Біластин: реальний досвід застосування антигістамінного препарату ІІ покоління

Для лікування алергічних захворювань, таких як сезонний алергічний риніт (САР), цілорічний алергічний риніт (ЦАР) і кропив’янка (як гостра, так і хронічна), часто використовують антигістамінні препарати (АГП) [1, 2]. Більшість АГП І покоління мають давню історію і були впроваджені за десятиліття до проведення клінічних досліджень їх фармакології. З цієї причини регулюючі органи вимагали проведення рандомізованих контрольованих досліджень, які все ж показали, що АГП І покоління є безпечними й ефективними [2]. Однак ці препарати мають достатньо побічних ефектів, таких як зниження якості сну, відчуття ранкового похмілля, зниження продуктивності навчання та роботи, погіршення пам’яті [3]. Крім того, розроб­лені різні АГП ІІ покоління, які ефективно зменшують симптоми алергії, одночасно підвищуючи якість життя та зменшуючи порушення сну [4].

Одним з таких нових АГП ІІ покоління, схвалених для лікування різних алергічних захворювань, у тому числі алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного і цілорічного), а також кропив’янки, є біластин [5–7]. Препарат не є похідним чи метаболітом іншого АГП; має швидкий (упродовж 1 год) початок дії та забезпечує стійку ефективність [6, 7]. Для лікування алергічних станів у дорослих і підлітків старше 12 років рекомендується добова пероральна доза біластину 20 мг.

Поточний огляд, у якому автори представляють реальні клінічні випадки застосування біластину, був створений, щоб оптимізувати допомогу пацієнтам, визнаючи роль біластину в лікуванні широкого кола захворювань, таких як САР, ЦАР, уртикарний васкуліт, хронічна та індукована кропив’янка. Крім того, дослідження вивчає можливості біластину в лікуванні свербежу, спричиненого іншими шкірними захворюваннями, такими як атопічний дерматит (АД).

Методи дослід­жен­ня

Для вивчення ролі біластину в лікуванні станів, що потребують застосування АГП, були проаналізовані та розглянуті конкретні клінічні випадки в контексті доказової літературної бази. Рекомендації, надані комісією, відображають використання біластину для лікування різних станів і демонструють, які переваги можуть отримати пацієнти при застосуванні цього препарату. Будь-яка інформація щодо його використання поза призначенням повинна розглядатися лише як експертна думка.

Огляд літератури

Авторами публікації був проведений огляд літератури для вивчення ролі АГП ІІ покоління та оцінки їх значення для пацієнтів зі станами, що потребують призначення АГП. Пошук проводили у базах даних EMBASE, MEDLINE, CINAHL, PubMed, Cochrane Library, RCP Guidelines Database та DARE 24–25 лютого 2019 р. та включали керівництва та інші публікації англійською мовою, які були датовані з 2000 по 2019 р. Відібрані посилання також містили докази щодо біластину та його використання у зазначених випадках.

Для пошуку були використані різні комбінації ключових слів: використання АГП І та ІІ поколінь, зокрема біластину; умови, що потребують АГП; алергічний ринокон’юнктивіт, хронічна кропив’янка, безпека АГП; елімінація; толерантність; антихолінергічні ефекти; кардіотоксичність; обмін речовин; взаємодія АГП з іншими лікарськими засобами; сонливість при використанні АГП та використання АГП під час різних видів діяльності (наприклад, керування автомобілем і літаком); несприятливі події; наслідки використання в популяціях різних вікових груп і вплив на якість життя.

Панель експертів

Було створено експертну групу (авторів) алергологів і дерматологів, які застосовують біластин у лікуванні своїх пацієнтів, щоб представити реальні клінічні дослід­жен­ня, що охоплюють такі стани, як САР, ЦАР, уртикарний васкуліт, кропив’янка та свербіж через різні причини, такі як AД. Члени комісії використовували шаблон для своїх тематичних досліджень, у яких відповідали на такі питання:

• Опишіть клінічний випадок і наслідки захворювання.
• Які варіанти та методи лікування застосовувались раніше?
• Чому біластин був рекомендований саме в цьому клінічному випадку? Як відбувалося лікування і якими були його результати?
• Чи спостерігалися якісь несприятливі події? Якщо так, опишіть, які саме, та особливі обставини, пов’язані з цим конкретним клінічним випадком, і які уроки були винесені?

Під час одноденної авторської наради колегія представила свої клінічні випадки. Помім відбулася групова дискусія, після якої автори вирішили, які саме випадки використання біластину будуть внесені до рукопису. Матеріал був розглянутий членами комісії та підготований до друку.

АГП у лікуванні алергічних захворювань

АГП І покоління

АГП І покоління були відкриті Боветом і Стаубом у 1937 р. та використовуються при різних алергічних станах з 1940 р. [1]. Вони мають антихолінергічну та седативну активність. АГП діють скоріше як зворотні агоністи, а не антагоністи гістамінових H1-рецепторів, які є членами надродини G-білкових рецепторів (GPCR) [10]. АГП І покоління легко проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), спричинюючи седацію, сонливість, втому, порушення концентрації уваги та пам’яті, можливо, негативно впливаючи на фазу швидкого сну [10, 12, 13]. АГП І покоління можуть негативно впливати на навчання дітей, працездатність дорослих, а також погіршувати здатність керувати автомобілем. Саме з цих причин від них слід відмовлятися [10, 12].

Рекомендації щодо алергічного риніту та його впливу на астму (Тhe Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA) [14] та Європейської академії алергії та клінічної імунології (the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) / Глобальної європейської мережі алергії та астми (Global Allergy and Asthma European Network, GA2LEN) / Європейського дерматологічного форуму (European Dermatology Forum, EDF) / Всесвітньої організації алергії (World Allergy Organization, WAO) щодо лікування кропив’янки [13] рекомендують (сильна рекомендація, високоякісні докази) використання неседативних АГП ІІ покоління, уникаючи АГП І покоління.

Багато лікарів досі поєднують призначення АГП ІІ покоління вранці із седативним АГП І покоління вночі для поліпшення сну. Staevska etal. порівнювали комбінацію левоцетиризину та гідроксизину на ніч з левоцетиризином. Обидва методи лікування виявилися однаково ефективні щодо зменшення симптомів і поліпшення якості життя, обидва не призводили до порушень сну, однак гідроксизин збільшував денну сонливість.

Аудит засобів масової інформації (ЗМІ) щодо висвітлення транспортних аварій у США з 1996 по 2008 р., в яких фігурували АГП І покоління, виявив 54 летальні випадки [12]. Автори припустили, що це, мабуть, грубе заниження справжньої цифри, оскільки були проаналізовані лише події, про які повідомляли ЗМІ. Аналогічний аудит, проведений щодо АГП ІІ покоління, не виявив статей, які б пов’язували їх прийом із транспортними аваріями [12].

АГП ІІ покоління

АГП ІІ покоління спричиняють меншу седацію внаслідок обмеженого проникнення через ГЕБ [10]. Вони високоселективні до гістамінових Н1-рецепторів і виявляють мінімальний антихолінергічний ефект [10]. У Канаді АГП ІІ покоління, такі як дезлоратадин, цетиризин, фексофенадин, лоратадин, рупатадин і біластин, зазвичай застосовують для лікування симптомів алергічного риніту (АР) та кропив’янки. Хоча всі ці препарати належать до АГП ІІ покоління, вони мають різні властивості. Наприклад, цетиризин може спричиняти сонливість у деяких осіб, фексофенадин має відносно невелику тривалість дії, тому може виникати необхідність прийому засобу двічі на день, а лоратадин, дезлоратадин і рупатадин метаболізуються в печінці групою ферментів, що належать до системи цитохрому Р450 [10, 15].

Біластин – новий АГП ІІ покоління, який швидко всмоктується, не метаболізується і має біодоступність 60% [16]. In vitro має високу селективність щодо Н1-рецепторів і не виявляє антагонізму щодо інших рецепторів, наприклад, рецепторів серотоніну, мускаринових М3-рецепторів, адренорецепторів та Н2- і Н3-рецепторів [16]. Оскільки біластин не метаболізується, немає необхідності коригувати дозу пацієнтам з порушеннями функції печінки. Біластин має швидкий початок дії (впродовж однієї години) та велику тривалість дії, що перевищує 26 год [17, 18].

Що стосується безпечності біластину, то при застосуванні рекомендованої добової дози 20 мг побічні реакції, наприклад сонливість, виникають так само часто, як у групі плацебо. Біластин не проникає через ГЕБ, і тому в дозі 20 мг не впливає на функціо­нальні показники та здатність керувати транс­портними засобами, не посилює дію алкоголю і лоразепаму, а також не спричиняє порушення виконання завдань, пов’язаних з польотами [5, 6, 17, 19]. У клінічних випробуваннях, коли біластин вводили в дозах до 40 мг 1 раз на добу, він не впливав на психомоторні показники і здатність керувати транспортним засобом під час стандартного іспиту на керування автомобілем [6, 20].

Біластин відповідає багатьом властивостям ідеального АГП, описаним в рекомендаціях ARIA: потужна селективна активність відносно Н₁-рецепторів, швидкий початок дії та значна тривалість, а також ефективність при ЦАР та САР. Іншими корисними властивостями біластину є відсутність взаємодій з цитохромом P450, відсутність седативного ефекту, когнітивних або психомоторних порушень, антихолінергічної активності й тахіфілаксії. Також біластин не впливає на серцево-судинну систему.

САР і ЦАР

Алергічний риніт

АР – це хронічне захворювання, яке частіше зустрічається в дітей, підлітків і молодих людей. Його поширеність коливається від 10 до 25% у різних географічних регіонах – Азії, Європі, Америці та Африці [22]. Зазвичай симптоми посилюються навесні та восени [22], коли алергени навколишнього середовища провокують свербіж носа, чхання, ринорею та закладе­ність носа, що часто призводить до зниження якості життя. Гістамін, що виділяється опасистими клітинами та базофілами, є основним провокатором симптомів АР [7, 22–24].

Ефективність біластину при САР і ЦАР була підтверджена в кількох дослід­жен­нях, що порівнювали біластин як з плацебо, так і з плацебо й іншими АГП [15, 25–28]. У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослід­жен­ні Kuna etal. з участю пацієнтів із САР вивчали ефективність і безпечність біластину в дозі 20 мг порівняно з цетиризином у дозі 10 мг і плацебо [15]. Середні загальні показники симптомів у групі біластину та цетиризину зменшились однаковою мірою та значно сильніше порівняно з плацебо. Біластин продемонстрував значно нижчу частоту сонливості та втоми порівняно з цетиризином [15]. Додаткове багатоцентрове дослід­жен­ня оцінювало лікування біластином (20 мг), дезлоратадином (5 мг) або плацебо 721 пацієнта із САР [25]. Через 14 днів лікування вираженість як назальних, так і неназальних симптомів значно зменшилась у пацієнтів, які отримували препарати, порівняно з плацебо [25].

Хронічна кропив’янка

Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК) та інші хронічні форми кропив’янки впливають на повсякденне життя, погіршуючи його якість, зменшують продуктивність в роботі та навчанні. ХСК характеризується появою сверблячих еритематозних елементів, які зазвичай зникають менш ніж за 24 год [30]. Ці елементи можуть з’являтися щодня впродовж більш ніж 6 тиж; у 50% випадків виникає асоційований набряк Квінке або виражений супутній набряк [30]. Поширеність ХСК становить 0,5–1% серед загальної популяції, переважно серед жінок; піковий вік початку захворювання становить 20–40 років, в 10–50% тривалість захворювання може перевищувати 5 років.

Міжнародні рекомендації з лікування кропив’янки рекомендують АГП ІІ покоління як препарати першої лінії [13, 29]. На другому етапі терапії, перш ніж вдаватися до інших методів лікування, рекомендується збільшити дозу АГП ІІ покоління (до 4 разів) на основі досліджень, що засвідчують переваги високих доз АГП ІІ покоління, та думки експертів [29]. Біластин оцінювали в численних клінічних випробуваннях, в яких брали участь пацієнти з хронічною кропив’янкою [31–35].

У подвійному сліпому контрольованому клінічному дослід­жен­ні, яке порівнювало біластин з плацебо та левоцетиризином у пацієнтів з ХСК, загальний бал симптомів знизився з другого дня застосування біластину. Біластин показав достовірно кращі результати, ніж плацебо, за подібного профілю безпеки. У відкритому однорічному дослід­жен­ні оцінювали безпеку тривалого застосування біластину [34]. Було продемонстровано, що біластин значно зменшував інтенсивність висипань та свербежу в перші 2 тиж прийому, і цей ефект зберігався впродовж 52 тиж, що підтверд­жує відсутність тахіфілаксії при тривалому прийомі біластину. Упродовж усього періоду лікування біластин добре переносився, лише 2,5% пацієнтів повідомляли про пов’язані з ним побічні явища легкої або середньої тяжкості, і було лише два повідомлення про сонливість, що відповідало показникам у групі плацебо.

Вплив високих доз біластину також досліджували в пацієнтів з ХСК та холодовою кропив’янкою [31–33]. У дозах 40 і 80 мг препарат ще більше покращував результати лікування пацієнтів з кропив’янкою. До того ж, оскільки біластин не проникає через ГЕБ, його добову дозу можна з легкістю розділити на чотири прийоми під час лікування тяжкої кропив’янки.

Свербіж, пов’язаний з дерматологічними захворюваннями

Роль гістаміну у виникненні свербежу при різних дерматологічних захворюваннях різниться. Наприклад, свербіж, спричинений впливом на Н1-гістамінні рецептори, при АД менш виражений, ніж у пацієнтів з ХСК [34, 36]. Два дослід­жен­ня за участю пацієнтів з ХСК та свербежем, пов’язаним зі шкірними захворюваннями, показали, що біластин ефективно зменшує інтенсивність свербіння при таких шкірних захворюваннях, як AД, почесуха та шкірний свербіж [34, 32]. У одному з них біластин застосовували впродовж 52 тиж. Не було виявлено втрати чутливості до препарату при застосуванні в дозі 20 мг один раз на добу. Біластин ефективний при хронічному свербежі, пов’язаному зі шкірними захворюваннями, такими як АД, і демонструє, що АГП ІІ покоління можуть бути ефективним доповненням до використання зволожувальних кремів і місцевої протизапальної терапії.

У реальних клінічних випадках, наведених в матеріалі, розглядалося застосування біластину при САР, ЦАР і хронічній кропив’янці, а також при менш поширених, але складних станах, таких як уртикарний васкуліт і свербіж при шкірних захворюваннях. Експерти обговорювали використання АГП, наводили клінічні випадки, дискутували. Остаточне голосування (мінімум 75% експертів) визначило, які саме клінічні випадки увійдуть до публікації.

САР і ЦАР

У таблиці 1 подано клінічний випадок ЦАР у 21-річної дівчини (випадок 1) та 9-річного хлопчика з алергією на домашніх тварин і сезонною алергією в анамнезі (випадок 2). Обидва пацієнти дуже добре переносили біластин і швидко реагували на лікування, не повідомляючи про побічні ефекти. Члени комісії відзначили, що у випадках 2 та 5 застосування біластину у дитячої категорії пацієнтів було off-label, однак клінічні дані фази 3 демонструють, що біластин безпечний для застосування в дітей віком від 2 років [37]. Крім того, біластин нещодавно був затверджений в Європі для застосування в дітей віком 6–12 років і в Мексиці для дітей віком 2–12 років. Члени комісії наголосили на необхідності рідкої дитячої форми АГП, особливо для застосування в дітей до 2 років.

Таблиця 1. Використання біластину для лікування пацієнтів з АР

ХСК і дерматографізм або ангіоневротичний набряк

У таблиці 2 наведено три клінічних випадки: 19-річної жінки з ХСК та дерматографізмом (випадок 3), 24-річної жінки з ХСК та ангіоневротичним набряком (випадок 4) та 12-річного хлопчика, у якого протягом 8 міс щоденно спостерігалася кропив’янка та періодично виникав ангіоневротичний набряк (випадок 5).

Таблиця 2. Використання біластину для лікування ХСК і ангіоневротичного набряку

Пацієнтка, описана у випадку 4, раніше використовувала пероральний димедрол у дозі 25 мг, іноді до 3 разів на день, який зменшував свербіж і набряк упродовж лише декількох годин. Після місячного прийому біластину її стан покращився, після чого пацієнтка почала приймати його за потреби. Якість її життя різко покращилась, позитивно вплинувши на навчання, якість сну, соціальне життя та сприйняття себе. На думку членів комісії, седативний ефект, спричинений використанням АГП І покоління, не є корисним при лікуванні свербежу, тому ці препарати не слід рекомендувати через потенційно серйозні побічні ефекти.

Індукована кропив’янка: холодова кропив’янка та холінергічна кропив’янка

У таблиці 3 наведено два випадки індукованої кропив’янки: у 29-річної жінки з холодовою контактною кропив’янкою (випадок 6) та 22-річного чоловіка з холінергічною кропив’янкою (випадок 7). Пацієнтка у випадку 6 отримувала попереднє лікування ципрогептадином у дозі 16 мг, цетиризином у дозі 40 мг і доксепіном перед сном у дозі 75 мг, що спричинювало седативний ефект і системні побічні ефекти. Після заміни ліків на біластин у дозі 40 мг двічі на добу в пацієнтки зменшилася частота й інтенсивність спалахів захворювання та зникли системні симптоми.

Таблиця 3. Використання біластину для лікування індукованої кропив’янки

Встановлення діагнозу холінергічної кропив’янки у 22-річного чоловіка зайняло багато часу, впродовж якого пацієнт безуспішно лікувався від корости й АД. Однак, нарешті отримавши правильний діагноз, пацієнт почав прийом біластину в дозі 20 мг на добу за потреби. Завдяки цьому чоловік знову зміг займатися спортом, чим значно покращив якість життя. Таким чином, збільшення обізнаності щодо холінергічної кропив’янки та її диференційної діагностики є надзвичайно важливим для успішного лікування цього захворювання.

Уртикарний васкуліт

У таблиці 4 подано клінічний випадок уртикарного васкуліту в 43-річної жінки, який було важко діагностувати за допомогою біопсії: впродовж 8 років після появи перших симптомів результати численних біо­псій були негативними. Зрештою, однак, діагноз було підтверд­жено. Після призначення біластину стан пацієнтки значно покращився.

Таблиця 4. Використання біластину для лікування уртикарного васкуліту

Свербіж невідомої етіології та свербіж, пов’язаний з АД

Для пацієнтів зі свербежем, пов’язаним з АД (табл. 5), розуміння свого захворювання, уникнення провокувальних свербіж чинників та дотримання плану догляду за шкірою з використанням зволожувального крему мають надзвичайно важливе значення для поліпшення їх стану. АГП ІІ покоління іноді можуть допомогти в лікуванні свербежу, пов’язаного з АД, але не самого АД. У випадку 10 біластин показаний як ефективний допоміжний засіб для лікування АД для контролю свербежу. Однак для успіху важливе дотримання комплексної терапії. Знову ж таки, члени групи наголосили, що седативний ефект, спричинений використанням АГП І покоління, не є корисним при лікуванні свербежу, а також може спричинити серйозні побічні ефекти.

Таблиця 5. Використання біластину для лікування свербежу

Пропозиції щодо використання біластину

АГП ІІ покоління, такі як біластин, можуть бути ефективними навіть у тих випадках, коли застосування інших АГП не дає бажаного результату. Ефективна клінічна відповідь у багатьох з наведених випадків була досягнута не тому, що лікування АГП І покоління неефек­тивне, а тому, що пацієнти не могли перенести це лікування. Слід визнати, що АГП І покоління мають серйозні побічні ефекти, які чинять суттєвий негативний вплив на якість життя.

Члени комісії рекомендували продовжувати приймати біластин до повного зникнення свербежу та інших симптомів. Як правило терапія триває від 1–2 до 6 міс або довше, якщо це необхідно. Експерти запропонували приймати біластин мінімум 2–3 міс після зникнення симптомів з наступним переходом на прийом за потреби. При САР AГП слід приймати упродовж сезону пилкування, а при ЦАР можливий необмежено довгий прийом біластину. У пацієнтів з ХСК час, необхідний для прийому АГП, значно варіює. Зазвичай лікування триває до повного одужання.

Експерти дійшли висновку, що їх завдання полягає не лише в тому, щоб наголосити на ризиках седативного ефекту АГП І покоління, а й пояснити медичним працівникам (у тому числі лікарям первинної медичної допомоги) та пацієнтам, як і чому вони повинні використовувати АГП ІІ покоління.

Висновки

АГП ІІ покоління ретельно досліджуються в клініч­них фармакологічних дослід­жен­нях і рандомізованих контрольованих дослід­жен­нях. У повсякденній клінічній практиці можуть виникати труднощі під час вибору ефективного й безпечного АГП для лікування алергічних станів. Наведені реальні клінічні випадки застосування біластину при САР, ЦАР, ХСК і менш поширених, але складніших захворюваннях, таких як уртикарний васкуліт і свербіж при запальних захворюваннях шкіри, довели, що біластин, АГП ІІ покоління, є ефективним, безпечним і добре переноситься навіть у разі тривалого застосування.

Список літератури – у редакції.

Реферативний огляд LyndeC.W., Sussman G., Dion P.-L., Guenther L., Hébert J., Rao J., LeekT.V., WasermanS. Multidisciplinary Real-World Experience With Bilastine, a Second Generation Antihistamine. Journal of Drugs in Dermatology, Volume 19, Issue 2, February 2020,
підготувала Анастасія Романова