СОVID‑19: глобальний виклик сучасній інфектології

26 березня 2021 р. відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Нова коронавірусна хвороба та інші глобальні виклики в інфектології», на якій провідні спеціалісти в галузі інфектології розглянули особливості патогенезу, клінічного перебігу й лікування СОVID-19.

А.В. Бондаренко

Д-р мед. наук, імунолог, професор кафедри дитячих ін­фекційних хвороб і дитячої ­імунології Національного уні­вер­ситету охорони здоров’я України імені П.Л. Шу­пика Анастасія Валеріївна Бон­даренко у своїй доповіді «СОVID-19: новий погляд на імунну реактивність. Бачення імунолога» детально зупинилася на структурі імунної системи й особливостях імунного захисту при СОVID-19.

Існують два види імунітету: неспецифічний (вроджений) і специфічний (набутий). Неспецифічний імунітет має клітинну складову, до якої належать фагоцити (моноцити, макрофаги, нейтрофіли) і натуральні кілери, і гуморальну ланку, представлену системою комплементу, інтерферонами І типу та лізоцимом. Вроджений імунітет не посилюється в разі повторного контакту з антигеном, є неспецифічним щодо різних інфекційних агентів, а втім має надзвичайно важливе значення для захисту від інфекції, особливо на ранніх її етапах. Важливу роль при противірусному захисті відіграють інтерферони І типу, які вступають у боротьбу з інфекцією, обмежуючи її до приєднання специфічного імунітету. Специфічний імунітет представлений Т- і В-лімфоцитами, а також гуморальною ланкою у вигляді імуноглобулінів (Ig): -A, -M, -G, -E, -D.

Зв’язок між специфічним і неспецифічним імунітетом здійснюється на етапі контакту фагоцита, макрофага чи будь-якої інфікованої вірусом клітини, яка виступає як антигенпрезентувальна, тобто демонструє на своїй поверхні у складі молекули комплексу гістосумісності (HLA) захоплений антиген. Після цього Т-хелпер розпізнає на поверхні клітини чужорідний антиген і передає цю інформацію іншим клітинам специфічної імунної системи, таким як В-лімфоцити і Т-кілери. Під час цієї взаємодії макрофаг виділяє сильний прозапальний цитокін – інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Надалі всі види взаємодій між клітинами також відбуваються за допомогою цитокінів, які є дуже важливими елементами передачі інформації між клітинами.

Т-лімфоцити дають сигнал В-лімфоцитам про необхідність синтезу антитіл певної специфічності. В-лімфоцити, отримавши його, перетворюються на палазматичні клітини, які синтезують імуноглобуліни. Незважаючи на те, що формування антитіл є кінцевим етапом імунної відповіді, вони здатні іммобілізувати лише віруси й інші мікроорганізми, які знаходяться позаклітинно, але для знищення вірусу у клітинах антитіл недостатньо. Натомість антитіла здатні фіксуватися на поверхні інфікованих вірусом клітин, даючи сигнал натуральним кілерам і цитотоксинним лімфоцитам про необхідність знищення цієї клітини.

Особливості імунної відповіді при СОVID-19

Динаміка показників імунної системи під час розвитку СОVID-19 відповідає загальним принципам імунної відповіді на вірусну інфекцію. Однак у частини людей відбувається гіперактивація імунної відповіді з розвитком цитокінового шторму. Цитокіновий шторм – це потенційно летальна реакція імунної системи, що не забезпечує захисну функцію. У разі її розвитку відбувається неконтрольована активація цитокінами імунних клітин у вогнищі запалення і вивільнення останніми нової порції цитокінів. Таким чином, замикається вадне коло, що спричинює руйнування тканин у вогнищі запалення з одночасним його поширенням на сусідні тканини й набуттям системного характеру.

Розвиток цитокінового шторму пов’язують з недостатньою неспецифічною імунною відповіддю на ранніх етапах інфекції. Міжнародний науковий консорціум COVID Human Genetic Effort ініціював дослід­жен­ня, у якому пацієнтам віком до 50 років з важким COVID-19 без коморбідності проводили повне екзомне секвенування. Як результат, у частини пацієнтів було виявлено вроджені дефекти у системі інтерферонів І типу, а в іншої частини – аутоантитіла до них. Саме інтерферони І типу мають обмежувати реплікацію вірусу на початкових етапах, до підключення специфічної імунної відповіді, а при порушенні цього процесу інфікується і, як наслідок, атакується власним специфічним імунітетом багато клітин.

Суперантиген SARS-CoV-2

Гіперактивна імунна відповідь при COVID-19 пояснюється теорією суперантигену по відношенню до вірусу SARS-CoV-2. Існує лише декілька організмів, яким приписують властивості суперантигенів. Вони здатні в обхід антигенпрезентувальних клітин самостійно зв’язуватися безпосередньо з HLA ІІ класу – тобто безпосередньо з Т-лімфоцитами – і активувати їх. Якщо звичайний антиген спричинює Т-специфічну моноклональну активацію, під час якої задіюється 1 з 10 тис. Т-лімфоцитів і відбувається викид незначної кількості цитокінів, то суперантиген призводить до неспецифічної поліклональної активації Т-лімфоцитів, зв’язуючись з ними. Внаслідок цього виникає масивна активація Т-лімфоцитів (активується кожен 20-й лімфоцит, що циркулює у крові), відбувається масивна продукція цитокінів, що призводить до системної запальної відповіді.

Згідно з дослідженнями M.H. Cheng і співавт. (2020), SARS-CoV-2 відповідає критеріям суперантигену і демонструє високу спорідненість до зв’язування з Т-клітинними рецепторами. Зв’язувальний епітоп на спайк-білку містить мотив послідовності, унікальний для SARS-CoV-2, який як за послідовністю, так і за структурою дуже схожий на бактеріальні суперантигени. Це пояснює наявність при COVID-19 лабораторних маркерів, характерних для бактеріальних інфекцій: лейкоцитозу, зсуву формули вліво, підвищення рівня С-реактивного білка (СРБ).

Цитокіновий шторм: системна запальна відповідь при COVID-19

Через те що SARS-CoV-2 має властивості суперантигену, він здатен спричинювати синдром системної запальної відповіді у дітей і цитокіновий шторм у дорослих. Нині, спираючись на лабораторні показники, є можливість прогнозувати розвиток цитокінового шторму при COVID-19 (Caricchio R., 2021). Для цього мають бути наявні стартові критерії, а саме ознаки і симптоми COVID-19, позитивний результат ПЛР щодо SARS-CoV-2, наявність симптому «матового скла» на комп’ютерній томографії легень, в аналізах крові – збільшення рівнів феритину >250 нг/мл і СРБ >4,6 мг/дл та принаймні один з критеріїв з групи 1, 2, 3:

1. Уміст альбуміну <2,8 г/дл, нейтрофілів >11,4 кл./мм3, лімфоцитів <10,2%.
2. Рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) >60 Од/л, аспартатамінотрансферази (АСТ) >87 Од/л, D-димеру >4 930 нг/мл, лактатдегідрогенази (ЛДГ) > 416 Од/л, тропоніну 1 >1,09 нг/мл.
3. Аніонний розрив <6,8 ммоль/л, вміст хлориду >106 ммоль/л, калію >4,9 ммоль/л, азоту сечовини >29 ммоль/л.

Серед засобів впливу на цитокіновий шторм виділяють декілька груп препаратів: глюкокортикостероїди (ГКС); моноклональні антитіла; внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ) у високих дозах. Застосування ВВІГ у високих дозах досліджується в багатьох країнах. Так, в Україні у 2020 р. А.Р. Рибаков і спів­авт. провели відкрите багатоцентрове рандомізоване дослід­жен­ня з оцінки ефективності ВВІГ (Біовен) виробництва ТОВ «Біофарма Плазма» в комплексній терапії пацієнтів з пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією. Дослід­жен­ня підтвердило ефективність додавання препарату Біовен до комплексної схеми лікування і профілактики ускладнень у пацієнтів з пневмонією, спричиненою SARS-CoV-2.

Механізми дії ВВІГ при COVID-19 зумовлені:

• регуляцією ідіотипічних-антиідіотипічних зв’язків;
• блокуванням ендогенних аутоантитіл;
• активацією Fc-рецепторів макрофагів;
• блокуванням Fc-рецепторів на активованих ефекторних Т-лімфоцитах;
• регуляцією субпопуляцій Т-хелперів;
• супресією медіаторів запалення (цитокінів, хемокінів і металопротеїназ);
• модуляцією активації комплементу.

До того ж структура суперантигену SARS-CoV-2 дуже подібна до суперантигену стафілококового екзотоксину В, a ВВІГ містить високі рівні антитіл до нього (Arditi M., 2021).

Таким чином, використання ВВІГ в імуномодулювальній дозі базується як на попередньому досвіді лікування захворювань, що виникають внаслідок гіперімунної реакції, так і на даних клінічних досліджень.

В.В. Чоп’як

Д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри клінічної імунології та алерго­логії Львівського Націо­нального медичного університету ім. Да­нила Галицького Вален­тина Володимирівна Чоп’як у своїй доповіді «Тактика ведення хворих на COVID-19 з урахуванням особливостей імунної відповіді» охарактеризувала картину клінічного перебігу COVID-19 і надала рекомендації щодо лікування захворювання.

Виділяють три стадії коронавірусної хвороби. Перша стадія, початкова, охоплює фазу реакції на вірус і триває приблизно два тижні, але при інфікуванні британським штамом коронавірусу можливе її подовження до трьох тижнів. Друга, легенева, стадія захоплює 2–3-й тиждень хвороби. Третя стадія – гіперзапалення – представлена фазою запальної реакції і триває з 2-го тижня, активно розвиваючись до кінця 3-го тижня, частково зачіпаючи 4-й тиждень.

На початковій стадії спостерігають легкі конституціо­нальні симптоми, а саме сухий кашель і гіпертермію (≥37,5˚С), лабораторно може визначатися лімфопенія. Легенева стадія клінічно проявляється задишкою без гіпоксії (ІІА) або з гіпоксією (ІІВ). При цьому індекс оксигенації (PaO2/FiO2) ≤ 300 мм рт. ст. На цій стадії можуть також з’являтися патологічні рухи грудної клітки, а лабораторно реєструватися зниження рівня прокальцитоніну. Стадія гіперзапалення проявляється гострим респіраторним дистрес-синдромом, сепсисом, шоком, серцево-судинною недостатністю. Під час фази запальної реакції збільшуються рівні запальних маркерів: СРБ, ЛДГ, ІЛ-6, D-димеру, феритину і тропоніну.

Таргетна терапія і профілактика COVID-19 направлені саме на вірус і охоплюють розробку специфічних антивірусних препаратів, специфічного імуноглобуліну та вакцин.

Патогенетична терапія спрямована проти потенційно летальних механізмів, що мають місце під час перебігу хвороби. До неї належить протизапальна терапія (ГКС), пряма імуносупресивна терапія (тоцилізумаб, інгібітори кіназ) та імуномодулювальна терапія (препарати ВВІГ у високих дозах). Оскільки на сьогодні специфічні ліки проти коронавірусу відсутні, основною лишається патогенетична терапія.

Клінічний досвід використання 10% ВВІГ (Біовен) в імуномодулювальних дозах у хворих на тяжку пневмонію, спричинену коронавірусною інфекцією (Рибаков А.Р., 2020), показав, що період до нормалізації показників сатурації, частоти дихання, температури тіла та кількості лімфоцитів у групі ВВІГ становив 5 днів (3,5–7,25), а в контрольній групі – 9 (6–14,75). Летальність протягом 28 діб у групі ВВІГ становила 6,25%, в контрольній – 23,63%. Лімфопенія (<1000 кл./мм3) у групі ВВІГ тривала 4 дні, в контрольній – 7. Рівень лімфоцитів у дослідній групі нормалізувався в 100% випадків, у контрольній – у 87%.Значимих побічних ефектів використання ВВІГ зафіксовано не було.

Препарат підтвердив свою клінічну ефективність, що відображалось у нормалізації показників сатурації та абсолютної кількості лімфоцитів, які є одним з найбільш значущих прогностичних критеріїв при COVID-19. На основі опублікованих клінічних досліджень такий позитивний результат можна пояснити імуномодулювальною дією високих доз ВВІГ, яка впливає на цитокіновий шторм, що є основним патогенетичним механізмом тяжкого перебігу COVID-19 у хворих. До того ж застосування ВВІГ зменшує потребу в механічній вентиляції у пацієнтів із COVID-19 із середньотяжкою і тяжкою гіпоксією (Sakoulas G., 2020).

Таким чином, 10% розчин для інфузії Біовен можна застосовувати у складі комплексної терапії дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією. Більше того, на основі даних сучасних досліджень засіб був внесений до Національного протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».

І.О. Карпов

Д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри інфекційних хвороб Біло­руського державного ме­дичного університету Ігор Олександрович Карпов представив порівняльний аналіз ефективності різних методів лікування COVID-19 у своїй доповіді «Деякі аспекти лікування COVID-19». Лектор наголосив, що під час надання допомоги пацієнтам з COVID-19 у загальносоматичних відділеннях важливо забезпечити їм прон-позицію (оптимально для всіх пацієнтів з пневмонією), усунення лихоманки, адекватне споживання рідини/інфузійну терапію, профілактику і лікування тромбоемболічних ускладнень, своєчасну етапну респіраторну підтримку (кисень інтраназально/через лицьову маску/через лицьову маску з резервуаром/неінвазивну штучну вентиляцію легень (ШВЛ)/інвазивну ШВЛ), застосування засобів етіопа­тогенетичної терапії (ремдесивір, ГКС, плазма реконвалесцентів, ВВІГ, тоцилізумаб), раннє виявлення прогресування/ускладнень захворювання та їх корекцію.

Ремдесивір

Ремдесивір – новий противірусний препарат класу нуклеотидних аналогів. Пролікарський компонент цього засобу сприяє проникненню нуклеозидного ядра через мембрану клітин. Метаболіт з противірусною активністю утворюється після трьох реакцій фосфорилювання. Вбудовування ремдесивіру трифосфату в ланцюг РНК спричинює передчасну його термінацію через 3 додаткові нуклеотиди. Порушення синтезу РНК перешкоджає транскрипції і трансляції, завдяки чому не утворюються нові віріони.

Стандартний режим дозування препарату – 200 мг внутрішньовенно в першу добу, потім по 100 мг внутрішньовенно щодня 4 дні (до 5-го дня включно). Інфузія здійснюється впродовж 30–120 хв відповідно до інструкції. У разі задовільної переносимості рекомендується швидше введення (30 хв).

Ремдесивір рекомендований для застосування у госпіталізованих пацієнтів з діагнозом COVID-19, за наявності пневмонії з респіраторною підтримкою киснем, дорослим і дітям >12 років з масою тіла >40 кг, при швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) >30 мл/хв і рівні АЛТ менше 5 верхніх меж норми. Препарат не призначають вагітним, крім випадків, коли передбачувана користь перевищує ризики.

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослід­жен­ня за участю більше тисячі пацієнтів з COVID-19 (АСТТ-1; BeigelJ.H., 2020) показало, що медіана до одужання в групі ремдесивіру (n = 541) становила 11 днів (95% довірчий інтервал (ДІ) 9–11) проти 15 днів (95% ДІ 13–18) у групі плацебо (n = 521), відношення шансів одужання 1,29 (95% ДІ 1,12–1,49, р <0,001). Летальність на 15-й день у групі ремдесивіру становила 6,7% проти 11,4% у групі плацебо (відношення ризиків (ВР) 0,73, 95% ДІ 0,52–1,03). Серйозні небажані явища відзначали у 24,6% пацієнтів у групі ремдесивіру і в 31,6% – у групі плацебо.

Ремдесивір не рекомендується використовувати в пацієнтів з ШКФ <30 мл/хв, якщо передбачувана користь не перевищує можливі ризики. Хронічна хвороба нирок (ХХН) є критерієм виключення з рандомізованих випробувань ремдесивіру. До 50% активного метаболіту ремдесивіру виявляють у сечі, а при ХХН його концентрація підвищується в 10 разів вище терапевтичної. Нефротоксичність ремдесивіру пов’язана з сульфобутиловим ефіром бетациклодекстрину – компонентом ремдесивіру, який використовують для поліпшення розчинності препарату. Згідно з даними доклінічних досліджень, прийом ремдесивіру може супроводжуватися підвищенням рівнів печінкових трансаміназ.

Також погано вивчені лікарські взаємодії препарату з часто використовуваними засобами. Так, наприклад, зареєстрований випадок розвитку гострого гепатиту на 5-й день лікування ремдесивіром на тлі прийому аміо­дарону після застосування гідроксихлорохіну. Це може бути пов’язано з накопиченням ремдесивіру в гепатоцитах через блокування Р-глікопротеїну аміодароном (чи, можливо, гідроксихлорохіном). Також у літературі описані випадки фібриляції передсердь і зупинки серця на тлі прийому ремдесивіру (BeigelJ.H., 2020).

Внутрішньовенний імуноглобулін

ВВІГ являє собою пул антитіл, переважно класу IgG (підкласів ІgG1 і ІgG2), отриманий з донорської плазми декількох тисяч здорових донорів. ВВІГ чинить імунозамісну й імуномодулювальну дію на ланки природженого і набутого імунітету, а також має протимікробні властивості. Натепер ВВІГ схвалений для лікування близько 10 нозологій і використовується оff-label при безлічі інших станів (у тому числі для експериментального лікування).

ВВІГ може бути ефективний у пацієнтів з важким СОVID-19, пневмонією і гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС), у тому числі в пацієнтів, які не відповіли на іншу імуномодулювальну терапію або мають протипоказання до її проведення.

Раннє призначення ВВІГ в перші дні госпіталізації у відділення інтенсивної терапії в дозі мінімум 15–25 г/добу асоційоване з кращими клінічними результатами. ВВІГ за необхідності можна поєднувати з іншими імуномодулювальними засобами і підходами (ГКС, плазмаферез тощо). ВВІГ є засобом вибору для боротьби з цілою низкою позалегеневих ускладнень, спричинених SARS-CoV-2, у тому числі мультисистемного запального синдрому.

У наступні роки нові партії ВВІГ міститимуть антитіла до SARS-CoV-2.

Більш ніж 80% небажаних явищ при використанні ВВІГ пов’язані з грипоподібним синдромом на тлі швидкого введення препарату, тому в перші 30 хв рекомендується підтримувати швидкість не більше 1 мл/хв, а потім – не більше 3 мл/хв. Частота небажаних явищ з боку шкіри – 6%, більшість реакцій відбуваються в перші 14 днів. Гіпотензія і брадикардія – відносно рідкісні явища. Неврологічні побічні ефекти – найбільш поширені: головний біль, асептичний менінгіт (1%). Гемоліз (до 1,5%) часто без клінічних проявів, описані поодинокі випадки нейтропенії. Тромбоемболічні ускладнення зустрічаються з частотою від 1 до 16%, 80% з них відбуваються в перші 24 год, але можуть розвиватися й у віддаленому періоді.

Тоцилізумаб

При COVID-19 неконтрольований викид прозапальних медіаторів внаслідок надмірної активації імунної системи призводить до пошкод­жен­ня легень (з дифузним пошкод­жен­ням альвеол, апоптозом епітелію і ендотелію, порушенням коагуляції). Вивільнення цитокінів у системний кровотік спричинює позалегеневі ураження і синдром поліорганної недостатності. Схожий імунопатогенез лежить в основі низки інших патологічних станів (ГРДС, сепсис, реакція трансплантат проти хазяїна, синдром активації макрофагів при ревматичній патології, первинний і вторинний гемофагоцитарний синдром). Високий рівень прозапального медіатора ІЛ-6 асоційований з частішою потребою в механічній вентиляції легень і ШВЛ, вищою частотою госпіталізації у відділення інтенсивної терапії, вищою смертністю і тяжчими морфологічними змінами в легенях.

Тоцилізумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора ІЛ-6 підкласу імуноглобулінів IgG1 селективно зв’язується з розчинними і мембранними рецепторами ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R) і пригнічує їх. Дозування тоцилізумабу: 4–8 мг/кг (при масі тіла 100 кг і менше – 400 мг, понад 100 кг – 800 мг) внутрішньовенно крапельно одноразово. У випадку недостатньої відповіді на введення дози 400 мг можливе повторне введення препарату протягом наступних 24 год до досягнення добової дози 800 мг максимально.

X. Xu і співавт. (2020) дослідили 21 пацієнта з COVID-19-пневмонією у тяжкому/критичному стані (ретроспективний аналіз), яким на додаток до стандартної терапії призначали тоцилізумаб у дозі 400 мг одноразово внутрішньовенно. У більшості пацієнтів вже в перші дні після призначення препарату нормалізувалася температура; у 75% – зменшилася потреба в додатковому кисні; у 90,5% – спостерігали поліпшення КТ-картини легень. Рівні лімфоцитів і СРБ нормалізувались у 52,5% (на 5-й день після лікування). 90,5% пацієнтів були виписані в середньому на 13,5-й день після лікування тоцилізумабом. Під час дослід­жен­ня 1 229 пацієнтів, госпіталізованих з COVID-19 в Іспанії (Martínez-Sanz J., 2020), тоцилізумаб асоціювався зі зниженням ризику смерті і госпіталізації у відділення інтенсивної терапії.

Таким чином, своєчасне введення тоцилізумабу пацієнтам у гіперзапальній стадії COVID-19 зменшує ризик застосування інвазивної ШВЛ і, ймовірно, знижує ризик летального кінця. Але варто пам’ятати, що тоцилізумаб необхідний аби запобігти інтубації, а не поліпшити результати вже інтубованих пацієнтів.

Тоцилізумаб може бути потенційно корисний у разі:

• інтерстиційної пневмонії з тяжкою дихальною недостатністю;
• швидкого пригнічення дихальної функції, яке потребує неінвазивної або інвазивної вентиляції;
• позалегеневої дисфункції (наприклад, септичного шоку або органної/поліорганної недостатності);
• підвищення рівня ІЛ-6 або D-димеру;
• швидкого підвищення рівня СРБ (протягом доби в 3–4 рази в порівнянні з вихідним рівнем);
• різкого підйому температури з ознаками наростання дихальної недостатності після уявного поліпшення (зниження температури протягом декількох днів після фебрильної лихоманки).

Раннє призначення тоцилізумабу показано при потребі пацієнта в допоміжній респіраторній підтримці киснем з великим потоком (переважно на 3–12-й день після появи перших симптомів) і наявності додаткових факторів ризику тяжкого перебігу COVID-19 (цукровий діабет, надмірна маса тіла і т. д.)

Призначення тоцилізумабу в пацієнтів з рівнем ІЛ-6 >135 пг/мл асоційоване з несприятливим клінічним результатом. Оптимально використовувати тоцилізумаб у пацієнтів з вихідним рівнем ІЛ-6 <135 пг/мл. Ризик розвитку дихальної недостатності у 22 рази вище при рівні ІЛ-6 >80 пг/мл.

Обмеженнями для призначення тоцилізумабу є збільшення рівнів АСТ/АЛТ вище 5 верхніх меж норми, рівень нейтрофілів периферичної крові <500/мкл, кількість тромбоцитів <50 000/мкл, сепсис, спричинений іншими патогенами, наявність коморбідних станів, які є прогностично несприятливими для життя пацієнта, ускладнений дивертикуліт або перфорація кишечнику, активна неконтрольована консервативно інфекція шкіри і м’яких тканин, імуносупресивна терапія, спрямована на профілактику відторгнення органів/тканин. Однак обмеження – це не абсолютні протипоказання, тому при призначенні препарату варто зважувати ризики і користь у кожному конкретному випадку.

Таким чином, розуміння патофізіології COVID-19, знання стадійності захворювання, його можливих клінічних проявів і, звичайно, використання препаратів із доказовою базою дають можливість рятувати навіть пацієнтів із тяжким перебігом хвороби.

Підготувала Анастасія Романова