Біластин при хронічній кропив’янці в дітей

Біластин – новий антигістамінний препарат (АГП) ІІ покоління, який майже не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, завдяки чому не чинить седативної дії і може успішно застосовуватися для лікування алергічних захворювань у педіатрії. У статті наведені результати досліджень ефективності і безпечності біластину в лікуванні хронічної кропив’янки в дітей.

Кропив’янка характеризується наявністю сверб­лячих пухирів, ангіоневротичного набряку (АНН) або обох цих симптомів одночасно. Тимчасові висипання при кропив’янці, елементи яких виступають над поверхнею шкіри, мають еритематозну основу і зазвичай супроводжуються свербежем [1]. АНН проявляється у вигляді раптового яскраво вираженого еритематозного або кольору шкіри набряку нижніх шарів дерми, а також гіподерми або слизових оболонок, який іноді супроводжується болем [1].

На початку 2018 р. було опубліковано оновлену версію рекомендацій EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (Європейської академії алергології та клінічної імунології, Європейської глобальної мережі астми та алергії, Європейського дерматологічного форуму, Всесвітньої алергологічної організації) щодо діагностики і лікування пацієнтів із кропив’янкою. У цих настановах, з точки зору діагностики, рекомендується класифікувати кропив’янку на основі її тривалості як гостру (ГК; ≤6 тиж) або хронічну (ХК; >6 тиж) [1].

Крім того, ХК класифікують як спонтанну (ХСК) або індуковану (ХІК). ХСК характеризується спонтанною появою симптомів без очевидних етіологічних факторів, а ХІК, навпаки, зумовлена дією певних тригерів, таких як сонячне світло, тиск, тертя або вплив тепла чи холоду [1]. Поширеність ХК становить щонайменше 1%, при цьому ХСК зустрічається вдвічі-втричі частіше, ніж ХІК; крім того, у пацієнтів може бути декілька типів ХК [2, 3].

Кропив’янка може виникати у людей будь-якої вікової групи, у тому числі немовлят і маленьких дітей [1], і має подібні епідеміологічні характеристики в різних регіонах [4]. Tang et al. повідомили, що серед 411 педіатричних пацієнтів, які відвідували дерматологічне відділення в Китаї, у 314 (76,4%) була ГК, основним пусковим фактором якої була інфекція (41%, 16/39). Супутніми симптомами ГК в дітей здебільшого були біль у животі і діарея (44%, 17/39) [5].

ХК у дітей зустрічається рідше, ніж гостра, однак є вкрай виснажливим станом, який завжди потребує лікування. Поширеність ХК в певний момент часу в дітей становить від 0,1 до 0,3%, і у 80% випадків діагностується як ХСК. Проспективні дослід­жен­ня показали, що близько половини випадків ХК серед дітей у Європі – це аутоімунна ХСК. Встановлено, що частота розрішення ХК в дітей нижча, ніж у дорослих (10,3% на рік). Певні біомаркери (рівень CD63 >1,8% і кількість базофілів) можуть допомогти передбачити ймовірність розрішення [6].

Лікування кропив’янки має бути направлене на повний контроль симптомів із забезпеченням кращої якості життя і безпеки пацієнта [1]. Зокрема, як засоби першої лінії рекомендується використовувати АГП II покоління завдяки хорошому профілю безпеки, мінімальним когнітивним і антимускариновим побічним ефектам і тривалій дії [1]. Багато клініцистів досі використовують седативні АГП I покоління як засоби першого вибору при лікуванні дітей, оскільки вважають, що ці препарати більш досліджені. Крім того, рекомендації щодо віку призначення АГП I покоління іноді є менш чіткими, оскільки вони були ліцензовані в той час, коли вимоги до клінічних випробувань і настанов були менш суворими [1].

У настановах EAACI/GA2LEN/EDF/WAO настійно рекомендується не призначати АГП I покоління немовлятам і дітям, а віддавати перевагу новим неседативним АГП [1].

Оскільки розуміння фармакологічних характеристик окремих препаратів є важливим для ефективного й безпечного використання АГП у клінічній практиці, у цьому огляді узагальнено характеристики біластину як найновішого АГП ІІ покоління й описано його застосування в дітей з кропив’янкою.

У таблиці порівнюється профіль безпеки біластину з профілями деяких репрезентативних АГП ІІ покоління (цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин і рупатадин). Препарати І покоління не включені до таблиці, оскільки вони не рекомендовані до застосування чинними рекомендаціями [1].

Також у таблиці вказані особливості призначення АГП дітям, однак існують відмінності між країнами щодо наймолодшого віку, в якому їх призначають, про що в таблиці не повідомляється.

Таблиця. Профіль безпеки репрезентативних АГП ІІ покоління, показаних для лікування кропив’янки в дітей

Фармакологічна основа застосування АГП

Дегрануляція опасистих клітин є патофізіологічною основою кропив’янки й АНН [3, 7]. Наслідком цього процесу є вивільнення гістаміну й інших запальних медіаторів, таких як фактор, що активує тромбоцити, і цитокінів, що призводить до активації сенсорних нервів, вазодилатації, екстравазації плазми і рекрутування клітин до уртикарних уражень [1]. Багато симптомів кропив’янки опосередковуються в першу чергу дією гістаміну на H1-рецептори, розташовані на ендотеліальних клітинах (пухирі), сенсорних нервах (свербіж), клітинах центральної нервової системи, гладеньком’язових клітинах (судини та дихальна система), хондроцитах, гепатоцитах, дендроцитах, моноцитах, нейтрофілах і лімфоцитах [8].

Рекомендації щодо постійного використання АГП при ХК зумовлені не лише результатами клінічних випробувань, але і механізмом дії цих препаратів, які є зворотними агоністами з переважною афінністю до неактивних Н1-гістамінорецепторів і стабілізують їх у цій конформації, зміщуючи рівновагу в бік неактивного стану [1, 9, 10].

АГП ІІ покоління є засобами першого вибору для лікування кропив’янки завдяки сприятливій переносимості і тривалій дії. Пацієнтам слід давати вказівки приймати препарат щодня, а не на вимогу [1].

Фармакологія, ефективність і безпека біластину

Фармакологічний профіль

In vitro було продемонстровано, що біластин має високу селективність/спорідненість до H1-гістамінових рецепторів із тривалим їх зв’язуванням, що пояснює його тривалу дію [11, 12]. Біластин швидко всмоктується після прийому всередину [13] і майже не взаємодіє з іншими препаратами [14, 15].

Під час тестування на здорових добровольцях біластин починав діяти протягом 1 год, і зменшення свербежу було вираженішим, ніж при прийомі дезлоратадину (р <0,05) і рупатадину (р <0,01) [16]. При застосуванні біластину не потрібно коригувати дозу в пацієнтів з легкою, середньотяжкою або тяжкою нирковою недостатністю, з печінковою недостатністю та в пацієнтів похилого віку [17, 18].

Біластин має високу спорідненість до P-гліко­протеїну, що зумовлює обмеження його транзиту через гематоенцефалічний бар’єр, а отже і зменшення можливості седації [14, 15]. Позитронно-емісійна томографія показала, що біластин здатен окупувати близько 0% H1-рецепторів мозку, тому його можна розглядати як «АГП, що не проникає в мозок» [19, 20]. Коли окупація Н1-рецепторів становить 20% або менше, препарат можна класифікувати як «неседативний». Здатність різних АГП окупувати H1-гістамінові рецептори мозку показана на рисунку.

Рисунок. Класифікація АГП за рівнем окупації Н1-рецепторів і седативної дії після одноразового застосування

Дослід­жен­ня застосування біластину в дорослих пацієнтів

Ефективність при ХК

Ефективність біластину при лікуванні кропив’янки була продемонстрована в ході рандомізованого клінічного дослід­жен­ня в дорослих пацієнтів [21]. Біластин і левоцетиризин були значно ефективнішими, ніж плацебо, щодо зменшення середнього загального балу оцінки симптомів, кількості і максимального розміру пухирів [p <0,001, дні 2–28], а також дерматологічного показника якості життя (DLQI) [біластин – 9,45 ± 6,98 (p <0,001), левоцетиризин – 8,94 ± 6,53 (p <0,001) і плацебо – 5,93 ± 7,67]. Крім того, дискомфорт, пов’язаний із кропив’янкою, і порушення сну значно зменшувались після лікування біластином або левоцетиризином порівняно з плацебо [21].

Безпека і переносимість біластину

Сприятливий профіль безпеки біластину відзначається в клінічних випробуваннях і дослід­жен­нях в реальних умовах як у дорослих, так і в дітей. Було відмічено відсутність седативного ефекту препарату, оскільки він майже не проникає через гематоенцефалічний бар’єр [15, 19, 20]. Огляд даних щодо безпеки біластину з добре розроблених клінічних випробувань, опублікованих до 2011 р. (n=3000), показав, що тривале лікування біластином є ефективним і безпечним [11]. Крім того, Yagami et al. підтвердили довгострокову безпеку біластину в добовій дозі 20 мг упродовж 52 тиж у пацієнтів з кропив’янкою [23].

Оскільки вплив на центральну нервову систему (ЦНС) є основною проблемою переносимості АГП, дослід­жен­ня їх безпеки спрямовані на вивчення впливу на різні види діяльності, які можуть зустрічатися в реальному житті або можуть бути важливими з професійних чи академічних міркувань. Дослід­жен­ня показали, що біластин у дорослих пацієнтів не впливає на здатність керувати автомобілем, не змінює свою дію при одночасному вживанні алкоголю або при гіпобаричній гіпоксії і т. д.[19, 24–26]. Відсутність впливу біластину на ЦНС у дорослих свідчить про те, що цей засіб може бути придатним для застосування в дітей, для яких вкрай важливо, аби терапія не впливала на увагу і здатність до навчання. Також у клінічних випробуваннях біластин не асоціювався з будь-яким клінічно значущим подовженням інтервалу QTc [11, 27].

Дані педіатричних досліджень біластину

Обнадійливі дані щодо безпеки біластину в дорослих пацієнтів спонукали до подальших досліджень препарату в дітей. План педіатричних досліджень був розроблений відповідно до вимог Педіатричного комітету Європейського агентства з лікарських засобів [15]. Серед усіх АГП ІІ покоління лише біластин і рупатадин досліджували за цим планом.

Для оцінки безпеки й переносимості біластину в дозі 10 мг 1 раз на добу в дітей віком 2–11 років з алергічним ринокон’юнктивітом або ХК було проведено подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне випробування з паралельними групами фази III [28]. Також було проведено кілька досліджень, спрямованих на визначення можливості застосування у дітей таких АГП, як левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин і рупатадин [29–34]. Найменший дозволений вік використання одного й того самого АГП варіює в різних країнах від 6 міс до 12 років.

Для визначення відповідної дози біластину в педіатричній популяції застосовували напівмеханістичний підхід для прогнозування фармакокінетики біластину в дітей, припускаючи ту саму фармакодинаміку, що описана в дорослих. Моделювання підтвердило вибір дози 10 мг/добу в дітей віком від 2 до 12 років [35, 36]. Педіатричне фармакокінетичне дослід­жен­ня показало, що біластин у дозі 10 мг у дітей віком від 2 до <12 років забезпечує системну експозицію, еквівалентну дозі 20 мг у дорослих [35, 36]. Саме таке дозування було призначено в дослід­жен­ні безпеки й ефективності біластину, у якому взяло участь 509 дітей віком 2–11 років, із задокументованою історією алергічного ринокон’юнктивіту або ХК і з клінічними проявами захворювання на момент початку дослід­жен­ня.

Діти отримували біластин у дозі 10 мг перорально у вигляді диспергованої таблетки (n = 260) або плацебо (n = 249) один раз на добу вранці натще протягом 12 тиж. У дослід­жен­ні визначали частку дітей у кожній групі лікування без побічних явищ під час терапії, а також проводили оцінку сонливості/седації за допомогою опитувальника дитячого сну (PSQ). Не було виявлено статистично значущих відмінностей між групою біластину і плацебо. Побічні ефекти були легкої або помірної інтенсивності. Показники PSQ сонливості/седації дещо знизились від вихідного рівня до 12-го тижня терапії як у групі, що отримувала біластин у дозі 10 мг, так і у групі плацебо [28].

Неседативні АГП: актуальність застосування в дітей

Було показано, що надмірна денна сонливість (НДС) і пов’язані з нею проблеми в навчанні, порушення уваги і гіперактивніть є проявами алергії, а не лише результатом поганого сну [37]. Дійсно, симптоми алергії можуть згубно впливати на когнітивні функції [38]. Саме тому лікування кропив’янки, як рекомендується чинними настановами, має бути спрямоване на тривалий контроль симптомів і на покращення самопочуття пацієнта [1].

Для дітей це означає, що терапія має забезпечувати спокійний сон і не впливати на повсякденне життя та навчання. Тому при лікуванні дітей із ХК дуже важливо досягти постійного контролю симптомів без седативного ефекту.

АГП І покоління мають високий седативний ефект, а препарати ІІ покоління можуть негативно впливати на пильність і увагу. За даними досліджень, біластин має дуже низький ризик виникнення сонливості як у дорослих, так і в дітей [15, 20, 28, 39].

Calhoun et al. [37] повідомили про зв’язок між НДС і проблемами з навчанням, увагою/гіперактивністю та поведінкою у загальній вибірці дітей віком 6–12 років. Дітям були проведені 9-годинна полісомнограма і всебічне нейрокогнітивне тестування. Результати свідчать про те, що НДС порушує здатність дітей молодшого шкільного віку утримувати увагу і впливає на рівень їх активності (наприклад, спричинює надмірну активність).

57% батьків, чиї діти мали НДС, повідомили про проблеми з навчанням, припускаючи, що вони пов’язані з недостатністю сну. На додаток до проблем із навчанням і увагою з НДС пов’язані проблеми з поведінкою (наприклад, дратівливість і агресивність) [37]. Саме тому сонливість, яку може зумовлювати як власне ХК, так ї її лікування, може значно впливати на життя дитини. Це зумовлює потребу в АГП без седативного ефекту, таких як біластин, який рекомендований для тривалого контролю симптомів ХК.

ХК негативно впливає на якість життя дітей із цим захворюванням, спричинюючи погіршення сну і знижуючи продуктивність навчання. Для контролю її симптомів потрібна тривала безперервна терапія. Біластин є оптимальним засобом для лікування ХК завдяки своїй ефективності, хорошій переносимості та відсутності седативного впливу, що було доведено в добре контро­льованих дослід­жен­нях із використанням об’єктивних показників.

Реферативний огляд PapadopoulosN.G. and Zuberbier T. 
The safety and tolerability profile of bilastine for chronic urticaria in children. Clin Transl Allergy (2019) 9:55;
https://doi.org/10.1186/s13601–019–0294–3
підготувала Анастасія Романова