Інгаляційна терапія: оптимальна доставка і безпосередній вплив на дихальні шляхи

Інгаляційна терапія (ІТ) – методика, що забезпечує безпосереднє транспортування і прямий вплив лікарської речовини на дихальні шляхи (ДШ). Лікарські речовини для інгаляцій застосовують у вигляді аерозолю, що утворюється за допомогою спеціальних інгаляційних приладів. У матеріалі описані характеристики аерозолю, класифікація небулайзерів, а також аспекти застосування інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) для небулізації. Особлива увага присвячена одному з найширше застосовуваних ІКС – будесоніду.

ІТ дає змогу доставляти молекули аерозолю лікарських речовин безпосередньо в ДШ, а також завдяки впливу на орган-мішень забезпечує досягнення їх високої терапевтичної концентрації і швидкий лікувальний ефект. Ця методика відіграє вирішальну роль у терапії обструктивних захворювань легень – бронхіальної астми (БА) і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Крім того, ІТ застосовують у менеджменті муковісцидозу, бронхоектатичної хвороби, запальних захворювань нижніх ДШ, пневмоній та ін.

Лікарські препарати при ІТ потрапляють у легені у вигляді аерозолю. Саме форма аерозолю дає змогу лікарському засобу глибоко проникнути в ДШ під час інгаляції. Аерозоль лікарських речовин характеризується наступними параметрами:

• MMAD (середня величина розподілу масового аеродинамічного розміру частинок) – параметр аерозольної хмари, що опосередковано характеризує середній розмір частинок лікарської речовини в аерозолі;
• FPF (фракція дрібних частинок) – відсоткова масова частка частинок лікарського засобу діаметром < 5 мкм у всій аерозольній хмарі (у відсотках);
• FPD (доза дрібних частинок) – доза дрібних частинок лікарського засобу діаметром < 5 мкм;
• GSD (геометричне стандартне відхилення) – міра розпилення аерозольної хмари.

Оптимальний аерозоль для ІТ захворювань нижніх ДШ повинен мати такі характеристики: MMAD в діапазоні 1,0–5,0 мкм; FPF > 70%.

ІТ передбачає застосування спеціальних інгаляторів, необхідних для вироблення та доставки аерозолю лікарських речовин у ДШ. Розрізняють такі типи інгаляторів:

• дозований аерозольний інгалятор під тиском (pMDI);
• дозований аерозольний інгалятор, що активується вдихом (pMDI-BA);
• дозований інгалятор рідини (MDLI – metered dose liquid inhaler);
• сухопорошковий інгалятор (DPI);
• небулайзери.

Далі розглянуто класифікацію та особливості застосування небулайзерів, а також аспекти застосування ІКС при небулізації.

Небулайзери: принцип роботи, класифікація, переваги та недоліки

Небулайзер – один з найчастіше застосовуваних приладів для ІТ. Принцип роботи небулайзерів полягає в перетворенні розчинів або суспензій лікарських речовин на дрібні краплі аерозолю з наступною доставкою їх в ДШ. Зі свого боку, небулізація – це розпилення рідких лікарських засобів і перетворення їх на аерозоль лікарської речовини. На відміну від DPI та pMDI, небулайзери не є дозиметричними інгаляторами. Під час небулізації лікарський засіб постачається шляхом дихання впродовж декількох хвилин у режимі спокою. Це значно полегшує процес інгаляції, проте ускладнює забезпечення постачання рівномірної кількості лікарського засобу до легень пацієнта. Водночас, останніми роками відбулося помітне вдосконалення процесу дозування лікарських речовин при небулізації шляхом контролю за способом дихання та адаптації режиму вивільнення аерозолю. Також застосовують калькулятори осад­жен­ня, що дають змогу планувати тривалість інгаляції, необхідну для постачання оптимальної дози лікарського засобу.

Розрізняють такі типи небулайзерів:

1. Пневматичні (компресорні) небулайзери – один з найбільш широковикористовуваних типів. Принцип роботи базується на ефекті Бернуллі. Компресорні небулайзери використовують потік стислого газу, за допомогою якого забирають рідину з резервуару і розбивають її на дрібні краплі. Вони є менше ефективними в порівнянні з іншими типами небулайзерів.

2. Ультразвукові небулайзери: аерозоль лікарської речовини утворюється за допомогою коливань ультразвукових частот.

3. Сітчасті небулайзери (меш) – відносно нові високоефективні пристрої для ІТ. Утворення аерозолю лікарської речовини відбувається внаслідок відриву рідини від поверхні перфорованої вібруючої мембрани (сітки). Сітка вібрує з високою частотою – 100–200 тис. коливань на секунду (кГц). Така частота коливань сіт­частих небулайзерів є в 10 разів нижчою, ніж в ультразвукових пристроїв. Завдяки цьому сіт­часті небулайзери не мають деяких недоліків ультразвукових інгаляторів (наприклад, нагрівання розпиленої рідини та ризик інактивації діючої речовини). Під час вібрації в сітчастих небулайзерах краплі діаметром декілька мікрометрів відриваються від поверхні мембрани, навіть якщо отвори в мембрані значно більші.

Класифікація небулайзерів подана на рисунку 1.

Рис. 1. Класифікація сучасних небулайзерів

Лікарські засоби, які застосовують для небулізації, можуть бути представлені у вигляді суспензій або розчинів:

• розчини – однорідні суміші, в яких молекули діючої речовини рівномірно розподілені між молекулами розчинника;
• суспензії – неоднорідні суміші, в яких молекули діючої речовини перебувають у формі нерозчинних дрібних твердих частинок, диспергованих у розчиннику. Прикладом суспензії є будесонід.

Роль КС для небулізації в ІТ захворювань ДШ

На сьогодні доступні чотири препарати ІКС, що застосовують для небулізації. Три з них мають форму суспензії: будесонід, беклометазону дипропіонат і флутиказону пропіонат; один – флунізолід – форму розчину.

Одним з найчастіше застосовуваних і доступних ІКС є будесонід. Будесонід – потужний негалогенізований КС із сильною місцевою протизапальною дією. На сьогодні показаннями до застосування будесоніду для небулізації є:

• БА, при якій застосування pMDI або DPI є неефективним або недоцільним (наприклад, пацієнт не може зробити належний глибокий вдих, необхідний для правильного використання DPI або pMDI-BA);
• синдром крупу;
• загострення ХОЗЛ, при якому застосування будесоніду у формі суспензії для небулізації виправдане.

На сучасному фармацевтичному ринку України будесонід для небулізації представлений у вигляді препарату Будіксон Неб (Адамед). Доступні два варіанти дозувань Будіксон Неб: 0,25 мг або 0,5 мг будесоніду в 1 мл суспензії.

Будіксон Неб: дослід­жен­ня ефективності препарату для небулізації

Як було сказано вище, аерозоль лікарської речовини, який застосовують для небулізації, повинен мати певні характеристики. ІТ ІКС, зокрема будесонідом, можлива лише, якщо інгаляційні краплі аерозолю містять мікронізовані тверді частинки діючої речовини. Таким чином, важливо довести саму наявність лікарського засобу в аерозолі, що розпилюється небулайзером.

З цією метою було проведено дослід­жен­ня, присвячене визначенню розмірів частинок будесоніду в кількох лікарських засобах (Т.Р. Сосновскі, М. Оджіомек). Визначення розміру частинок проводили зі зразків, взятих безпосередньо з небулайзерів сітчастого і компресорного типу під час їх нормальної роботи. Вивчали чотири лікарські засоби, діючою речовиною яких був будесонід (серед них – Будіксон Неб).

Особливості розподілу крапель аерозолю будесоніду у ДШ під час небулізації

Згідно з дизайном дослід­жен­ня, під час розпилення з небулайзерів взято зразки рідин і проведено вимірювання розмірів наявних у них твердих частинок будесоніду. Проведено обчислення розмірів часток будесоніду в утвореному аерозолі. Результати вимірювання наведено на рисунку 2.

Рис. 2. Графік числового розподілу розмірів частинок будесоніду, наявних у лікарському засобі під час небулізації

У таблиці 1 представлені значення діаметру частинок будесоніду Dc90. Значення Dc90 – це ті значення, в межах яких знаходяться 90% стероїдних частинок лікарських засобів в умовах розпилення за допомогою досліджуваних небулайзерів.

Таблиця 1. Значення Dc90 – це діаметр, нижче якого перебувають 90% наявних частинок будесоніду в розпиленому засобі

Також було визначено розподіли розмірів крапель з будесонідом, що вивільнювались з небулайзера. На основі отриманих результатів визначено середній розмір крапель MMAD та значення геометричного стандартного відхилення GSD. Результати дослід­жен­ня представлені у таблиці 2.

Таблиця 2. Значення Dk50 (

Згідно з результатами дослід­жен­ня, наведеними в таблицях 1 і 2, 90% частинок будесоніду усіх досліджуваних лікарських засобів, в тому числі Будіксон Неб, під час небулізації мають розмір менше 4 мкм (а іноді навіть менше 3 мкм). Отже, часточки будесоніду є значно меншими за середній розмір крапель, вивільнених з небулайзерів (MMAD становить 5–6,4 мкм). Таким чином, було спростовано гіпотезу про те, що небулайзер може затримувати частинки будесоніду і вивільняти переважно туман із чистим розчинником. Продемонстровано, що під час небулізації розмір частинок будесоніду є оптимальним як при використанні сітчастих, так і пневматичних небулайзерів, що є умовою для ефективного його розподілу в ДШ.

Якісним доказом наявності частинок будесоніду в аерозолі, що вивільняється з небулайзера, є зовнішній вигляд рідини. На рисунку 3 показано порівняння речовини, зібраної з будесонід-вмісного аерозолю, та рідини без його частинок (0,9% розчин NaCl).

Рис. 3. Зовнішній вигляд рідини після вивільнення аерозолю з сітчастого небулайзера: а – із лікарського засобу, що містить будесонід; б – із фізіологічного розчину

Існує також думка, що частинки будесоніду можуть групуватися в більші скупчення (агрегати). Водночас, результати дослід­жен­ня продемонстрували нестабільність цих агрегатів – під час роботи небулайзера вони дезінтегруються на дрібні часточки. Розпад агрегатів відбувається внаслідок надшвидких коливань у сітчастих небулайзерах або дії інтенсивних гідродинамічних напружень у компресорних небулайзерах.

Співвідношення розміру отриманих частинок будесоніду до розміру краплі аерозолю, а також порівняння їх із краплею, яка містить агрегат частинок будесоніду, зображено на рисунку 4.

Рис. 4. Співвідношення розміру частинки до розміру краплі: а – схематичне зображення крапель аерозолю, які несуть мікрометричні частинки будесоніду; б – агрегат частинок будесоніду загального розміру, який перешкоджає його переносу всередині краплі заданого діаметра

На рисунку 5 зображено порівняння розподілу частинок будесоніду в агрегованому стані, взятих безпосередньо з ампули (червоного кольору) та розпилених під час роботи небулайзера (зеленого кольору).

Рис. 5. Зелений колір – діаметр частинок будесоніду, отриманих під час роботи небулайзера; червоний колір – діаметр частинок будесоніду, взятих безпосередньо з ампули без небулізації

Представлені результати досліджень дають змогу зробити висновок, що мікронізовані частинки будесоніду в складі препарату Будіксон Неб під час небулізації досягають незначних розмірів і вивільняються з небулайзера всередині крапель аерозолю. При цьому навіть якщо частинки будесоніду певною мірою агрегуються в суспензії, під час небулізації відбувається дезінтеграція агрегату. Таким чином, застосування препарату Будіксон Неб для небулізації забезпечує високоефективне постачання будесоніду в ДШ.

Варто зазначити, що необхідною умовою ефективної ІТ є достатнє легеневе осад­жен­ня лікарської речовини в процесі інгаляції. Тип інгалятора й техніка дихання пацієнта суттєво вливають на легеневе осад­жен­ня.

Відсоток легеневого осад­жен­ня має безпосередній вплив на клінічну ефективність і дозування лікарського засобу. Більш ніж 10 років тому було доведено, що введення будесоніду за допомогою сітчастого інгалятора є за ефективністю і безпечністю еквівалентним застосуванню в чотири рази більшої дози будесоніду, що вводять за допомогою пневматичного інгалятора.

Варто зазначити, що для прийому препарату Будіксон Неб не слід застосовувати ультразвукові небулайзери, оскільки вони не забезпечують належного дозування лікарського засобу.

Висновки

Таким чином, ІТ – методика, що забезпечує безпосереднє транспортування і прямий вплив лікарської речовини на ДШ. Лікарські речовини для інгаляцій застосовують у вигляді аерозолю. Для утворення аерозолю використовують спеціальні інгаляційні прилади – pMDI, pMDI-BA, MDLI, DPI, а також небулайзери. Численні дослід­жен­ня продемонстрували ефективність і безпечність застосування КС для небулізації в процесі ІТ у менеджменті захворювань ДШ.

Будіксон Неб – сучасний лікарський препарат для інгаляційного застосування, діючою речовиною якого є будесонід. Препарат доступний у двох дозуваннях: в 1 мл суспензії може міститися 0,25 мг або 0,5 мг будесоніду відповідно. Суспензію Будіксон Неб для розпилення слід використовувати за допомогою небулайзера з адаптером або дихальною маскою. Для інгаляції Будіксон Неб не слід застосовувати ультразвукові небулайзери, оскільки вони не забезпечують належного дозування лікарського засобу.

Дослід­жен­ня продемонстрували, що під час небулізації препарату Будіксон Неб утворюється аерозоль, який відповідає всім вимогам, необхідним для забезпечення транспортування та легеневого осад­жен­ня будесоніду в ДШ.

Ингаляционная терапия: оптимальная доставка и непосредственное влияние на дыхательные пути

С.В. Зайков
Национальный университет здравоохранения Украины им. П.Л. Шупика

Резюме

Ингаляционная терапия (ИТ) обеспечивает доставку и непосредственное влияние лекарственного вещества на дыхательные пути. Лекарственные вещества для ИТ применяют с помощью ингаляционных устройств, образующих аэрозоль. В статье описаны характеристики аэрозоля, классификация небулайзеров, а также аспекты применения ингаляционных кортикостероидов (ИКС) для небулизации. Особое внимание уделяется одному из наиболее широко применяемых ИКС – будесониду.

Ключевые слова: ингаляционная терапия, аэрозоль, небулайзер, ингаляционные кортикостероиды, будесонид.

Іnhalation therapy: optimal delivery and direct effect on the airways

S.V. Zaikov
Shupyk National Healthcare University of Ukraine

Abstract

Inhalation therapy (IT) ensures the delivery and the direct drug effect on the respiratory tract. Drugs for IT are used by inhalation devices that form an aerosol. The article describes the characteristics of the aerosol, the classification of nebulizers, as well as aspects of the use of inhaled corticosteroids (ICS) for nebulization. Particular attention is paid to one of the most widely used ICS – budesonide.

Key words: inhalation therapy, aerosol, nebulizer, inhaled corticosteroids, budesonide.