаболотроп, корисний при цукровому діабеті, ожирінні, метаболічних захворюваннях. Він циклічно модулює в острівцях Лангерганса секрецію глюкагону α-клітинами і секрецію інсуліну β-клітинами. Активація MT2 може призвести до розвитку цукрового діабету 2-го типу.

У дослідах на гризунах мелатонін пригнічував індуковане глюкозою вивільнення інсуліну, а також модулював регуляцію маси тіла і відновлював чутливість до інсуліну в огрядних молодих щурів, які перебували на дієті з високим умістом жирів.

Мелатонін – це гіполіпідемічний і антиатеро­склеротичний засіб, який може застосовуватися при метаболічному синдромі, надлишковій масі тіла та ожирінні. Його використання в жінок у пери- і пост­менопаузі призводить до зменшення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності і тригліцеридів та збільшення рівня протиатеросклеротичного холестерину ліпопротеїнів високої щільності.

Вірусна патологія і «цитокіновий шторм»

Усі ознаки тяжкого перебігу COVID-19 є наслідком розвитку «цитокінового шторму» – неконтрольованої, інколи навіть фатальної запальної реакції імунної системи, котра супроводжується масивним виділенням прозапальних цитокінів імунокомпетентними клітинами.

SARS-CoV-2 поширюється дихальними шляхами й уражує переважно бронхіоли. Дендритні клітини представляють вірусний антиген CD4+-Т-клітинам, і при важкому перебігу захворювання починається «цитокіновий шторм». Гуморальна імунна система посилює синтез IgG, IgM та ІgА і запобігає проникненню вірусу в інші клітини.

Для профілактики інфікування і зниження ризику важкого перебігу COVID-19 принципово необхідно:

• підтримати противірусний імунітет;
• знизити ймовірність розвитку «цитокінового шторму»;
• компенсувати супутні захворювання.

Імуномодулювальний ефект мелатоніну

Екзогений мелатонін через власні рецептори (мем­бранні: MTNR1A і MTNR1В; ядерні: RZR/ROR), які є в багатьох імунокомпетентних клітинах, відновлює продукцію протизапальних IL і противірусного інтерферону-γ (INF-γ) лімфоцитами. Давно відомо, що видалення епіфізу або введення препаратів, що пригнічують синтез мелатоніну (а це добре відомо при коронавірусному інфікуванні), супроводжується пригніченням продукції антитіл, проліферацією в кістковому мозку клітин-попередників гранулоцитів і макрофагів (Аннсинов В.И., 2012). Крім того, мелатонін знижує кількість прозапальних цитокінів, асоційованих з тяжким перебігом COVID-19. Також його протизапальна дія обумовлена впливом на сиртуїн-1 – білок, що пригнічує поляризацію макро­фагів.

Антистресовий ефект мелатоніну

У низці досліджень було підтверджено, що епіфіз і його гормон мелатонін захищають організм від несприятливих зовнішніх впливів. Вони допомагають боротися зі стресом на всіх рівнях, у тому числі ліквідуючи надлишковий адреналовий гіперкортицизм. Було показано, що мелатонін здатний знижувати напругу, тривожність і послаблювати страх смерті. Нормалізація режимів сну і відпочинку, зменшення страху і неспокою при застосуванні мелатоніну можуть бути дуже корисними під час пандемії COVID-19.

Відомо, що в окремих пацієнтів із COVID-19 можуть виникати такі неврологічні симптоми, як втрата нюху, головний біль, судоми, чи навіть такі захворювання, як енцефалопатія чи інсульт. Тривалість цих проявів поки що невідома, але вже сьогодні можна бачити, що мелатонін є тим нейрозахисним агентом, який допомогає запобігти багатьом неврологічним ефектам SARS-CoV-2 (Нестеровський Ю.Е., 2020).

Проблема коронавірусної інфекції сьогодні – це пошук, розробка і впровад­жен­ня в експериментальну, а потім і в клінічну практику імуновірусної фармакотерапії. На сьогодні можливими помічниками при COVID-19 залишаються засоби підтримувальної, ад’ювантної, терапії. Одним із таких препаратів є мелатонін.

Схеми призначення мелатоніну пацієнтам із коронавірусною інфекцією (Paul Marik, 2020):

• профілактика інфекції – по 0,3–3 мг на ніч;
• легкі симптоми коронавірусної інфекції вдома – по 6–10 мг на ніч;
• середньої тяжкості і тяжкі випадки в стаціонарі – по 10 мг перед сном;
• тяжкий перебіг, обумовлений «цитокіновим штормом», в умовах відділення інтенсивної терапії (як booster-терапія) – по 10 мг на ніч;
• після інтенсивної терапії – по 3–6 мг на ніч;
• вдома після виписки – до 3 мг перед сном.

Мелатонін виявився ефективним у пацієнтів із респіраторно-синцитіальною вірусною інфекцією, вірусним гепатитом, вірусним міокардитом, інфікованих вірусом Ебола. Наприклад, у разі передачі вірусу Ебола від диких тварин до людей розвивається важке захворювання (Farhood etal., 2019). У пацієнтів ­посилюється згортання крові, ослаблюється імунна система та пошкоджуються органи і клітини. Масивне пошкод­жен­ня ендотелію судин призводить до важкого перебігу захворювання і смерті (Murray, 2015; Nicastri et аl., 2019). Васкулопатія, очевидно, є важливим фактором при хворобі Ебола, що сприяє розвитку летального геморагічного шоку (Lyon et аl., 2014).

Мелатонін є потужним поглиначем вільних радикалів (Reiter etal., 2016), має протизапальні властивості (Hardeland, 2018), запускає імунну систему (Mortezaee etal., 2019), впливає на утворення тромбіну і функції тромбоцитів (Geisbert et al., 2003). Завдяки цим ефектам він може бути ефективним при хворобі Ебола.

Застосування мелатоніну для лікування гемора­гічного шоку при хворобі Ебола призводило до зменшення проникності судин (Junaid et al., 2020). От­римані дані роблять мелатонін терапевтичним ­кандидатом для обмеження інфекції Ебола. Крім того, мелатонін, ймовірно, індукує експресію гемоксигенази 1 (НО-1), яка зменшує реплікацію вірусу Ебола (Ніll-Batorski etal., 2013), що вказує на прямі противірусні ефекти препарату (Boga et аl., 2012).

Постковідний стан

Постковідний синдром – це мультисиндромний клінічний стан після перенесеного COVID-19, при якому SARS-CoV-2 в організмі пацієнта вже відсутній, але сукупність завданих ним пошкоджень органів і систем завдає значної шкоди здоров’ю людини. Факторами ризику розвитку цього стану в пацієнтів є наявність супутніх захворювань і порушення репаративної регенерації.

Мелатонін – це універсальний адаптоген, який показаний для лікування пацієнтів із COVID-19, а також під час періоду реконвалесценції (див. таблицю).

Таблиця. Постковідний синдром

Відкритим залишається питання застосування мелатоніну до, під час і після вакцинації від COVID-19 для профілактики можливих побічних проявів.

Вважається нормальним, що організм на будь-яке щеплення певним чином реагує: місце уколу може почервоніти, набрякнути чи боліти. У перші три дні після щеплення у людини може відзначатися слабкість, підвищення температури тіла, головний біль та біль у суглобах. Ці симптоми зазвичай бувають легкими і минають через декілька днів.

Найпоширеніші побічні ефекти вакцин проти коронавірусної інфекції:

• біль у місці ін’єкції;
• втомлюваність;
• головний біль;
• біль у м’язах;
• озноб;
• біль у суглобах;
• підвищення температури тіла;
• припухлість у місці ін’єкції;
• почервоніння в місці ін’єкції;
• нудота;
• загальне нездужання;
• збільшення лімфатичних вузлів (лімфоаденопатія).

Мелатонін і вакцинація проти вірусних інфекцій

Доведено, що імунна реакція на введення вакцин у людей похилого віку й пацієнтів із певними супутніми станами і захворюваннями обмежена (Shneider etal., 2020; Chen etal., 2009). Використання таких імуномодулювальних засобів, як мелатонін, може підвищити ефективність вакцини не лише в пацієнтів із розладами імунної системи, а й у здорових осіб (Srinivasan et аl., 2005). Мелатонін здатний збільшувати кількість природних кілерів (CD4+) і посилювати вироблення цитокінів, необхідних для ефективної відповіді на вакцину (Carrillo-Vico etal., 2006). Крім того, відомо, що порушення сну послаблює імунну відповідь на вірусну інфекцію (Ibarra-Coronado etal., 2015), а мелатонін є критично важливим фактором поліпшення якості сну (Habtemariam et аl., 2017).

Імуномодулювальний ефект мелатоніну

Мелатонін виявляє виражену імуномодулювальну активність in vivo та in vitro (Ферлаццо Н., 2020). Мембранні рецептори мелатоніну містяться на Т- і В- лімфоцитах. Цей гормон сприяє диференціюванню Т-клітин і регулює експресію генів цитокінів. Крім того, він може збільшувати продукцію цитокінів мононуклеарними клітинами периферичної крові людини за рахунок впливу на ядерні рецептори (Гонсалес-Хаба М.Г., 1995).

Імуномодулювальна роль мелатоніну була проілюстрована як у доклінічних, так і в клінічних дослід­жен­нях. Вироблення і секреція мелатоніну корелюють зі щоденними і сезонними змінами імунної системи (Шрінівасан та ін., 2005). Оскільки мелатонін також виробляється лімфоцитами людини, це свідчить про його роль у регуляції імунних реакцій людини (Carrillo-Vico et аl., 2004).

Анти-COVID-19-вакцинальний стан

Мелатонін завдяки своїм протизапальним, знеболювальним, нейро- і кардіопротективним властивостям зменшуватиме небажані побічні ефекти антиковідної вакцини. Його імуномодулювальні властивості сприятимуть створенню антиковідного імунітету, а наявність хронобіотичних властивостей підтримуватиме циркадний ритм фізіологічних процесів в організмі вакцинованої людини.

Мелатонін – це хронобіотик і цитопротектор. Як хронобіотичний агент, він впливає на фізіологічну регуляцію біологічного годинника, допомагає виправити десинхронізований циркадний ритм. Це важливо для підвищення рівня енергії в організмі і для зміцнення імунної системи. Як цитопротектор, мелатонін захищає від супутніх захворювань серцево-судинної, дихальної, нервової систем, патології травного каналу, які можуть загострюватися під час COVID-19. Його протизапальні, імунорегулювальні й антиоксидантні властивості протидіють хронічним порушенням сну коронавірусної природи і допомагають при діабеті, метаболічному синдромі, серцево-судинних захворюваннях.

Перспективною є розробка таких нових лікарських форм препарату, як таблетки з пролонгованим вивільненням або ліпосоми, ніосоми чи наночастки для альтернативних шляхів введення, наприклад, для інтраназальної чи трансдермальної доставки. Повинні бути розроблені нові форми, що вирішать проблему недостатньої пероральної абсорбції і низької біодоступності мелатоніну.

Висновки

Мелатонін є гормоном епіфізу й донедавна ефективно використовувався в клінічній практиці для лікування інсомній, нормалізації ритмічної діяльності. Застосування мелатоніну в умовах пандемії може бути значущим і соціально відповідальним засобом збереження і підтримання здоров’я. Фармакологічна активність мелатоніну в аспекті клінічного застосування під час і після COVID-19 пов’язана з його антиоксидантними, протизапальними й антистресовими властивостями.

На фармацевтичному ринку України представлено багато препаратів мелатоніну у вигляді дієтичних добавок від різних виробників. Якщо препарат чинить вплив на весь організм, то він має бути надійним і добре перевіреним. З 1998 р. в Україні існує вітчизняний лікарський засіб Віта-мелатонін, який має доведену ефективність і безпечність.

Підготував Валерій Палько