Вітамін D і COVID‑19: від потенційного терапевтичного ефекту до питань без відповіді

Сучасні дані свідчать, що добавки вітаміну D можуть бути ефективними як для лікування, так і для профілактики COVID-19, а дефіцит цього вітаміну підвищує ризик тяжкого перебігу захворювання та смерті. У цьому огляді наведені дані щодо потенційної ролі вітаміну D у патогенезі COVID-19 і призначення добавок вітаміну D у комплексному лікуванні пацієнтів з цим захворюванням, особливо за наявності в них основних факторів ризику.

Після того як Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оголосила пандемію COVID-19, були досліджені різни аспекти патогенезу цього захворювання, можливості його профілактики та лікування. На сьогодні зростає кількість даних, які вказують на сприятливий вплив добавок вітаміну D на стан пацієнтів із COVID-19 [3–6].

Дефіцит вітаміну D розглядається як глобальна проблема громадського здоров’я. Дослід­жен­ня показали зворотній зв’язок між рівнем вітаміну D і тяжкістю та смертністю від респіраторних вірусних інфекцій як у дітей, так і в дорослих [9–12]. Ці епідеміологічні дані спонукали до вивчення клінічного значення вітаміну D при респіраторних інфекціях. За винятком одного дослід­жен­ня, яке не продемонструвало ефекту [13], інші дослідження показали, що добавки вітаміну D зменшують ризик розвитку гострих інфекцій дихальних шляхів (ДШ) [14–16].

Ці висновки підкреслюють, що використання вітаміну D після проведення додаткових досліджень, рекомендованих ВООЗ, можна буде розглядати як альтернативний підхід (профілактичний або терапевтичний) при інфекціях ДШ [17].

Було висловлено припущення, що дефіцит вітаміну D може призвести до підвищеної сприйнятливості до деяких респіраторних вірусів, таких як респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) і вірус грипу, оскільки пік захворюваності на ці вірусні інфекції припадає на осінньо-зимовий період, коли рівень вітаміну D виявляється найнижчим [12, 18].

Також були опубліковані короткострокові дослід­жен­ня щодо статусу вітаміну D у пацієнтів із COVID-19. D’Avolio і співавт. повідомили про нижчий рівень 25-OHD (25-гідроксивітамін D) у пацієнтів із позитивними результатами ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції) на SARS-CoV-2 порівняно з пацієнтами з негативними результатами (медіана = 11,1 нг/мл проти 24,6 нг/мл) [7]. Крім того, сироватковий рівень 25-OHD був найнижчим у пацієнтів у критичних станах і найвищим при легкому перебігу захворювання [8].

Вітамін D і основні фактори ризику COVID-19

Добре задокументовано, що такі фактори ризику, як літній вік, чоловіча стать, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, хронічні обструктивні захворювання легень, хронічна хвороба нирок та ожиріння погіршують перебіг COVID-19 [20–22]. Серед основних факторів ризику також часто згадується дефіцит вітаміну D [23–25], оскільки його недостатність можна розглядати як одну з причин багатьох ускладнень COVID-19. Існує кілька повідомлень, які підкреслюють, що дефіцит вітаміну D може призвести до гіпертонії, діабету, раку, серцево-судинних захворювань, особливо в літніх людей [24]. Дефіцит вітаміну D також може відігравати важливу роль у різній сприйнятливості до SARS-CoV-2, пов’язаній зі статтю [27].

Було б наївно думати, що недостатнє споживання вітаміну D є єдиною причиною його дефіциту [28, 29]. Зниження активності на свіжому повітрі, зміна пір року, тривале вживання глюкокортикоїдів (ГК), вік, порушення роботи щитоподібної залози, вагітність і ожиріння також можуть впливати на рівень циркулюючого вітаміну D [30–32].

Хоча дефіцит вітаміну D зазвичай розглядається як потенційний фактор ризику розвитку багатьох патологій, у тому числі COVID-19, його недостатність у пацієнтів з цим захворюванням частково може бути зумовлена основними факторами ризику. Наприклад, при хронічному захворюванні нирок часто спостерігається порушення метаболізму вітаміну D [36, 37]. Хоча є докази того, що ожиріння може призвести до дефіциту вітаміну D, існують припущення, що сама по собі нестача вітаміну може спричиняти ожиріння або ускладнювати втрату ваги [25].

Основні захворювання, які часто спостерігають у пацієнтів із COVID-19, за рахунок зменшення рівня вітаміну D можуть призводити до пригнічення його імуномодулювального ефекту. Це призводить до більшої сприйнятливості пацієнтів до інфекцій, зокрема COVID-19 [40, 41].

Етнічна приналежність, дефіциту вітаміну D і COVID-19

На сьогодні встановлено зв’язок між етнічною приналежністю і COVID-19. Аналіз, проведений у Велико­британії, показав, що ризик смерті серед деяких етнічних груп значно вищий. Чоловіки і жінки негроїдної раси в 4,2–4,3 раза частіше помирають від COVID-19, ніж представники європеоїдної раси [42]. У кількох дослід­жен­нях повідомлялося, що концентрація 25-OHD у сироватці крові пацієнтів негроїдної раси зазвичай нижча, ніж у європеоїдної раси [55].

Виражена кореляція між кольором шкіри і впливом УФ-опромінення підтримує думку, що темна шкіра може бути менш ефективною з точки зору метаболізму вітаміну D. При звичайному рівні перебування на сонці синтез вітаміну D у представників негроїдної раси є слабшим через сильнішу пігментацію шкіри [61–64].

Також, враховуючи досить високу поширеність дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) у осіб африканського, азіатського і середземноморського поход­жен­ня [72], було висунуто припущення про потенційний зв’язок між дефіцитом G6PD і COVID-19 [73]. Імовірно, дефіцит G6PD сприяє вірусній реплікації і підвищує сприйнятливість до вірусних інфекцій. І дійсно, було виявлено, що дефіцит G6PD може сприяти зараженню коронавірусом людини 229E [74].

Вітамін D може посилити антиоксидантний захист різних типів епітеліальних клітин. Ця дія вітаміну D, ймовірно, сприяє пригніченню вироблення інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) [75]. Окислювальний стрес також сприяє резистентності до ГК, що є головною ознакою тяжкої астми [76], а вітамін D посилює чутливість до ГК при тяжкій астмі, відновлюючи дексаметазон-індуковану продукцію IL-10 Т-клітинами [77].

Крім того, поліморфізм генів, пов’язаних з вітаміном D, також може бути причиною різного ступеня тяжкості COVID-19 [12]. Поліморфізм генів рецепторів вітаміну D (VDR) і зниження їх активності підвищують сприйнятливість до гострих інфекцій нижніх ДШ [82].

Перспективна роль вітаміну D при COVID-19

Імуномодулювальна дія вітаміну D

Ураження ДШ і розлади, пов’язані із запаленням, вважають головною причиною захворюваності на COVID-19 і смерті від нього [84]. Нейтрофіли, моноцити/макрофаги [21, 85], опасисті клітини [86], цитокіни (IL-6, також повідомляється про IL-2, IL-7, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A і TNF-α) [21, 87], наявність лімфопенії і зниження функціональної активності Т-клітин відіграють ключову роль у патогенезі захворювання [87–90].

Вітамін D мінімізує прозапальні реакції в пацієнтів з COVID-19 за допомогою різних механізмів, у тому числі селективного пригнічення запальних цитокінів, зменшення лейкоцитарної інфільтрації у вогнищі запалення [12], взаємодії з імунними клітинами, такими як нейтрофіли [91], моноцити/макрофаги [92] та опасисті клітини [93]. Вітамін D також може збільшувати кількість Т-клітин пам’яті та регуляторних Т-клітин (Treg) [90, 94], зменшувати співвідношення нейтрофілів/лімфоцитів [95] і впливати на функціональний стан Т-лімфоцитів [96, 97].

Антимікробна активність вітаміну D залежить переважно від індукції катіонних пептидів захисту хазяїна (CHDPs). Противірусна дія вітаміну D при респіраторних вірусних інфекціях була підкреслена в кількох дослід­жен­нях [100, 101]. Було показано, що вітамін D при РСВ не лише зменшує запалення в епітелії ДШ, а й активує противірусний захист [102]. Хоча точний механізм, за допомогою якого вітамін D одночасно мінімізує запалення і поліпшує противірусну активність, до кінця не вивчений, передбачається, що він може впливати на основні запальні шляхи, які є необхідними для активних вірусних інфекцій, так само як і більшість інших імуномодулювальних агентів [90].

Є дані, які вказують на те, що статус вітаміну D може поліпшувати серологічну відповідь на вакцину від грипу, а також покращувати функцію CD8+- Т-лімфоцитів [96, 97, 103]. Оскільки лімфопенія і дисфункція Т-лімфоцитів пов’язані зі ступенем тяжкості COVID-19, вітамін D може поліпшувати функцію CD8+-Т-клітин для кращого контролю SARS-CоV-2, хоча для підтверд­жен­ня цих результатів потрібні подальші дослід­жен­ня [87–89, 104].

Оскільки аутофагія та апоптоз шляхом впливу на вроджений і адаптивний імунітет можуть посилювати резистентність організму до інфекцій [105], їх індукція може бути ще одним механізмом, за допомогою якого реалізується захисна функція вітаміну D, у тому числі при COVID-19 [100, 106].

Вітамін D і ключові клітинні і вірусні фактори в патогенезі SARS-CoV-2-інфекції

Важливість ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2) при зараженні SARS-CоV-2 давно доведена [107]. Було показано, що зв’язування SARS-CoV-2 з АПФ-2 знижує експресію та функцію ферменту, що, схоже, збільшує ризик локального легеневого ангіоневротичного набряку [108] і тяжкої гострої легеневої недостатності [109] в пацієнтів із COVID-19.

Вітамін D підвищує експресію AПФ-2, що може зменшувати вплив SARS-CoV-2 [110]. Враховуючи той факт, що і вітамін D [111], і АПФ-2 [112] діють як негативні регулятори системи ренін-ангіотензин, незрозуміло, наскільки цей ефект може бути корисним при інфікуванні SARS-CoV-2, оскільки посилена експресія AПФ-2 також може збільшувати ризик тяжкого COVID-19 [110]. Якщо це так і АПФ-2 виявляє різнонаправлену дію, це може поставити під сумнів ефективність противірусних препаратів, спрямованих на АПФ-2.

SARS-CoV-2 також може регулювати реакції клітинного стресу і апоптоз, що підтверджує делеція вірусом свого гена E (кодувального білка оболонки), що може збільшити експресію генів хазяїна, що беруть участь у стресовій реакції й імунорегуляції [106].

Повідомлялося, що вітамін D і його метаболіти/аналоги також можуть інгібувати стрес з боку ендоплазматичного ретикулуму і окисний стрес в ендотеліальних клітинах [115]. Більш того, було показано, що 25-OHD може пригнічувати адгезію і міграцію макрофагів шляхом зменшення стресу з боку ендоплазматичного ретикулуму та зниження експресії рецептора макрофагів A1 при цукровому діабеті 2-го типу [116]. Це має важливе значення для пацієнтів з COVID-19, які мають супутні захворювання.

Локальне перетворення 25-OHD на 1,25 (OH) D

Нирки вважають основним місцем продукування активної форми вітаміну D, 1,25 дигідроксивітаміну D [1,25 (OH) 2D] під дією цитохрому Р450 родини 27, підродини В, член 1 (CYP27B1) з 25-OHD. Проте інші клітини, зокрема епітеліальні клітини ДШ і деякі імунні клітини, також експресують CYP27B1 [49]. Високий рівень експресії активуючого CYP27B1 у епітеліальних клітинах легень може збільшувати експресію генів, регульованих вітаміном D, особливо тих, що мають важливі імуномодулювальні функції [115].

Здається, що цей процес сприятливо впливає на функцію легень, особливо під час відповіді на вірусні інфекції. Наприклад, було показано, що вплив вітаміну D на епітелій ДШ індукує пов’язані з NF-κB хемокіни і цитокіни, що сприяє захисту від РСВ, без пригнічення вірусного кліренсу [102]. Вітамін D може також зменшувати запалення при гострих інфекціях нижніх ДШ [116]. Хоча ще остаточно не визначено, але є теорія, що недостатнє місцеве утворення вітаміну D разом з SARS-CoV-2-інфекцією може погіршувати перебіг запального процесу.

Потенційний терапевтичний ефект вітаміну D і питання без відповіді

Враховуючи той факт, що і вітамін D, і АПФ-2 діють як негативні регулятори ренін-ангіотензинової системи, незрозуміло, як прийом вітаміну D може впливати на патогенез SARS-CoV-2. Беручи до уваги загальний розподіл АПФ-2 у багатьох тканинах, зокрема нирках і печінці, незрозуміло, наскільки взаємодія SARS-CoV-2 з рецепторами АПФ-2 порушує метаболізм вітаміну D.

Враховуючи значні варіації базових рівнів 25-OHD у загальній популяції і повідомлення про низький рівень 1,25 (OH) 2D у деяких пацієнтів із рахітом, незважаючи на нормальні рівні 25-OHD [49], важко визначити статус вітаміну D у клінічних умовах без визначення сироваткового 1,25 (OH) 2D, циркулюючих рівнів вітамін D-зв’язувального протеїну і генотипування генів, пов’язаних із вітаміном D. Більше того, незрозуміло, яку роль відіграє недостатня локальна продукція вітаміну D у легенях у пацієнтів із COVID-19.

З огляду на важливу роль поліморфізму генів, пов’язаних із вітаміном D, у ефективності цього вітаміну при кількох вірусних інфекціях [12], залишається визначити, наскільки генетичний фон може змінювати метаболізм вітаміну D у цих пацієнтів.

Враховуючи той факт, що соціально-економічний статус і генетичні особливості не можуть повністю пояснити причину підвищеної захворюваності і смертності, про які повідомлялося в пацієнтів із COVID-19 не європеоїдної раси, слід враховувати потенційну роль факторів навколишнього середовища, особливо статусу вітаміну D. Адже багато внутрішніх і зовнішніх факторів, у тому числі генетичний поліморфізм, тип шкіри (пігментація), вік, стан здоров’я, поведінка під час перебування на сонці, сезон, широта, особливості харчування, можуть модулювати статус вітаміну D [117].

Незважаючи на те, що сприятливі ефекти добавок вітаміну D добре задокументовані в різних дослід­жен­нях, критично важливо підібрати його оптимальну дозу [118–120] з огляду на зниження ефективності після лікування великою кількістю вітаміну D [14] і навіть збільшення ризику несприятливих наслідків [121].

Добавки вітаміну D на різних стадіях COVID-19

Добавки вітаміну D можуть мати як переваги, так і недоліки на різних стадіях COVID-19, що потрібно враховувати при їх призначенні (див. рисунок).

Рисунок. Потенційні переваги і недоліки призначення вітаміну D на чотирьох стадіях COVID‑19

Стадія 1. Вітамін D спричинює неспецифічні реакції, які можуть пригнічувати вірусну інфекцію. Оптимальна місцеве утворення активного вітаміну D сприяє збільшенню опірності ДШ проти SARS-CoV-2-інфекції, однак це також може бути пов’язане зі збільшенням експресії АПФ-2, що підвищить імовірність зв’язування вірусу з клітинами хазяїна. Але для оцінки переваг і недоліків оптимального вживання вітаміну D на цьому етапі, як в умовах профілактичного, так і терапевтичного підходу, потрібні додаткові дані.

Стадія 2. На початку інфекції вітамін D може взаємодіяти як з клітинними, так і з вірусними факторами. Він може регулювати деякі ключові елементи в інфікованих клітинах, такі як стрес, з боку ендоплазматичного ретикулуму, що може сприяти пригніченню вірусної інфекції. Однак додаткова інформація може виявити нові ролі вітаміну D на цій стадії інфекції.

Стадія 3. Імунна відповідь хазяїна направлена на інфекцію, аби утримати вірус під контролем. Саме ця стадія визначає тяжкість перебігу інфекції. Враховуючи той факт, що вітамін D може впливати як на вроджену, так і на адаптивну імунну реакцію, добавки вітаміну D, схоже, покращують ефективність імунної відповіді в боротьбі з вірусом. Хоча на цьому етапі захворювання не виявлено негативних ефектів впливу вітаміну D, необхідні подальші комплексні дослід­жен­ня, щоб виявити глобальний вплив добавок вітаміну D на імунні реакції.

Стадія 4. Неконтрольована імунна відповідь є однією з основних причин тяжкого перебігу і летальності при COVID-19. Таким чином, добавки вітаміну D можуть відігравати ключову роль на цій стадії через інгібування запальних реакцій, збільшення експресії АПФ-2, зменшення співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів і пригнічення комплементу. Хоча є занепокоєння щодо підвищення ризику виникнення вторинних інфекцій, необхідні подальші дослід­жен­ня для оцінки специфічної дії вітаміну D на цій стадії.

Вітамін D при COVID-19: рекомендації FLCCC-альянсу

У настановах FLCCC-альянсу (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance, 20.09.2021) застосування вітаміну D рекомендовано для профілактики COVID-19 як один із методів терапії першої лінії в амбулаторних пацієнтів та як додатковий метод лікування або терапія другої лінії в госпіталізованих пацієнтів із легким перебігом COVID-19.

• Недостатність вітаміну D пов’язана з підвищеним ризиком зараження COVID-19 і смерті від хвороби. Тому добавки вітаміну D у дозі 1000–3000 МО/добу (25–75 мкг) або 40 000 МО на тиждень можуть виявитися ефективними для зменшення впливу цієї хвороби, особливо у вразливих категорій населення, тобто людей похилого віку, пацієнтів з ожирінням та іншими факторами ризику. Цілком ймовірно, що найбільшу користь від добавок вітаміну D матимуть люди з його дефіцитом, які прийматимуть вітамін профілактично. Це підтверджує дослід­жен­ня В. Cangiano (2020), яке показало, що пацієнти, які приймали добавки вітаміну D, мали значно менший ризик смерті від COVID-19.
• Вітамін D у дозі 5 000 МО щодня (125 мкг) також рекомендований як один із методів терапії першої лінії в амбулаторних пацієнтів із COVID-19.
• Госпіталізованим пацієнтам із легким перебігом захворювання як засіб терапії другої лінії чи як додатковий метод лікування рекомендовані активні форми вітаміну D (кальцифедіол 25-ОН або кальцитріол 1,25-ОН).

На вітчизняному ринку доступний препарат віта­міну D – Відеїн виробництва компанії АТ «Київ­ський вітамінний завод» у формі м’яких капсул у зручній лінійці дозування: Колекальциферол 500 МО, Колекальциферол 1000 МО, Колекальциферол 2000 МО, Колекальциферол 4000 МО. В основі препарату Відеїн – субстанція з Німеччини. Препарати компанії АТ «Київський вітамінний завод» виготовляються відповідно до системи забезпечення якості, а саме стандартів GMP. Відеїн може застосовуватися с 2-го тижня життя, оскільки вміст капсули можна вижати і отримати вітамін D у рідкому вигляді.

Складний взаємозв’язок між SARS-CoV-2-інфекцією і статусом вітаміну D інтригує. Детальне розуміння біологічної дії вітаміну D і основних факторів ризику COVID-19 може додатково дати уявлення про патогенез захворювання. Враховуючи той факт, що статус вітаміну D залежить від багатьох внутрішніх і зовнішніх факторів, у тому числі генетичного поліморфізму, типу шкіри (пігментації), віку, часу перебування на сонці, сезону, широти, наявності ожиріння та особливостей харчування, наразі плануються детальні дослід­жен­ня, які мають покращити наше уявлення про роль добавок вітаміну D при COVID-19.

Реферативний огляд за матеріалами Teymoori-Rad M., MarashiS.M. Vitamin D and Covid-19: From potential therapeutic effects to unanswered questions. Rev Med Virol. 2021;31:e2159.DOI: 10.1002/rmv.2159
підготувала Анастасія Романова