Первинний імунодефіцит, дефіцит антитілоутворення: Х-зчеплений синдром гіперімуноглобулінемії М

Останніми роками сформувалося чітке уявлення, що первинні імунодефіцити (ПІД) виникають частіше, ніж це передбачалося раніше. Згідно з наявними повідомленнями, поширеність деяких з них у популяції становить до 1 випадку на 500 осіб (селективний дефіцит IgA; I. Winkelstein, 1991 р.), хоча для більшості цей показник становить 1 випадок на 50 000-100 000 осіб, а низка захворювань описані як унікальні або дуже рідкісні стани, справжня поширеність яких невідома [1-3].

У зв’язку з цим у клінічній практиці досить часто зустрічаються випадки гіподіагностики та пізньої діагностики ПІД, що призводить до відстрочення терапевтичних втручань, госпіталізації в непрофільні лікувально-профілактичні заклади, незадовільних результатів лікування та інвалідизації пацієнтів. З огляду на обмежену доступність молекулярно-генетичних методів діагностики ПІД у рутинній клінічній практиці переважає фенотипічний діагностичний підхід, що базується на зовнішніх імунологічних і клінічних ознаках певної нозологічної одиниці.

ПІД – це стани, в основі яких лежать дефекти розвитку імунних органів або дефекти генів, що контролюють і регулюють роботу імунної системи.

Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10; 1992 р.), імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (Х-зчеплений гіпер-IgM-синдром; Д 80.5) належить до ПІД гуморальної ланки імунітету.

Специфічний дефект при гіпер-IgM-синдромі полягає у відсутності на цитоплазматичних мембранах Т-хелперів CD40-ліганду, взаємодія якого з CD40-рецептором на мембранах В-лімфоцитів є критично важливою для перемикання В-клітин з продукції IgM на синтез імуноглобулінів інших класів і формування клону плазматичних клітин відповідної специфічності. Наслідком описаного дефекту є не лише надвисокі концентрації сироваткового IgM, а й вкрай низькі рівні IgG, IgА і IgЕ. Ген, що кодує мембранну молекулу CD40-ліганду Т-хелперів, локалізований у Xq26 хромосомі.

Клінічні особливості гіпер-IgM-синдрому можна характеризувати такими ознаками: хворіють переважно хлопчики, характерні рецидивні бактеріальні інфекції різної локалізації, підвищена частота опортуністичних інфекцій, зокрема, спричинених Pneumocystis carinii.

Лікування базується на проведенні замісної терапії, призначенні за потреби антимікробних засобів і введенні розчинної форми CD40-лігандної молекули [1-3].

Як приклад наводимо випадок з власної практики захворювання в дитини 4 років, що характеризувалося дефіцитом антитілоутворення, а саме Х-зчепленого синдрому гіперімуноглобулінемії М, який демонструє особливості перебігу захворювання і труднощі його диференційної діагностики й лікування.

Клінічний випадок

З анамнезу відомо, що дитина народжена від ІІ вагітності зі звичайним перебігом, І пологів, на 40-му тижні гестації з масою тіла 3 805 г. Щеплена вакциною БЦЖ у віці 1 міс (у пологовому будинку не було вакцини). Надалі вакцинація здійснювалась за календарем щеплень. Росла і розвивалася за віком. З 4-місячного віку відзначалися періодичні підйоми температури тіла до фебрильних цифр, які мати пов’язувала з прорізуванням зубів. У віці 4 міс – дизентерія (стаціонарне лікування в Обласній інфекційній лікарні); у 5 міс – ешерихіоз (стаціонарне лікування в Обласній інфекційній лікарні); з 6-місячного віку – залізодефіцитна анемія неуточненого ґенезу. Препарати заліза не отримував у зв’язку з ідіосинкразією (на тлі прийому виникали висипання і діарея). Контроль рівня гемоглобіну щомісяця – коливання в діапазоні 90-106 г/л.

Упродовж наступних 2 років життя дитина не хворіла (нечасті ГРЗ). У віці 2 років 7 міся перенесла вітряну віспу. З віку 2 років 8 міс 12 днів перебував у Обласній інфекційній лікарні з діагнозом «Шигельоз Флекснера (серотип S. flexneri 2А), ентероколітична форма, важкий перебіг; персистуюча герпесвірусна інфекція (вірус герпесу людини 6-го типу), активна фаза (стоматит); ідіопатична залізодефіцитна анемія середнього ступеня тяжкості; запальний інфільтрат у правій клубовій ділянці неясного ґенезу».

З цим діагнозом дитину переведено до Харківської обласної дитячої клінічної лікарні № 1, де вона перебувала на стаціонарному лікування впродовж 29 днів. У день надход­жен­ня в клініку дитину було прооперовано з приводу гострого гангренозного перфоративного апендициту, апендикулярного абсцесу, у зв’язку з чим переведено до відділення анестезіології та інтенсивної терапії.

При надход­жен­ні в клінічному аналізі крові відзначалася лейкопенія – 2,2×109/л, анемія (гемогло­бін – 72 г/л, кольоровий показник – 0,79, еритроцити – 2,73×1012/л). Було проведено переливання свіжозамороженої плазми й еритроцитарної маси. Під час перебування в стаціо­нарі в гемограмі залишалися низькими рівні гемо­глобіну, еритроцитів, кольорового показника, лейкоцитів, сироваткового заліза (до 3,65 мкмоль/л; референсні значення – 9,0-21,5 мкмоль/л). У відділенні анестезіо­логії та інтенсивної терапії дитина перебувала 6 діб, потім була переведена до інфекційно-боксованого відділення у зв’язку з раніше встановленим діагнозом шигельозу Флекснера.

Дитина була консультована гематологом: рекомен­довано проведення мієлограми з метою виключення лімфопроліферативного процесу. У препараті кісткового мозку виявлена невелика кількість клітинних елементів, відзначається токсична зернистість клітин нейтрофільного ряду. Мегакаріоцитоз із формами різних ступенів зрілості. Гематологом була діагностована залізодефіцитна анемія, призначені препарати заліза.

Під час перебування в стаціонарі в дитини спостерігали лихоманку з фебрильними цифрами, післяопераційна рана довго не заживала. За ініціативою батьків дитину виписано на 29-ту добу перебування у стаціонарі з рекомендаціями щодо лікування під спостереженням хірурга і гематолога за місцем проживання.

Через 16 днів після виписки зі стаціонару Харківської обласної дитячої клінічної лікарні № 1 батьки повторно звернулися до гематолога консультативної поліклініки цієї ж лікарні зі скаргами на підвищення температури тіла до 38 оС, виражену слабкість, зниження апетиту, стоматит, незагоєну післяопераційну рану. Цього ж дня дитину було госпіталізовано до відділення анестезіології та інтенсивної терапії.

У гемограмі при повторному надход­жен­ні: гемогло­бін – 75 г/л, еритроцити – 2,9×1012/л, кольоровий показник – 0,77, лейкоцити – 5,8×109/л, ШОЕ – 7 мм/год, паличкоядерні нейтрофіли – 5%, зрілі нейтрофіли – 9%, еозинофіли – 1%, базофіли – 0%, лімфоцити – 78%, моноцити – 7%. У зв’язку з отриманими даними гемограми дитині поряд із замісною терапією проводили трансфузію еритроцитів (10 мл/кг). Зміни в гемограмі зберігалися довготривало (зниження рівнів гемоглобіну, еритроцитів, кольорового показника, лейкоцитів). Абсолютна кількість нейтрофілів коливалася від 209 до 1 428 (формула розрахунку: лейкоцити × 1000 × нейтрофіли / 100).

Через 3 дні дитину було переведено до хірургічного відділення, де знову було прооперовано (накладено вторинні шви, проведено санацію рани). Лихоманка не зникала, у зв’язку з чим був проведений консиліум із залученням імунолога, гематолога, хірурга, педіатра, гастроентеролога, де за спільним рішенням було зроблено припущення про наявність недіагностованого раніше імунодефіцитного стану. Для додаткового обстеження і лікування переведений до Регіонального центру дитячої імунології тієї самої лікарні. Дитина була всебічно обстежена: проведено загальноклінічне, імунологічне, бактеріологічне, інструментальне обстеження.

Імунологічний статус на час першого обстеження: Т-лімфоцити (СD3) – 62%, В-лімфоцити (СD22) – 20%, Т-хелпери (СD4) – 37%, Т-кілери (СD8) – 26%, НК-клітини (СD16) – 13%, регуляторні Т-лімфоцити (СD25) – 40%, IgA – 0,93 г/л, IgM –1,12 г/л, IgG – 7,20 г/л, фагоцитоз з латексом – 53%, НСТ-тест спонтанний – 26% (індекс активації нейтрофілів (ІАН) – 0,46), НСТ-тест стимульований – 49% (ІАН – 1,25), ЛКБ-тест (лізосомальні катіонні білки) – 0,97, комплемент СН50 – 48 од., циркулюючі імунні комплекси – 3,5%. ПЕГ-тест – 8,9, С-реактивний протеїн – негативний, ревматоїдний фактор – негативний, антистрептолізин О (АСЛ-О) – негативний.

Імунологічний статус на час другого обстеження (через 1 міс) зі змінами деяких показників: IgA – 0,40 г/л, IgM – 0,69 г/л, IgG – 8,29 г/л, IgЕ – 5,70 МО/мл. Імунологічне обстеження: IgA-антитіла до Saccharomyces cerevisiae – 0,04 (менше 1,0 – негативний результат), IgG-антитіла до Saccharomyces cerevisiae – 0,03 (менше 1,0 – негативний результат).

Імунологічний статус на час третього обстеження (через 2 міс після госпіталізації, проточна цитофлуориметрія): IgA <0,15 г/л, IgM – 1,6 г/л, IgG – 24,3 г/л, циркулюючі імунні комплекси середньомолекулярні – 11 од., циркулюючі імунні комплекси низькомолекулярні – 91 од., активність комплементу – 94 од., Т-лімфоцити (СD3+) – 85,3%, відсоток цитолітичних Т-лімфоцитів (СD3+СD16/56) – 7,3, відсоток активованих Т-лімфоцитів (СD3+HLA-DR+) – 26,8, Т-хелпери (СD3+СD4+) – 3,7, відсоток активованих Т-хелперів (СD3+СD4+HLA-DR+) – 5,1, Т-цитотоксичні лімфоцити (СD3+СD8+) – 40,6, відсоток активованих Т-хелперів (СD3+СD4+HLA-DR+) – 39,7, співвідношення СD3+СD4+/СD3+СD8+ – 076, СD3+СD4+СD8+ – 0,5, СD3+СD4-СD8- – 16,2, В-лімфоцити (СD19+) – 9,0%/0,143×109/л, NK-клітини (СD3-СD16/56+) – 4,4%/0,070×109/л, функціональна активність гранулоцитів крові (DHR-тест): гранулоцити – 0,65×109/л, фагоцитарна активність – 88%, спонтанна окислювальна інтенсивність – 2,8, стимульована окислювальна інтенсивність – 135, індекс стимуляції – 48.

Було проведено повторну пункцію кісткового мозку у м. Київ. За даними гемограми: за низької кількості клітинних елементів у препараті визначається збереження гранулоцитарного паростка кровотворення зі значною затримкою дозрівання; еритроїдний і мегакаріоцитарний паростки звужені, відносна кількість бластних клітин – 3,3%. Повторно консультований гематологом. У зв’язку з підозрою на нейтропенію рекомендовано введення колонієстимулювального фактора гранулоцитів у дозі 5-10 мг/кг на добу під контролем рівня нейтрофілів у крові. У мієлограмі морфологічна картина найбільше відповідає мієлодиспластичним змінам, можливо індукованим імунологічним генетично-детермінованим станом.

Неодноразово проводилося УЗД (виявлені збільшення розмірів печінки, дифузні зміни структури паренхіми печінки; непостійне функціонуюче овальне вікно в серці, аномальна хорда лівого шлуночка).

Проведені додаткові обстеження: аналіз крові на креатинін, печінкові проби, альфа-амілаза крові в межах норми (неодноразово). Протеїнограма: загальний білок – 65 г/л (норма); підвищення рівнів альфа-1- (2,0%), альфа-2- (17,4%, норма – 6-12%) і бета-глобулінів (18,1%, норма – 8-12%)), гамма-глобуліни – 13,3% (норма – 15-20%); коефіцієнт А/Г – 0,96% (норма – 2,3), альбуміни – 49,2% (норма – 50). Аналіз крові на ВІЛ – негативний; аналіз крові на стерильність – стерильна; аналіз крові на цукор натще – в межах норми (5,1 ммоль/л, через 2 год після їди – 4 ммоль/л); електроліти крові: Na –142 ммоль/л, сечовина крові в нормі (3,7-4 ммоль/л); гематокрит неодноразово – 21-31% (норма – 32-45%). Коагулограма: протромбіновий індекс – 85%; фібрин плазми – 2,22 г/л.

Аналіз крові на IgМ і IgG до вірусу герпесу 1-2-го типів і ЦМВ – негативний; аналіз крові на IgМ і IgG до вірусу герпесу 6-8-го типів (ДНК) – негативний; аналіз на IgG до токсоплазми – позитивний, IgМ до токсоплазми – негативний; аналіз крові на IgA до гліадину в нормі (0,47 од./мл); лактатдегідрагеназа – 498 од./л (норма – 207-414 од./л). Аналізи сечі клінічні неодноразово – в межах норми; копрограма – без патологічних змін; аналіз калу на яйця гельмінтів – не виявлені; зішкріб на ентеробіоз – негативний. У зішкрібі з язика (цитологічне дослід­жен­ня) – ознаки полімікробної інфекції (стафілококи – багато, диплококи, стрептококи, дріжджоподібні клітини – поодинокі в препараті). Аналіз крові на сироваткове залізо: зниження до 14,40 мкмоль/л, ЗЗЗС – помірне зниження до 33,5 мкмоль/л.

Проведено всебічне патогістологічне дослід­жен­ня: шлунок – фрагменти набряклої слизової, дванадцятипала кишка – ознаки хронічного дуоденіту з епітелізованою мікроерозією; сигмоподібна кишка – ознаки хронічного коліту частково з атрофічними змінами; пряма кишка – прояви хронічного коліту. Мікроскопічно – фрагмент тонкої кишки з підпаяним лоскутом шкіри (у зоні спайки сформовано кишковий свищ, який виходить на поверхню шкіри).

Комп’ютерна томографія (КТ). Переконливих КТ-ознак неоплатичного процесу, лімфопроліферативного захворювання не виявлено. Стан після апендектомії. Не загоєна рана передньої черевної стінки справа, локальне потовщення стінок тонкої кишки, зміни клітковини, лімфаденопатія, ймовірно, реактивної природи. Багатовузлове ураження верхньої частки правої легені (наслідки пневмонії?, специфічний процес?). Помірна кількість рідини у серцевій сумці. Спленомегалія.

Скринінг захворювань сполучної тканини (ANA) (U1-RNP; SS-A|Ro; SS-B|La; centromere B; Scl-70; Jо-1; fibrillarin; RNAPolIII; Rib-P; PM-Scl; PCNA; Mi-2; Sm; Fs-DNA) 5,5 (негативний).

Оглянутий спеціалістами: гематолог, ЛОР, стоматолог, фтизіатр, гастроентеролог, невролог, хірург, хірург-стоматолог, ендокринолог, кардіолог.

За час перебування в стаціонарі дитина перенесла правобічну вогнищево-зливну пневмонію з переходом у роздільну при повторній рентгенограмі на 10-й день.

З метою верифікації діагнозу проводилась диференційна діагностика з такими захворюваннями:

• сполучної тканини (скринінг-діагностика – негативні антинуклеарні антитіла);
• септичним процесом (прокальцитонін – 0,09 нг/мл, норма – до 0,5);
• специфічним процесом (КТ, консультація фтизіатра);
• персистувальною вірусною інфекцією (виявлені IgG -антитіла до ядерного антигену і капсидного білка вірусу Епштейна–Барр);
• захворюванням системи крові (запідозрено вроджену нейтропенію, лімфопроліферативні захворювання виключено);
• хворобою Крона (проведено імунохроматографічний аналіз citotest калу на кальпротектин і лактоферин, виявлений лактоферин), проведено ФГДС і біопсію з відділів травного тракту: шлунок – фрагменти набряку слизової, дванадцятипала кишка – ознаки хронічного дуоденіту з епітелізованою мікро­ерозією. Сигмоподібна кишка – ознаки хронічного коліту з лімфопроліферативною гіперплазію, частково з атрофічними змінами);
• ВІЛ-інфекцією: аналіз крові – негативний;
• ПІД – неодноразово проводилося імунологічне обстеження, даних на користь вродженого імунодефіциту виявлено не було;
• вродженою нейтропенією.

Стан дитини залишається важким. Дитина залишалася з невизначеним діагнозом. Індекс маси тіла – 14,9. Маса тіла – 12 кг. Дитина втратила 2 кг за 3 міс. Зберігалися прояви стоматиту, які не піддавалися лікуванню, а також симптоми інтоксикації – блідість, млявість, гіподинамія.

Проводилось лікування:

• внутрішньовенно крапельно: відмиті еритроцити, сус­пензія еритроцитів, біовен-моно, октагам, глюкоза 5%, р-н NaCl 0,9%, р-н КCl;
• внутрішньовенно: цефотрин, цефотаксим, аміцил, метронідазол, мепенам, цефтум, бліпим, лінезолідин, браксон, цебопім, емсеф, інванз, омепразол, дифлюзол, дексаметазон, глутаргін, циклоферон;
• підшкірно: граноцит;
• перорально: бісептол, герпевір, гропринозин, галстена, симбітер, метилурацил, актиферин.

Незважаючи на адекватну терапію, післяопераційна рана після проведеної раніше апендектомії гоїлася впродовж 3,5 міс, у зв’язку з чим було прийнято рішення провести повторну операцію – висічення свища. Лапаротомія, резекція частини клубової кишки зі свищем, ілеостомія. На 9-й день були накладені вторинні шви.

Рана затяглася, лабораторні показники покращилися, і дитина була виписана додому з наступною консультацією і обстеженням у Київському міському дитячому центрі клінічної імунології при Національному університеті охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика на кафедрі дитячих інфекційних хвороб і дитячої імунології. Загалом дитина провела в стаціонарі 120 ліжко-днів.

Через місяць дитина була консультована в вищезазначеному закладі. Також було проведено генетичне обстеження в м. Сан-Франциско (США). Тільки після отримання його результатів вдалося встановити остаточний діагноз. Під час генетичного обстеження в дитини виявлено патогенний варіант гена СD40LG–с.401del (р.Тhг134Lуsfs*15). При генетичному тестуванні батьків виявлено такий самий варіант у матері (носійство). Встановлено діагноз: «Первинний імунодефіцит, дефіцит антитілоутворення: Х-зчеплений синдром гіперімуноглобулінемії М (D80.5)».

Дитині була призначена замісна терапія внутрішньовенним людським донорським імуноглобуліном 1 раз на 21 день у дозі 0,4-0,5 г/кг пожиттєво. Натепер дитина впродовж 1,5 року перебуває під наглядом дитячих імунологів Регіонального центру дитячої імунології м. Харків і отримує довічну замісну терапію внутрішньовенним людським імуноглобуліном, підшкірним імуноглобуліном у віковому дозуванні. Під час спостереження дитина не хворіла.

У результаті довготривалого і важкого діагностичного пошуку дитині вдалося встановити діагноз ПІД, що в котрий раз доводить тезу про ширшу поширеність захворювань цієї групи, ніж вважалося раніше. За рахунок генетичного обстеження вдалося виявити генетичний дефект, встановити остаточний клінічний діагноз і обрати правильну терапевтичну стратегію з проведенням пожиттєвої замісної терапії, що дало можливість зберегти життя і змінити прогноз на сприятливий.

Цей випадок є хорошим прикладом того, що в рутинній клінічній практиці треба звертати увагу на всі випадки гнійно-запальних захворювань різної локалізації хронічного і рецидивного перебігу та своєчасно припустити наявність у хворого ПІД.

Список літератури

1. Клиническая иммунология: учебник / Н.Н. Попов, Т.И. Лядова, В.Г. Чернуский, О.В. Волобуева и др. Х.: Форт, 2020. 314 с.

2. Первинні імунодефіцити у дітей. Особливості діагностики та лікування: Навчальний посібник / М.М. Попов, О.В. Піонтковська, Л.С. Овчаренко та ін. Харків, видавничий центр ХНУ ім. В.Н. Каразіна. 2018. 118 с.

3. Дитяча імунологія: підручник / Л.І. Чернишова, А.П. Волоха, Л.В. Костюченко та ін. Медицина, 2013. 720 с.

4. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Украине по данным регистра пациентов / Л.И. Чернишова, А.В. Бондаренко, Л.В. Костюченко, А.Н. Савво. Здоровье ребенка. 2015. № 7(67). С. 16-23.

5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2011. 640 с.

Первичный иммунодефицит, дефицит антителообразования: Х-сцепленный синдром гипериммуноглобулинемии М

Т.И. Лядова¹, Н.Н. Попов¹, О.В. Пионтковская², А.Н. Савво¹, А.П. Козлов¹, Ю.С. Степановский³, В.Б. Оленич^1
1 Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина² Областная детская клиническая больница № 1, г. Харьков³ Национальный университет здравоохранения Украины имени П.Л. Шупика

Резюме

Очень часто дети лечатся в непрофильных учреждениях и слишком поздно попадают на консультацию к детским иммунологам, когда у них уже сформировались необратимые изменения в различных органах и системах. Для того чтобы расширить представления врачей практического здравоохранения о первичных иммунодефицитах гуморального звена иммунитета, представлено описание случая заболевания мальчика 4 лет, у которого был диагностирован первичный иммунодефицит, дефицит антителообразования: Х-сцепленный синдром гипериммуноглобулинемии М. Было показано, что своевременная диагностика первичных иммунодефицитов позволит провести адекватную терапию, в частности заместительную, и предотвратить инвалидизацию детей.

Ключевые слова: первичный иммунодефицит, часто болеющие дети, лечение.

Primary immunodeficiency, deficiency of antibody production: X-linked syndrome of hyperimmunoglobulinemia M

T.I. Lyadova¹, N.N. Popov¹, O.V. Piontkovskaya², A.N. Savvo¹, A.P. Kozlov¹, Y.S. Stepanovsky³, V.B. Olenych^1
1 V.N. Karazin Kharkiv National University, ² Regional Children’s Clinical Hospital No. 1, Kharkiv, ³ Shupyk National Healthcare University of Ukraine

Abstract

Very often children are treated in non-core institutions and too late get a consultation with a pediatric immunologist when they have already formed irreversible changes in various organs and systems. In order to expand the understanding of medical practitioners about primary immunodeficiencies of the humoral immunity link, a description of a case of a 4-year-old boy, who was diagnosed with: Primary immunodeficiency, antibody production deficiency: X-linked hyperimmunoglobulinemia syndrome M. Primary immunodeficiency diagnostics will allow for adequate therapy, in particular substitution therapy, and prevent the disability of children.

Key words: primary immunodeficiency, frequently ill children, treatment.