скрыть меню

Вітамін D і COVID‑19: від потенційного терапевтичного ефекту до питань без відповіді

страницы: 33-37

M. Teymoori-Rad, S.M. Marashi, Department of Virology, School of Public Health, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

Сучасні дані свідчать, що добавки вітаміну D можуть бути ефективними як для лікування, так і для профілактики COVID-19, а дефіцит цього вітаміну підвищує ризик тяжкого перебігу захворювання та смерті. У цьому огляді наведені дані щодо потенційної ролі вітаміну D у патогенезі COVID-19 і призначення добавок вітаміну D у комплексному лікуванні пацієнтів з цим захворюванням, особливо за наявності в них основних факторів ризику.

Після того як Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оголосила пандемію COVID-19, були досліджені різни аспекти патогенезу цього захворювання, можливості його профілактики та лікування. На сьогодні зростає кількість даних, які вказують на сприятливий вплив добавок вітаміну D на стан пацієнтів із COVID-19 [3–6].

Дефіцит вітаміну D розглядається як глобальна проблема громадського здоров’я. Дослід­жен­ня показали зворотній зв’язок між рівнем вітаміну D і тяжкістю та смертністю від респіраторних вірусних інфекцій як у дітей, так і в дорослих [9–12]. Ці епідеміологічні дані спонукали до вивчення клінічного значення вітаміну D при респіраторних інфекціях. За винятком одного дослід­жен­ня, яке не продемонструвало ефекту [13], інші дослідження показали, що добавки вітаміну D зменшують ризик розвитку гострих інфекцій дихальних шляхів (ДШ) [14–16].

Ці висновки підкреслюють, що використання вітаміну D після проведення додаткових досліджень, рекомендованих ВООЗ, можна буде розглядати як альтернативний підхід (профілактичний або терапевтичний) при інфекціях ДШ [17].

Було висловлено припущення, що дефіцит вітаміну D може призвести до підвищеної сприйнятливості до деяких респіраторних вірусів, таких як респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) і вірус грипу, оскільки пік захворюваності на ці вірусні інфекції припадає на осінньо-зимовий період, коли рівень вітаміну D виявляється найнижчим [12, 18].

Також були опубліковані короткострокові дослід­жен­ня щодо статусу вітаміну D у пацієнтів із COVID-19. D’Avolio і співавт. повідомили про нижчий рівень 25-OHD (25-гідроксивітамін D) у пацієнтів із позитивними результатами ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції) на SARS-CoV-2 порівняно з пацієнтами з негативними результатами (медіана = 11,1 нг/мл проти 24,6 нг/мл) [7]. Крім того, сироватковий рівень 25-OHD був найнижчим у пацієнтів у критичних станах і найвищим при легкому перебігу захворювання [8].

Вітамін D і основні фактори ризику COVID-19

вгору

Добре задокументовано, що такі фактори ризику, як літній вік, чоловіча стать, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, хронічні обструктивні захворювання легень, хронічна хвороба нирок та ожиріння погіршують перебіг COVID-19 [20–22]. Серед основних факторів ризику також часто згадується дефіцит вітаміну D [23–25], оскільки його недостатність можна розглядати як одну з причин багатьох ускладнень COVID-19. Існує кілька повідомлень, які підкреслюють, що дефіцит вітаміну D може призвести до гіпертонії, діабету, раку, серцево-судинних захворювань, особливо в літніх людей [24]. Дефіцит вітаміну D також може відігравати важливу роль у різній сприйнятливості до SARS-CoV-2, пов’язаній зі статтю [27].

Було б наївно думати, що недостатнє споживання вітаміну D є єдиною причиною його дефіциту [28, 29]. Зниження активності на свіжому повітрі, зміна пір року, тривале вживання глюкокортикоїдів (ГК), вік, порушення роботи щитоподібної залози, вагітність і ожиріння також можуть впливати на рівень циркулюючого вітаміну D [30–32].

Хоча дефіцит вітаміну D зазвичай розглядається як потенційний фактор ризику розвитку багатьох патологій, у тому числі COVID-19, його недостатність у пацієнтів з цим захворюванням частково може бути зумовлена основними факторами ризику. Наприклад, при хронічному захворюванні нирок часто спостерігається порушення метаболізму вітаміну D [36, 37]. Хоча є докази того, що ожиріння може призвести до дефіциту вітаміну D, існують припущення, що сама по собі нестача вітаміну може спричиняти ожиріння або ускладнювати втрату ваги [25].

Основні захворювання, які часто спостерігають у пацієнтів із COVID-19, за рахунок зменшення рівня вітаміну D можуть призводити до пригнічення його імуномодулювального ефекту. Це призводить до більшої сприйнятливості пацієнтів до інфекцій, зокрема COVID-19 [40, 41].

Етнічна приналежність, дефіциту вітаміну D і COVID-19

вгору

На сьогодні встановлено зв’язок між етнічною приналежністю і COVID-19. Аналіз, проведений у Велико­британії, показав, що ризик смерті серед деяких етнічних груп значно вищий. Чоловіки і жінки негроїдної раси в 4,2–4,3 раза частіше помирають від COVID-19, ніж представники європеоїдної раси [42]. У кількох дослід­жен­нях повідомлялося, що концентрація 25-OHD у сироватці крові пацієнтів негроїдної раси зазвичай нижча, ніж у європеоїдної раси [55].

Виражена кореляція між кольором шкіри і впливом УФ-опромінення підтримує думку, що темна шкіра може бути менш ефективною з точки зору метаболізму вітаміну D. При звичайному рівні перебування на сонці синтез вітаміну D у представників негроїдної раси є слабшим через сильнішу пігментацію шкіри [61–64].

Також, враховуючи досить високу поширеність дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) у осіб африканського, азіатського і середземноморського поход­жен­ня [72], було висунуто припущення про потенційний зв’язок між дефіцитом G6PD і COVID-19 [73]. Імовірно, дефіцит G6PD сприяє вірусній реплікації і підвищує сприйнятливість до вірусних інфекцій. І дійсно, було виявлено, що дефіцит G6PD може сприяти зараженню коронавірусом людини 229E [74].

Вітамін D може посилити антиоксидантний захист різних типів епітеліальних клітин. Ця дія вітаміну D, ймовірно, сприяє пригніченню вироблення інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) [75]. Окислювальний стрес також сприяє резистентності до ГК, що є головною ознакою тяжкої астми [76], а вітамін D посилює чутливість до ГК при тяжкій астмі, відновлюючи дексаметазон-індуковану продукцію IL-10 Т-клітинами [77].

Крім того, поліморфізм генів, пов’язаних з вітаміном D, також може бути причиною різного ступеня тяжкості COVID-19 [12]. Поліморфізм генів рецепторів вітаміну D (VDR) і зниження їх активності підвищують сприйнятливість до гострих інфекцій нижніх ДШ [82].

Перспективна роль вітаміну D при COVID-19

вгору

Імуномодулювальна дія вітаміну D

Ураження ДШ і розлади, пов’язані із запаленням, вважають головною причиною захворюваності на COVID-19 і смерті від нього [84]. Нейтрофіли, моноцити/макрофаги [21, 85], опасисті клітини [86], цитокіни (IL-6, також повідомляється про IL-2, IL-7, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A і TNF-α) [21, 87], наявність лімфопенії і зниження функціональної активності Т-клітин відіграють ключову роль у патогенезі захворювання [87–90].

Вітамін D мінімізує прозапальні реакції в пацієнтів з COVID-19 за допомогою різних механізмів, у тому числі селективного пригнічення запальних цитокінів, зменшення лейкоцитарної інфільтрації у вогнищі запалення [12], взаємодії з імунними клітинами, такими як нейтрофіли [91], моноцити/макрофаги [92] та опасисті клітини [93]. Вітамін D також може збільшувати кількість Т-клітин пам’яті та регуляторних Т-клітин (Treg) [90, 94], зменшувати співвідношення нейтрофілів/лімфоцитів [95] і впливати на функціональний стан Т-лімфоцитів [96, 97].

Антимікробна активність вітаміну D залежить переважно від індукції катіонних пептидів захисту хазяїна (CHDPs). Противірусна дія вітаміну D при респіраторних вірусних інфекціях була підкреслена в кількох дослід­жен­нях [100, 101]. Було показано, що вітамін D при РСВ не лише зменшує запалення в епітелії ДШ, а й активує противірусний захист [102]. Хоча точний механізм, за допомогою якого вітамін D одночасно мінімізує запалення і поліпшує противірусну активність, до кінця не вивчений, передбачається, що він може впливати на основні запальні шляхи, які є необхідними для активних вірусних інфекцій, так само як і більшість інших імуномодулювальних агентів [90].

Є дані, які вказують на те, що статус вітаміну D може поліпшувати серологічну відповідь на вакцину від грипу, а також покращувати функцію CD8+- Т-лімфоцитів [96, 97, 103]. Оскільки лімфопенія і дисфункція Т-лімфоцитів пов’язані зі ступенем тяжкості COVID-19, вітамін D може поліпшувати функцію CD8+-Т-клітин для кращого контролю SARS-CоV-2, хоча для підтверд­жен­ня цих результатів потрібні подальші дослід­жен­ня [87–89, 104].

Оскільки аутофагія та апоптоз шляхом впливу на вроджений і адаптивний імунітет можуть посилювати резистентність організму до інфекцій [105], їх індукція може бути ще одним механізмом, за допомогою якого реалізується захисна функція вітаміну D, у тому числі при COVID-19 [100, 106].

Вітамін D і ключові клітинні і вірусні фактори в патогенезі SARS-CoV-2-інфекції

Важливість ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ-2) при зараженні SARS-CоV-2 давно доведена [107]. Було показано, що зв’язування SARS-CoV-2 з АПФ-2 знижує експресію та функцію ферменту, що, схоже, збільшує ризик локального легеневого ангіоневротичного набряку [108] і тяжкої гострої легеневої недостатності [109] в пацієнтів із COVID-19.

Вітамін D підвищує експресію AПФ-2, що може зменшувати вплив SARS-CoV-2 [110]. Враховуючи той факт, що і вітамін D [111], і АПФ-2 [112] діють як негативні регулятори системи ренін-ангіотензин, незрозуміло, наскільки цей ефект може бути корисним при інфікуванні SARS-CoV-2, оскільки посилена експресія AПФ-2 також може збільшувати ризик тяжкого COVID-19 [110]. Якщо це так і АПФ-2 виявляє різнонаправлену дію, це може поставити під сумнів ефективність противірусних препаратів, спрямованих на АПФ-2.

SARS-CoV-2 також може регулювати реакції клітинного стресу і апоптоз, що підтверджує делеція вірусом свого гена E (кодувального білка оболонки), що може збільшити експресію генів хазяїна, що беруть участь у стресовій реакції й імунорегуляції [106].

Повідомлялося, що вітамін D і його метаболіти/аналоги також можуть інгібувати стрес з боку ендоплазматичного ретикулуму і окисний стрес в ендотеліальних клітинах [115]. Більш того, було показано, що 25-OHD може пригнічувати адгезію і міграцію макрофагів шляхом зменшення стресу з боку ендоплазматичного ретикулуму та зниження експресії рецептора макрофагів A1 при цукровому діабеті 2-го типу [116]. Це має важливе значення для пацієнтів з COVID-19, які мають супутні захворювання.

Локальне перетворення 25-OHD на 1,25 (OH) D

Нирки вважають основним місцем продукування активної форми вітаміну D, 1,25 дигідроксивітаміну D [1,25 (OH) 2D] під дією цитохрому Р450 родини 27, підродини В, член 1 (CYP27B1) з 25-OHD. Проте інші клітини, зокрема епітеліальні клітини ДШ і деякі імунні клітини, також експресують CYP27B1 [49]. Високий рівень експресії активуючого CYP27B1 у епітеліальних клітинах легень може збільшувати експресію генів, регульованих вітаміном D, особливо тих, що мають важливі імуномодулювальні функції [115].

Здається, що цей процес сприятливо впливає на функцію легень, особливо під час відповіді на вірусні інфекції. Наприклад, було показано, що вплив вітаміну D на епітелій ДШ індукує пов’язані з NF-κB хемокіни і цитокіни, що сприяє захисту від РСВ, без пригнічення вірусного кліренсу [102]. Вітамін D може також зменшувати запалення при гострих інфекціях нижніх ДШ [116]. Хоча ще остаточно не визначено, але є теорія, що недостатнє місцеве утворення вітаміну D разом з SARS-CoV-2-інфекцією може погіршувати перебіг запального процесу.

Потенційний терапевтичний ефект вітаміну D і питання без відповіді

вгору

Враховуючи той факт, що і вітамін D, і АПФ-2 діють як негативні регулятори ренін-ангіотензинової системи, незрозуміло, як прийом вітаміну D може впливати на патогенез SARS-CoV-2. Беручи до уваги загальний розподіл АПФ-2 у багатьох тканинах, зокрема нирках і печінці, незрозуміло, наскільки взаємодія SARS-CoV-2 з рецепторами АПФ-2 порушує метаболізм вітаміну D.

Враховуючи значні варіації базових рівнів 25-OHD у загальній популяції і повідомлення про низький рівень 1,25 (OH) 2D у деяких пацієнтів із рахітом, незважаючи на нормальні рівні 25-OHD [49], важко визначити статус вітаміну D у клінічних умовах без визначення сироваткового 1,25 (OH) 2D, циркулюючих рівнів вітамін D-зв’язувального протеїну і генотипування генів, пов’язаних із вітаміном D. Більше того, незрозуміло, яку роль відіграє недостатня локальна продукція вітаміну D у легенях у пацієнтів із COVID-19.

З огляду на важливу роль поліморфізму генів, пов’язаних із вітаміном D, у ефективності цього вітаміну при кількох вірусних інфекціях [12], залишається визначити, наскільки генетичний фон може змінювати метаболізм вітаміну D у цих пацієнтів.

Враховуючи той факт, що соціально-економічний статус і генетичні особливості не можуть повністю пояснити причину підвищеної захворюваності і смертності, про які повідомлялося в пацієнтів із COVID-19 не європеоїдної раси, слід враховувати потенційну роль факторів навколишнього середовища, особливо статусу вітаміну D. Адже багато внутрішніх і зовнішніх факторів, у тому числі генетичний поліморфізм, тип шкіри (пігментація), вік, стан здоров’я, поведінка під час перебування на сонці, сезон, широта, особливості харчування, можуть модулювати статус вітаміну D [117].

Незважаючи на те, що сприятливі ефекти добавок вітаміну D добре задокументовані в різних дослід­жен­нях, критично важливо підібрати його оптимальну дозу [118–120] з огляду на зниження ефективності після лікування великою кількістю вітаміну D [14] і навіть збільшення ризику несприятливих наслідків [121].

Добавки вітаміну D на різних стадіях COVID-19

вгору

Добавки вітаміну D можуть мати як переваги, так і недоліки на різних стадіях COVID-19, що потрібно враховувати при їх призначенні (див. рисунок).

Рисунок. Потенційні переваги і недоліки призначення вітаміну D на чотирьох стадіях COVID‑19

Стадія 1. Вітамін D спричинює неспецифічні реакції, які можуть пригнічувати вірусну інфекцію. Оптимальна місцеве утворення активного вітаміну D сприяє збільшенню опірності ДШ проти SARS-CoV-2-інфекції, однак це також може бути пов’язане зі збільшенням експресії АПФ-2, що підвищить імовірність зв’язування вірусу з клітинами хазяїна. Але для оцінки переваг і недоліків оптимального вживання вітаміну D на цьому етапі, як в умовах профілактичного, так і терапевтичного підходу, потрібні додаткові дані.

Стадія 2. На початку інфекції вітамін D може взаємодіяти як з клітинними, так і з вірусними факторами. Він може регулювати деякі ключові елементи в інфікованих клітинах, такі як стрес, з боку ендоплазматичного ретикулуму, що може сприяти пригніченню вірусної інфекції. Однак додаткова інформація може виявити нові ролі вітаміну D на цій стадії інфекції.

Стадія 3. Імунна відповідь хазяїна направлена на інфекцію, аби утримати вірус під контролем. Саме ця стадія визначає тяжкість перебігу інфекції. Враховуючи той факт, що вітамін D може впливати як на вроджену, так і на адаптивну імунну реакцію, добавки вітаміну D, схоже, покращують ефективність імунної відповіді в боротьбі з вірусом. Хоча на цьому етапі захворювання не виявлено негативних ефектів впливу вітаміну D, необхідні подальші комплексні дослід­жен­ня, щоб виявити глобальний вплив добавок вітаміну D на імунні реакції.

Стадія 4. Неконтрольована імунна відповідь є однією з основних причин тяжкого перебігу і летальності при COVID-19. Таким чином, добавки вітаміну D можуть відігравати ключову роль на цій стадії через інгібування запальних реакцій, збільшення експресії АПФ-2, зменшення співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів і пригнічення комплементу. Хоча є занепокоєння щодо підвищення ризику виникнення вторинних інфекцій, необхідні подальші дослід­жен­ня для оцінки специфічної дії вітаміну D на цій стадії.

Вітамін D при COVID-19: рекомендації FLCCC-альянсу

вгору

У настановах FLCCC-альянсу (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance, 20.09.2021) застосування вітаміну D рекомендовано для профілактики COVID-19 як один із методів терапії першої лінії в амбулаторних пацієнтів та як додатковий метод лікування або терапія другої лінії в госпіталізованих пацієнтів із легким перебігом COVID-19.

  • Недостатність вітаміну D пов’язана з підвищеним ризиком зараження COVID-19 і смерті від хвороби. Тому добавки вітаміну D у дозі 1000–3000 МО/добу (25–75 мкг) або 40 000 МО на тиждень можуть виявитися ефективними для зменшення впливу цієї хвороби, особливо у вразливих категорій населення, тобто людей похилого віку, пацієнтів з ожирінням та іншими факторами ризику. Цілком ймовірно, що найбільшу користь від добавок вітаміну D матимуть люди з його дефіцитом, які прийматимуть вітамін профілактично. Це підтверджує дослід­жен­ня В. Cangiano (2020), яке показало, що пацієнти, які приймали добавки вітаміну D, мали значно менший ризик смерті від COVID-19.
  • Вітамін D у дозі 5 000 МО щодня (125 мкг) також рекомендований як один із методів терапії першої лінії в амбулаторних пацієнтів із COVID-19.
  • Госпіталізованим пацієнтам із легким перебігом захворювання як засіб терапії другої лінії чи як додатковий метод лікування рекомендовані активні форми вітаміну D (кальцифедіол 25-ОН або кальцитріол 1,25-ОН).

На вітчизняному ринку доступний препарат віта­міну D – Відеїн виробництва компанії АТ «Київ­ський вітамінний завод» у формі м’яких капсул у зручній лінійці дозування: Колекальциферол 500 МО, Колекальциферол 1000 МО, Колекальциферол 2000 МО, Колекальциферол 4000 МО. В основі препарату Відеїн – субстанція з Німеччини. Препарати компанії АТ «Київський вітамінний завод» виготовляються відповідно до системи забезпечення якості, а саме стандартів GMP. Відеїн може застосовуватися с 2-го тижня життя, оскільки вміст капсули можна вижати і отримати вітамін D у рідкому вигляді.

Складний взаємозв’язок між SARS-CoV-2-інфекцією і статусом вітаміну D інтригує. Детальне розуміння біологічної дії вітаміну D і основних факторів ризику COVID-19 може додатково дати уявлення про патогенез захворювання. Враховуючи той факт, що статус вітаміну D залежить від багатьох внутрішніх і зовнішніх факторів, у тому числі генетичного поліморфізму, типу шкіри (пігментації), віку, часу перебування на сонці, сезону, широти, наявності ожиріння та особливостей харчування, наразі плануються детальні дослід­жен­ня, які мають покращити наше уявлення про роль добавок вітаміну D при COVID-19.

Реферативний огляд за матеріалами Teymoori-Rad M., MarashiS.MVitamin D and Covid-19: From potential therapeutic effects to unanswered questions. Rev Med Virol. 2021;31:e2159.DOI: 10.1002/rmv.2159
підготувала Анастасія Романова

Наш журнал
в соцсетях: