Ефекти кларитроміцину і можливості його застосування в рамках терапії COVID‑19

У березні 2020 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) заявила, що спалах інфекції, спричиненої новим коронавірусом (SARS-CoV-2), є пандемією. Це захворювання було названо коронавірусною хворобою 2019 р. (COVID-19). Загалом єдиним ефективним засобом для обмеження поширення вірусу є соціальне дистанціювання та впровад­жен­ня локдауну в епідемічних містах і країнах. Також для профілактики та обмеження поширення COVID-19 зараз у всьому світі застосовують деякі вакцини, у тому числі м-РНК і векторні.

Для лікування COVID-19 застосовували такі препарати, як ремдесивір, фавіпіравір, лопінавір/ритонавір, хлорохін (CQ), гідроксихлорохін (HCQ), нафамостат, циклесонід, дексаметазон, тоцилізумаб та івермектин (Tarighi etal., 2021). Але визначених ліків для терапії COVID-19 наразі немає. У травні 2020 р. для лікування COVID-19 у дорослих і дітей віком від 12 років (з вагою тіла не менш ніж 40 кг) в умовах стаціонару FDA у США схвалило ремдесивір (FDA, 2020). На сьогодні лише дексаметазон продемонстрував ефективність у зменшенні смертності в пацієнтів, які не потребували оксигенотерапії і механічної вентиляції легень (RECOVERY Collaborative Group, 2021b). Барицитиніб, протизапальний препарат, який використовують для лікування ревматизму і механізм дії якого полягає в пригніченні JAK1/JAK2, також був схвалений у травні 2021 р. для лікування пацієнтів із COVID-19, однак лише за умови одночасного застосування з ремдесивіром (FDA, 2020b).

Макроліди – це бактеріостатичні антибіотики широкого спектра дії, ефективні проти багатьох грампозитивних і атипових збудників, що спричинюють інфекції дихальних шляхів. Еритроміцин (ЕМ) є першим макролідом, для якого була доведена клінічна ефективність при лікуванні пацієнтів, інфікованих риновірусом і вірусом грипу. Після цього була доведена ефективність азитроміцину (АЗМ) і кларитроміцину (КЛМ) при лікуванні інфекцій, спричинених риновірусом, респіраторно-синцитіальним вірусом і вірусом грипу (Min & Jang, 2012). Повідомлялося, що АЗМ здатен пригнічувати реплікацію вірусів Еболи та Зіка (Мадрид та ін., 2015; Боссебоф та ін., 2018). SARS-CoV-2 – це одноланцюговий РНК-умісний вірус, подібний до вірусів Зіка та Еболи. Враховуючи це, на початку епідемії АЗМ почали емпірично використовувати для лікування COVID-19.

КЛМ є унікальним антибіотиком із групи макролідів, який має імуномодулювальну й імуносупресивну дію, здатен пригнічувати аутофагію, виявляє протипухлинний і противірусний ефекти та чинить бактеріо­статичну/бактерицидну дію (LeBel, 1993; Čulić et al., 2001; Kanoh & Rubin, 2010; Van Nuffel etal., 2015; Takemori etal., 2020). Під час проведення даного дослід­жен­ня виявили, що препарат також може застосовуватися для лікування COVID-19 (Takemori et al., 2020).

Добре відомо, що антибактеріальна дія макролідів пов’язана з їхньою здатністю пригнічувати синтез білка за рахунок зв’язування з субодиницею 50S рибосоми бактерій (Poehlsgaard & Douthwaite, 2002). Це інгібування синтезу білка КЛМ також може зменшувати реплікацію коронавірусу, отже, препарату може бути властива противірусна дія. У статті ми зосередили увагу на противірусній і імуномодулювальній дії КЛМ, а також наголосили на користі його застосування в пацієнтів із COVID-19.

Дані про застосування КЛМ при COVID-19

Відкрите нерандомізоване клінічне дослід­жен­ня використання КЛМ як засобу монотерапії COVID-19 (ACHIEVE) стартувало у Греції в травні 2020 р. Нещодавно в medRxiv були опубліковані попередні результати (Tsiakos etal., 2020). Майже одночасно Mansilla з колегами (2020) розпочали дослід­жен­ня КЛМ як засобу монотерапії та профілактики COVID-19 (Macrolides-Clarithromycin Task-Force for the Treatment and Prophylaxis of COVID-19 as a single agent).

Результати клінічного дослідження ACHIEVE: монотерапія КЛМ

Дев’яносто пацієнтів із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які мали респіраторні розлади, отримували КЛМ внутрішньовенно в дозі 500 мг кожні 12 год упродовж 7 днів. Для порівняння, 90 інших пацієнтів отримували АЗМ із хлорохіном.

Для пацієнтів із симптомами з боку верхніх дихальних шляхів були встановлені такі кінцеві точки: відсутність потреби в повторній госпіталізації і відсутність прогресування захворювання до ураження нижніх дихальних шляхів (визначали як зменшення принаймні на 50% бальної оцінки за шкалою респіраторних симптомів у кінці лікування (end-of-treatment, EOT) без прогресування до важкої дихальної недостатності (ВДН). Вторинною кінцевою точкою була частота ВДН на момент оцінки терапії (test-of-cure, TOC), яку проводили на 14-й день. У пацієнтів, які отримували КЛМ, оцінювали вірусне навантаження SARS-CoV-2, біомаркери запалення – С-реактивний білок (СРБ), фактор не­крозу пухлини-α (TNF-α) і інтерлейкін-6 (IL-6). Такі самі параметри оцінювали і в контрольній групі.

Первинної кінцевої точки досягли 86,7% пацієнтів групи КЛМ (95% ДІ 78,1–92,2%) і 73,3% – групи стандартної терапії (95% ДІ 63,4–81,4%). Відношення шансів (ВШ) для первинної кінцевої точки в групі КЛМ при однофакторному аналізі становило 2,36 (95% ДІ 1,09–5,08; р = 0,039). Результати були підтверджені за допомогою багатофакторного аналізу з покроковою логістичною регресією (ВШ 3,30; 95% ДІ 1,10–9,87; р = 0,033). Під час візиту на 14-й день частота ВДН становила 12,2% (n = 11; 95% ДІ 6,9–20,6%) серед пацієнтів, які отримували КЛМ (ВШ для ВДН 0,38; 95% ДІ 0,17–0,84) проти 26,7% (n = 24; 95% ДІ 18,6–36,6%) у групі стандартної терапії (р = 0,023). Застосування КЛМ призводило до зниження рівнів СРБ, TNF-α і IL-6; зсуву Th1/Th2-відповіді мононуклеарів у бік Th1, а також до зменшення вірусного навантаження SARS-CoV-2.

КЛМ у пацієнтів із COVID-19 показав значно більшу ефективність, ніж комбінація АЗМ та хлорохіну. Застосуванян КЛМ протягом перших 5 днів після початку захворювання супроводжувалося кращою клінічною відповіддю. Цікавою знахідкою дослід­жен­ня було те, що вірусне навантаження SARS-CoV-2 у носоглотці на 4-й і 8-й день прийому КЛМ суттєво змешувалося.

Було показано, що КЛМ пригнічує конститутивний ген Е і специфічний ген RdRp. Лікування КЛМ також прискорювало поліпшення клінічної картини в пацієнтів із середньою тяжкістю COVID-19. Модуляція Th1/Th2-відповіді була запропонована як механізм, що послаблює гіперзапальну реакцію організму людини та, як наслідок, запобігає розвитку синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), або цитокінового шторму.

Результати дослід­жен­ня ACHIEVE чітко показали, що застосування КЛМ в пацієнтів із COVID-19 середньої тяжкості пришвидшує покращення клінічної картини і здатно зменшити вірусне навантаження. Це дослід­жен­ня першим показало противірусну і протизапальну дію КЛМ при COVID-19.

Використання КЛМ як засобу монотерапії та профілактики COVID-19

Mansilla et al. у травні 2020 р. в Аргентині розпочали дослід­жен­ня застосування КЛМ як засобу монотерапії та профілактики COVID-19. Після детального огляду літератури щодо застосування макролідів при COVID-19 та оцінки загального механізму їх дії було зроблено припущення, що КЛМ окрім антибактеріальної виявляє також значну імуномодулювальну, протизапальну та противірусну дію. Відповідно до даних Mansilla, лікування КЛМ пацієнтів із COVID-19 було б набагато простішим, безпечнішим і дешевшим, ніж терапія хлорохіном чи гідроксихлорохіном окремо або в комбінації з АЗМ. Крім того, з огляду на доступність препарату в усьому світі, застосування КЛМ може зменшити кількість тяжких пацієнтів, які потребуватимуть госпіталізації в реанімаційні відділення, особливо якщо застосовувати препарат відразу після виникнення перших симптомів чи підтверд­жен­ня захворювання в безсимптомних пацієнтів. Це могло б зменшити смертність серед пацієнтів із COVID-19.

Клінічні дослдіження, які довели ефективність КЛМ у пацієнтів із COVID-19

Наразі існує не так багато досліджень, які демонструють ефективність КЛМ у пацієнтів із COVID-19. В рамках цих випробувань оцінювали застосування КЛМ разом з іншими препаратами. Sawai et al. (2020) повідомили про 3 випадки інтерстиціальної пневмонії у пацієнтів із COVID-19. Ці пацієнти успішно лікувалися пероральним КЛМ (по 200 мг двічі на добу протягом 1 тиж) у поєднанні з циклесонідом (інга­ляції по 800 мкг один раз на добу протягом 2 тиж) і перораль­ним фавіпіравіром (по 1800 мг двічі на добу в 1-й день, потім по 800 мг двічі на добу протягом 2–14 днів). Проте більше клінічних досліджень, що вивчали застосування КЛМ, циклесоніду та фавіпіравіру, не проводили.

У Колумбії Millán-Oñate et al. (2020) повідомили про одужання 34-річного пацієнта, який мав COVID-19-асоційовану пневмонію та для лікування отримував хлорохін і КЛМ внутрішньовенно. Чудові результати були також зафіксовані в Еквадорі, де 12 пацієнтів лікувалися комбінацією КЛМ, N-ацетилцистеїну і комбінованого противірусного нутрицевтика (Viusid; Ojeda Crespo etal., 2020). Отже, згадані дослід­жен­ня показують, що КЛМ може мати потенціал в лікуванні COVID-19.

Механізми інгібувального впливу КЛМ на вірус SARS-CoV-2

1. Пряме пригнічення реплікації SARS-CoV-2

Спосіб реплікації SARS-CoV-2 є унікальним, адже вірус містить одноланцюгову РНК із позитивною полярністю. Процес реплікації збудника є досить складним. Після проникнення SARS-CoV-2 через рецептор ангіотензин-перетворювального ферменту 2 (АПФ-2) у цитоплазму хазяїна відбувається вивільнення g-РНК. Згодом з відкритих рамок зчитування (ORF) 1a та ORF1b за допомогою рибосом хазяїна шляхом трансляції відбувається синтез поліпротеїнів 1a (pp1a) і pp1ab. Ці поліпротеїни розщеплюються вірусними протеазами на 16 зрілих неструктурних білків (nsp1-nsp16).

Nsp12 є РНК-залежною РНК-полімеразою (RdRp). Реплікація вірусного геному і субгеномна (структурна) транскрипція (транскрипція для нуклеокапсиду, спайкоподібного, мембранних і оболонкових білків) виникає в межах реплікаційно-транскрипційного комплексу (RTC) за допомогою RdRp. Трансляція вірусних структурних білків (шипоподібного, мембранних білків і білків оболонки) відбувається на мембрані ендоплазматичного ретикулуму. Потім нуклеокапсид (реплікований вірусний геном і білок нуклеокапсиду) у комплексі Гольджі з’єднується зі структурними білками (шипоподібним, оболонковими і мембранними). Нарешті, у везикулах комплексу Гольджі утворюються зрілі віріони і шляхом екзоцитозу вивільняються у позаклітинний простір (Alanagreh etal., 2020).

Макроліди, у тому числі КЛМ, ЕМ і АЗМ можуть зв’язуватися з 23S у 50S рибосоми та перешкоджати збиранню субодиниці 50S. Препарати цієї групи запобігають подовженню поліпептидного ланцюга на етапі транс­пептидації шляхом блокування 50S експортного тунелю (Sigma-Aldrich, 2006). Подовження поліпептидного ланцюга передчасно припиняється після того, як утворився малий пептид, а процес не може йти далі через місце, заблоковане макролідом (Sigma-Aldrich, 2006; Sohmen etal., 2009). Це призводить до пригнічення подовження пептидного ланцюга і зменшення утворення RdRp і, як наслідок, інгібування реплікації SARS-CoV-2. Цей механізм є важливим для стримування вірусу.

2. Структуроасоційований вплив, що запобігає реплікації

До антивірусних препаратів належать інгібітори таких ферментів, як вірусна протеаза, інтеграза і полімераза. Ефективність цих препаратів обумовлена пригніченням реплікації вірусів, а їх застосування може бути ефективним у пацієнтів із COVID-19. Нещодавно Дайер (2020) проводив експерименти зі стикування за допомогою COVID-19 EC3,4,2 протеази з 305 амінокислотними залишками, яка є подібною до протеази SARS, яка містить 305 залишків. Після оцінки хімічної структури дослідники відібрали препарати з 9 інгібіторів протеази ВІЛ-1 та 21 препарату, які застосовують для лікування бронхіту. Здатність до зв’язування і інгібувальний потенціал досліджуваних препартів такі: типранавір > індинавір > атазанавір > дарунавір > ритонавір > ампренавір серед інгібіторів протеази ВІЛ-1 і цефдиторен > цефіксим > EM > КЛМ серед ліків, які застосовують для лікування бронхіту. Таким чином, КЛМ хоч і є менш потужним, проте здатен пригнічувати SARS-CoV-2 завдяки впливу на вірусну протеазу.

3. Підвищення рН комплексу Гольджі при використанні КЛМ може зменшувати зв’язування SARS-CoV-2 з рецептором АПФ-2

Poschet et al. (2020) виявили, що в пацієнтів із муковісцидозом (МВ) обробка клітин епітелію бронхів АЗМ призводить до збільшення pH комплексу Гольджі з 6,1±0,2 до 6,7±0,1. Обробка тих самих клітин АЗМ підвищувала рН рециркулюючої ендосоми з 6,1±0,1 до 6,7±0,2. Відомо, що комплекс Гольджі і рециркулюючі ендосоми відіграють важливу роль в «упаковці» у везикули тих білків, які повинні бути виділені з клітини. При COVID-19 цей процес є важливим, адже він полегшує реплікацію і поширення вірусу. Зміна рН цих органел може пригнічувати внутрішньоклітинну активність вірусів. Крім того, підвищення рН комплексу Гольджі може уповільнювати глікозилювання рецептора АПФ-2. Порушення глікозилювання рецептора може призводити до пригнічення зв’язування SARS-CoV-2 з клітинами хазяїна (Gbinigie & Frie, 2020).

Будучи досить схожим на АЗМ, КЛМ також підвищує pH в ендосомах і знижує кількість транскрипцій­ного ядерного фактора NF-κB у пацієнтів з вірусом сезонного грипу. Yamaya et al. (2010) повідомили, що КЛМ може зменшувати експресію сіалових кислот з α2,6-зв’язком (SAα, 26Gal) частково через інгібування транскрипційного ядерного фактора NF-κB і збільшення рН в ендосомах епітелію клітин дихальних шляхів. Таким чином, КЛМ може впливати на внутрішньоклітинну активність вірусу SARS-CoV-2 завдяки вищенаведеним механізмам.

4. Індукування КЛМ рекомбінантного переключення класу (РПЛ) секреторного IgA

Димерна форма IgA називається секреторним IgA (sIgA), що являє собою полімер, який складається з двох мономерів IgA, J-ланцюга та глікопротеїну. Він є основним імуноглобуліном, який міститься в сльозі, слині, поті, молозиві, секретах травного, урогенітального трактів, а також простати і респіраторного епітелію. sIgA є першою лінією захисту проти багатьох патогенів, у тому числі вірусів.

Shinahara et al. (2013) лікували 195 дітей із вірусом грипу типу А озельтамівіром (ОЗВ) і занамівіром (ЗНВ) окремо чи у комбінації з КЛМ. Вони встановили, що додавання КЛМ до ОЗВ чи ЗНВ посилює і відновлює продукцію антигенспецифічних IgA слизових оболонок, а також системних IgG. Takahashi et al. (2012) вивчали вплив КЛМ на синтез sIgA та нейтралізувальну активність, обумовлені індукцією РПЛ IgA і посиленням експресії фактора активації В-клітин – молекул родини TNF у дендритних клітинах слизової мишей, інфікованих вірусом грипу типу А. Противірусна дія КЛМ може бути обумовлена впливом на синтез антигенспецифічого sIgA. Можливо, подібний ефект від застосування КЛМ спостерігатиметься в пацієнтів із COVID-19.

5. Імуномодулювальні та імуносупресивні ефекти

Наявні на сьогодні дані свідчать, що причиною смерті багатьох пацієнтів із COVID-19 є надмірна реакція імунної системи, яка проявляється аномальним вивільненням циркулюючих цитокінів, IL-1β, -6, -12, -18, TNF-α, трансформувального фактора росту-β (TGF-β), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора (GM–CSF), інтерферону-γ (IFN-γ) і різних хемокінів (наприклад, IL-8, моноцитарного хемотаксичного фактора і IFN-γ-індуцибельного білка). Цей феномен відомий як СВЦ, або цитокіновий шторм (Mangalmurti & Hunter, 2020; Moor & June, 2020; Sun etal., 2020; Tang etal., 2020). Вважають, що провідну роль у його розвитку відіграють IL-6, TNF-α і IL-1. СВЦ є провідним фактором, що відповідає за розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) у пацієнтів із пнев­монією, асоційованою із COVID-19, і призводить до розвитку системного запалення і поліорганної недостатності (Takahashi etal., 2012).

КЛМ також є ефективним у лікуванні організуючої пневмонії (Pathak, 2014). Cai зі співавт. (2013) досліджували здатність макрофагів виробляти аберантні прозапальні цитокіни в пацієнтів з криптогенною організуючою пневмонією (КОП), а також можливість КЛМ і АЗМ пригнічувати цей процес. Вони показали, що в пацієнтів із КОП макрофаги як спонтанно, та і у відповідь на стимуляцію ліпополісахаридами (ЛПС) інтенсивніше синтезують TNF-α, розчинний рецептор TNF 1 (TNFR1) і TNFR2, IL-1β, -6, -8, -10, IFN-γ-індукований білок (IP-10) і CC-хемокіновий ліганд 18 (CCL18). КЛМ та АЗМ спричинювали дозозалежну супресію вироблення спонтанного TNF-α, sTNFR2, IL-6, IL-8 і CCL18. КЛМ також пригнічував синтез IL-1β. КЛМ та АЗМ дозозалежно пригнічували ЛПС-стимульоване вироблення sTNFR1, sTNFR2, IL-8 і CCL18. КЛМ також пригнічував ЛПС-стимульований синтез TNF-α, IL-1β, -6 і -10.

Čulić і співавт. (2001) повідомили, що КЛМ може пригнічувати IL-1, -6, -8, TNF-α, TGF-β і RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted; регулятор активації і експресії нормальних Т-клітин). КЛМ пригнічує майже всі цитокіни і хемокіни, причетні до СВЦ. КЛМ завдяки плейотропним, імуномодулювальним і протизапальним властивостям може бути дуже важливим у лікуванні пацієнтів із COVID-19. Слід зазначити, що КЛМ є потужним інгібітором IL-6, TNF-α та IL-1, які є головними цитокінами, що обумовлюють процес запалення (Takemori et al., 2020).

6. Здатність КЛМ пригнічувати дегрануляцію опасистих клітин

Нещодавно Kazama et al. повідомили, що протиалергічні препарати (олопатадин, кетотифен), КЛМ і кортикостероїди (гідрокортизон, дексаметазон) можуть пригнічувати дегрануляцію опасистих клітин (Kazama etal., 2016; Kazama, 2020). Останні дослід­жен­ня вказують на великий вклад цих клітин у патогенез цитокінового шторму, спричиненого SARS-CoV-2. Після активації SARS-CoV-2 опасисті клітини, які знаходяться на слизових оболонках дихальних шляхів, окрім екзоцитозу хемокінів виробляють і секретують такі прозапальні цитокіни, як IL-1, -4, -5, -6, TNF-α (Kazama et al., 2016). Кілька досліджень показали, що мастоцити безпосередньо сприяють прогресуванню фіброзу легень за рахунок вивільнення шляхом екзоцитозу їхніх гранул, які містять фермент триптазу. Цей фермент є трипсиноподібною сериновою протеазою і відіграє роль потужного мітогену як фактора росту фібробластів (FGF; Ruoss etal., 1991; Bagher etal., 1991). Також відомо, що фібробласти містять активовані протеазою рецептори-2, які можуть активуватися триптазою (Bagher etal., 2018).

Багатьом пацієнтам із COVID-19 після одужання доводилося боротися зі стійкими респіраторними чи загальними симптомами. Це називається «постковідний синдром», в основі якого лежить розвиток фіброзу легень. COVID-19 спричинює інтерстиційну пневмонію, яка характеризується проліферацією фібробластів, надмірним відкладенням колагену та позаклітинного матриксу. Опасисті клітини безпосередньо сприяють прогресуванню легеневого фіброзу. КЛМ має здатність пригнічувати дегрануляцію опасис­тих клітин.

Порівняння КЛМ і АЗМ у лікуванні COVID-19

Zimmermann et al. (2018) аналізував імуномодулювальний ефект макролідів, у тому числі КЛМ і АЗМ. Найчастіше застосування макролідів супроводжувалося зниженням кількості нейтрофілів і зростанням рівня нейтрофільної еластази, IL-1α, -6, -8, TNF-β, еозинофільного катіонного білка та матричної металопротеї­нази-9. Імуномодулювальна дія КЛМ і АЗМ є майже однаковою (LeBel, 1993; Čulić, 2001; Kanoh & Rubin, 2010; Van Nuffel etal., 2015).

На відміну від АЗМ, КЛМ має багато різних ефектів (LeBel, 1993; Čvulić, 2001; Kanoh & Rubin, 2010; Van Nuffel, 2015; Takemori et al., 2020) і ефективніше пригнічує цитокіни, ніж АЗМ (Pathak et al., 2014). АЗМ фармакологічно дуже схожий на КЛМ, проте наш досвід і дані наукової літератури свідчать, що КЛМ чинить сильнішу противірусну, протизапальну та імуномодулювальну дію (Mansilla et al., 2020).

АЗМ має більший період напіввиведення, ніж КЛМ. Зазвичай АЗМ застосовують короткими курсами (500 мг у 1-й день та по 250 мг з 2-го по 5-й день). КЛМ зазвичай застосовують упродовж 7–14 днів (по 250 мг двічі на добу). Враховуючи затяжний перебіг COVID-19, короткий курс прийому АЗМ здається невідповідним для лікування цього захворювання. Водночас КЛМ може більше підходити для терапії таких пацієнтів.

Можлива ефективність КЛМ в пацієнтів із SARS-CoV-2-інфекцією

SARS-CoV-2 є одноланцюговим РНК-умісним вірусом. Це означає, що під час реплікації вірусу виникають часті помилки, що призводить до швидкої мутації. Противірусні та імуномодулювальні властивості КЛМ можуть бути ефективними щодо різних типів COVID-19.

Економічна обгрунтованість і доступність застосування КЛМ

Широка доступність генеричних препаратів КЛМ робить його привабливим варіантом для лікування COVID-19. Застосовувати один КЛМ набагато простіше, дешевше і безпечніше, ніж призначати хлорохін чи гідроксихлорохін окремо чи в комбінації з АЗМ. Його застосування може зменшити загальну смертність від цього захворювання і зменшити вірусне навантаження незалежно від типу вірусу.

Висновки

У статті обговорені та підсумовані противірусні ефекти КЛМ щодо SARS-CoV-2, врахована його імуномодулювальна дія у лікуванні COVID-19. У нещодавньому клінічному дослід­жен­ні ACHIEVE (Tsiakos etal., 2020) було показано, що завдяки застосуванню КЛМ у пацієнтів із середньотяжким перебігом COVID-19 можна досягти раннього клінічного покращення і зменшення вірусного навантаження. Це дослід­жен­ня є першим повідомленням про ефективність КЛМ у лікуванні пацієнтів із COVID-19. Застосування КЛМ окремо чи разом з такими препаратами, як, наприклад, циклесонід чи фавіпіравір, робить можливою розробку міжнародної стратегії боротьби з COVID-19.

Реферативний огляд Takemori, N. etal. «Diverse effects of clarithromycin and proposal of its clinical application for treating COVID-19 as a repurposing drug», Tropical Biomedicine, 2021;38(3):343–352,
підготував Валерій Палько