IgG4-ассоциированное заболевание – terra incognita для ревматолога

Иммуноглобулин (Ig) G4-ассоциированное заболевание представляет собой иммуноопосредованное фибровоспалительное заболевание, характеризующееся образованием лимфоплазмоцитарных инфильтратов с высоким содержанием в них IgG4+-плазматических клеток, выраженным сториформным фиброзом, облитерирующим флебитом и частой эозинофилией тканей [11]. Это заболевание, приводящее к образованию склеротических масс различного размера, может протекать с одновременным или последовательным вовлечением практически любого органа. У большинства пациентов, страдающих IgG4-ассоциированным заболеванием, концентрация IgG4 в сыворотке повышена, однако примерно у 30% из них был отмечен его нормальный уровень [6].

История вопроса

вверх

IgG4-ассоциированное заболевание возникло как отдельная клинико-патологическая нозология в течение последних двух десятилетий и в настоящее время считается прототипом фибровоспалительных заболеваний. В 1961 г. Н. Sarles описал новую форму заболевания поджелудочной железы, характеризующуюся хроническим воспалением и склерозом поджелудочной железы, ассоциированным с гипергаммаглобулинемией [43]. В 1990-х годах было обнаружено, что это состояние ассоциировано с антителами к лактоферрину или карбоангидразе II и реагирует на терапию глюкокортикоидами (ГК), что привело к концепции «аутоиммунного панкреатита» (АИП) [49]. В 2001 г. H. Hamano и соавт. сообщили о высоких сывороточных уровнях IgG4 у пациентов с АИП [15]. Это открытие побудило к поиску источника IgG4 и привело к обнаружению IgG4+-плазматических клеток в воспалительных поражениях. Наконец, обнаружение у пациентов с АИП вовлечения других органов, помимо поджелудочной железы, побудило Т. Kamisawa в 2004 г. предложить термин «аутоиммунное заболевание, ассоциированное с IgG4», и многие заболевания, ранее считавшиеся «идиопатическими», начали включать в спектр IgG4-ассоциированного заболевания [20]. В 2012 г. международная мультидисциплинарная исследовательская группа одобрила термин «IgG4-ассоциированное заболевание» [46].

Эпидемиология

вверх

Данных, касающихся эпидемиологии IgG4-ассоции­рованного заболевания, мало, вероятно, из-за серьезных проблем с его распознаванием и диагностикой. Хотя почти 75% зарегистрированных пациентов – японцы, болезнь описана почти во всех этнических группах [46]. По оценкам японских авторов, заболеваемость составляет 0,28-1,08 на 100 000 жителей в год, а распространенность – около 1 на 600 000 жителей [40]. Пик заболеваемости приходится на период между пятым и седьмым десятилетием с явным преобладанием мужчин (61-80%), хотя соотношение полов меняется в зависимости от поражения органов [40].

Патогенез

вверх

Патогенез IgG4-ассоциированного заболевания остается не полностью определенным. Отсутствие инфекционных триггеров, клиническая картина и обычно хороший ответ на ГК или другие иммунодепрессанты предполагают иммуноопосредованное происхождение.

Имеются данные о связи триггеров окружающей среды с IgG4-ассоциированным заболеванием. Голландское исследование с участием пациентов с холангитом и панкреатитом, ассоциированным с IgG4, показало, что воздействие растворителей, масел, промышленной и металлической пыли является фактором риска [10]. Есть сообщения о связи между ретроперитонеальным фиброзом (РПФ), курением и воздействием асбеста [14].

В настоящее время нет четких генетических ассоциаций с IgG4-ассоциированным заболеванием в целом. Однако некоторые исследования предполагают, что генетические компоненты способствуют восприимчивости к IgG4-ассоциированному заболеванию или некоторым его проявлениям. В частности, варианты HLA и не-HLA были описаны как факторы риска: например, в отношении пациентов с РПФ сообщалось о значимой общегеномной ассоциации с HLADRB1 * 03 [18].

Отмечено, что В- и Т-клетки являются ключевыми игроками в патогенезе болезни, но их точную роль еще предстоит выяснить. Эффективность анти-CD20-антитела ритуксимаба (RTX) у пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием делает В-клетки центральными в его патогенезе [4]. Под действием еще неизвестных антигенов В-клетки размножаются и дифференцируются в плазмобласты и плазматические клетки, продуцирующие IgG4 [10]. Количество циркулирующих плазмобластов значительно увеличивается у пациентов с активным IgG4-ассоциированным заболеванием, а после терапии RTX пул этих клеток уменьшается [4].

Роль Т-клеток была подчеркнута после обнаружения в биоптатах пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием высокой экспрессии цитокинов, связанных с регуляторными Т-клетками и Th2-клетками (например, интерлейкином-4 (IL-4), IL-10, IL-13, трансформирующим фактором роста-β (TGF-β) [11]. Эти цитокины могут способствовать фиброзному фенотипу и вызывать переключение класса иммуноглобулинов на продукцию IgG4. Недавняя идентификация цитотоксических CD4+-Т-клеток при IgG4-ассоциированном заболевании привела к новым патофизиологическим открытиям. Клонально увеличенная популяция цитотоксических CD4+-Т-лимфоцитов как в периферической крови, так и в тканях пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием предполагает, что эти клетки являются патогенными [33].

Более того, содержание фолликулярных Т-хелперов, которые в основном находятся в зародышевых центрах и участвуют в дифференцировке и делении В-клеток, в периферической крови и в пораженных тканях пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием увеличивается [19]. Ответ фолликулярных T-хелперов вызывает развитие зародышевых центров в лимфатических узлах и пораженных органах и усиливает продукцию цитокинов, которые управляют переключением классов IgG4 [7]. Наконец, фиброциты, циркулирующие предшественники зрелых тканевых фибробластов, могут проникать в ткани-мишени и вносить свой вклад в фиброз под влиянием цитокинов Th2 и хемокинов, таких как CXCL12 (хемокиновый лиганд 12, содержащий C–X–C-мотив) [36].

Клинические проявления

вверх

Клинические проявления IgG4-ассоциированного заболевания чрезвычайно разнообразны. У 60-90% пациентов заболевание протекает с поражением нескольких органов, и клинические проявления зависят от типа вовлеченных органов [53].

Часто клиническое подозрение на IgG4-ассоциированное заболевание основывается на наличии опухолевидных поражений одного или нескольких органов, которые могут быть обнаружены при физикальном обследовании (опухоль слюнной или слезной железы, лимфаденопатия и увеличение щитовидной железы) или с помощью визуальных методов исследований.

Общие симптомы встречаются редко. Лихорадка обычно отсутствует, сообщается о потере веса в случаях экзокринной недостаточности поджелудочной железы, вызванной IgG4-ассоциированным АИП, вследствие синдрома мальабсорбции. Лимфаденопатия является обычным явлением, а астма или аллергия встречаются у ~40% пациентов [53].

Поджелудочная железа является наиболее часто поражаемым органом (20-60% в разных сериях клинических случаев). Основные симптомы поражения поджелудочной железы включают желтуху, зуд, боль в животе, стеаторею и впервые возникший сахарный диабет [53]. При визуализации поджелудочной железы часто можно выявить диффузное или сегментарное увеличение органа, сопровождающееся потерей нормальной дольчатости и диффузным сужением протока поджелудочной железы.

АИП часто протекает со склерозирующим холангитом, ассоциированным с IgG4. Это состояние хорошо поддается терапии ГК, но если его не лечить, может прогрессировать до терминальной стадии заболевания печени. Холецистит, ассоциированный с IgG4, встречается реже и часто диагностируется случайно (утолщение стенки желчного пузыря при визуализационных исследованиях) или, что более часто, при удалении желчного пузыря в случае подозрения на рак.

Поражение поднижнечелюстных, околоушных и подъязычных желез также является частым и встречается у 20-30% пациентов в Европе и 60-80% – в Азии [53]. Заметное, обычно асимметричное, увеличение поднижнечелюстной железы, ранее известное как опухоль Кюттнера, является типичным проявлением, ассоциированным с IgG4 [39].

Поражение глазницы и слезной железы часто связано с поражением слюнных желез в контексте болезни Микулича и встречается в 10-50% случаев. Типичное офтальмологическое заболевание, ассоциированное с IgG4, проявляется в виде безболезненных увеличивающихся масс над слезными железами с проптозом или без него. Двустороннее заболевание встречается часто, но симметричность наблюдается не всегда. Острота зрения обычно не снижается, хотя сообщалось о компрессии зрительного нерва, вызывающей слепоту.

Инфильтраты при IgG4-ассоциированном заболевании также могут распространяться на ткани глазницы, включая мышцы и веко, и в крыловидно-небную ямку и инфильтрировать тройничный нерв, имитируя неопластические поражения [58]. Такие поражения могут быть похожи на те, которые наблюдаются при гранулематозе с полиангиитом (ГПА), хотя при этом васкулите они часто встречаются одновременно с агрессивными синуситами и поражением носа (хронический ринит с корками и кровянисто-гнойными выделениями из носа, эрозии носовой перегородки, синусит с инфильтрацией костных структур) и другими типичными проявлениями ГПА.

Некоторые случаи фиброзирующего тиреоидита, подгруппы тиреоидита Хашимото, по-видимому, являются частью спектра IgG4-ассоциированного заболевания наряду с некоторыми случаями тиреоидита Риделя [45].

Частота поражения легких составляет 10-30% [53]. В контексте IgG4-ассоциированного заболевания были идентифицированы четыре основных клинических легочных синдрома: воспалительная псевдоопухоль, заболевание центральных дыхательных путей, локализованная или диффузная интерстициальная пневмония и плеврит. Клинические симптомы включают кашель, кровохарканье, одышку и плевральный выпот. Рентгенологические признаки этого состояния часто путают с другими легочными заболеваниями, так как изменения неспецифичны и включают плотные узловатые поражения, помутнения ткани легких по типу матового стекла, альвеолярное интерстициальное заболевание, утолщение бронхо-сосудистого пучка и узловатое утолщение плевры.

Поражение средостения при фиброзирующем медиастините встречается редко, но иногда бывает тяжелым. При этом может происходить сдавление жизненно важных структур средостения, что приводит к дисфункции органов [41].

Различные макрососудистые проявления IgG4-ассо­циированного заболевания описаны с частотой 10-20% [53], включая периваскулярную инфильтрацию и инфильтрацию стенки сосудов. IgG4-ассоциированное заболевание с поражением сосудов крупного калибра имеет склонность к поражению адвентиции сосудов и периадвентициальных тканей и может затрагивать аорту, легочные артерии, подвздошные артерии или подвздошные вены. Также может возникать васкулит с поражением сосудов среднего калибра, при этом описано поражение сонных и коронарных артерий.

Сосудистая стенка, пораженная при IgG4-ассоции­рованном заболевании, склонна к образованию аневризм, а иногда и к расслоению или перфорации [38]. Визуализационные методы исследования показывают утолщение стенки и однородное усиление во время поздней фазы компьютерной томографии (КТ) с контрастированием, что соответствует воспалению, преимущественно локализованному в адвентиции [23]. Поражение крупных сосудов может имитировать первичные васкулиты крупных сосудов, такие как гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу. Однако типичные проявления ГКА (например, краниальные симптомы, такие как визуальные аномалии, хромота челюсти, болезненность кожи головы) и артериита Такаясу (например, хромота верхних конечностей из-за артериального стеноза/окклюзии) являются исключениями для IgG4-ассоциированного заболевания.

РПФ – одно из наиболее частых проявлений IgG4-ассоциированного заболевания с частотой 10-27% [29, 54]. Множество описанных серий клинических случаев показывают, что IgG4-ассоциированное заболевание обусловливает 40% идиопатических случаев РПФ [31]. Основными симптомами РПФ являются боль в животе или пояснице, отек нижних конечностей, симптомы поражения нижних мочевыводящих путей, лихорадка <38 °C и потеря массы тела. Хронические воспалительные и фиброзные изменения распространяются от аорты и стенок подвздошной артерии к региональным структурам, таким как мочеточники, что приводит к обструктивной уропатии и острой почечной недостаточности. Сообщается, что частота гидронефроза составляет 40-67% с преобладанием одностороннего поражения [31].

На КТ брюшной полости РПФ выглядит как однородная периаортальная и околоподвздошная масса, изоденсивная по отношению к мышцам, которая может сдавливать соседние структуры и/или втягивать мочеточники кнутри. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) эти очаги гипоинтенсивные на T1-взвешенных изображениях, на Т2-взвешенных изображениях интенсивность низкая в фазе ремиссии болезни и высокая при активности, когда ткань отечна и гиперклеточна.

Частота поражения почек варьирует от 7 до 24% [27]. Наиболее частым проявлением является тубулоинтерстициальный нефрит, называемый ТИН, ассоциированный с IgG4 (IgG4-ТИН) [24]. Это состояние часто приводит к почечной недостаточности различной степени тяжести, ассоциированной с субнефротической протеинурией. Наиболее важным серологическим признаком является повышенный уровень сывороточного IgG4, а также повышение сывороточного IgE, эозинофилия и гипергаммаглобулинемия. Кроме того, более 50% пациентов с активным IgG4-ТИН имеют низкие концентрации фракций комплемента (С) [12].

Недавно была продемонстрирована связь между очень низкими уровнями C3 (<50 мг/дл) и вовлечением почек при IgG4-ассоциированном заболевании [56].

Биопсия почки, безусловно, является золотым стандартом для установления диагноза. Обилие плазматических клеток на фоне фиброза и ТИН являются типичными патогистологическими признаками, и соотношение IgG4/IgG плазматических клеток >40% с содержанием IgG4+-плазматических клеток >10/в поле зрения высокого увеличения подтверждает диагноз. Наиболее специфическим гистопатологическим признаком является сториформный фиброз, который редко встречается при других формах ТИН [12].

Инфильтрация эозинофилов является еще одним ключевым признаком IgG4-ТИН, в то время как облитерирующий флебит встречается редко [12]. При иммунофлуоресценции обнаруживают отложение IgG и C3 в базальной мембране канальцев.

Наконец, сообщалось о множестве гломерулярных поражений в контексте IgG4-ассоциированного заболевания. Мембранозная нефропатия является наиболее распространенной [2], но описаны также IgA-нефропатия, эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит и мембранопролиферативный гломерулонефрит [9].

Помимо этих основных поражений органов, в нескольких сообщениях указывалось, что другие ткани могут быть затронуты характерными патологическими изменениями, включая кожу (эритематозные папулы с преимущественной локализацией на щеках), простату, периферические нервы и внутричерепные структуры (с пахименингитом и гипофизитом) [32].

Результаты лабораторных исследований

вверх

Наиболее характерным лабораторным обнаружением при IgG4-ассоциированном заболевании является повышенная концентрация сывороточного IgG4 (>135 мг/дл), что отмечалось примерно у 2/3 пациентов [47]. У остальных наблюдалась нормальная концентрация IgG4 в сыворотке, несмотря на наличие типичных гистопатологических изменений в биоптатах тканей [6].

В недавнем исследовании Z.S. Wallace и соавт. (2019) выделили четыре подгруппы пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием с различными клиническими фенотипами [53], определяемыми как:

• «панкреато-гепато-билиарный» (характеризующийся AИП и холангитом, ассоциированным с IgG4);
• «ретроперитонеальный фиброз, сочетающийся или не сочетающийся с аортитом» (с выраженным аортальным, лимфатическим и забрюшинным поражением);
• «поражение головы и шеи» (характеризующееся поражением орбитальных, слезных, слюнных и околоносовых пазух);
• «классический синдром Микулича с системными проявлениями» (поражение слюнных желез и системные поражения, включая нефрит).

В то время как фенотип «ретроперитонеальный фиброз, сочетающийся или не сочетающийся с аортитом» характеризуется самыми низкими медианными уровнями IgG4, при фенотипе «классический синдром Микулича с системными проявлениями» отмечаются самые высокие уровни этого лабораторного маркера. Связь между более высокими концентрациями IgG4 и более распространенным заболеванием предполагает, что в случаях с высокими уровнями IgG4 следует искать множественные локализации IgG4-ассоциированного заболевания [5, 53].

Помимо повышения уровня сывороточного IgG4 часто наблюдается повышение содержания других подклассов IgG; гипергаммаглобулинемия часто отмечается у пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием [48]. Повышение уровня IgE и легкая эозинофилия являются обычными проявлениями [50]. Антинуклеарные антитела могут быть обнаружены в низком титре, в то время как другие аутоантитела, такие как антитела против экстрагируемых ядерных антигенов и антитела к ДНК, обычно отрицательны [50].

Гистопатологические особенности

вверх

Диагностика IgG4-ассоциированного заболевания может быть сложной задачей. Клиническая оценка, лабораторные и визуализационные исследования необходимы, но часто недостаточны. По этим причинам биопсия остается краеугольным камнем диагностики IgG4-ассоциированного заболевания. Четыре основных патологических признака IgG4-ассоциированного заболевания включают:

• плотные поликлональные лимфоплазмоцитарные инфильтраты с высоким содержанием IgG4+-плазматических клеток;
• сториформный фиброз;
• облитерирующий флебит;
• тканевую эозинофилию от легкой до умеренной степени [12].

Воспалительный инфильтрат содержит CD4+-Т-клетки, причем В-клетки обычно ограничены небольшими лимфоидными агрегатами или, реже, эктопическими зародышевыми центрами. Иммуногистохимические данные о повышенном количестве IgG4+-плазматических клеток имеют решающее значение для установления диагноза. Количественное определение IgG4 должно выполняться в трех гистологических полях с наибольшим количеством IgG4+-плазматических клеток путем:

• подсчета абсолютного количества IgG4+-плазматических клеток (граница отсечения от 10 до 200 в поле зрения при большом увеличении, в зависимости от вовлеченного органа) или
• расчета соотношения IgG4+/IgG+-плазматических клеток с пороговым значением 40% [12]. Фиброз, связанный с IgG4-ассоциированным заболеванием, обычно имеет «сториформный» рисунок с расположением фибробластов и коллагеновых волокон в форме колеса [12].

В случаях заболевания, которые предположительно являются длительными, с фазой «выгорания» болезни, в гистологической картине преобладает фиброз с небольшим количеством фибробластов, напоминающий мезенхимальные новообразования. Особенностью IgG4-ассоциированного заболевания является облитерирующее венозное и, реже, артериальное воспаление. Оно состоит из частичной или полной окклюзии просвета сосудов малого и среднего размера воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и плазматических клеток. Эта воспалительная окклюзия не вызывает некротического васкулита и редко вызывает разрушение стенок кровеносных сосудов [51]. Также характерна умеренная тканевая эозинофилия; в редких случаях IgG4-ассоциированного заболевания, таких как эозинофильный ангиоцентрический фиброз или эозинофильный холангит, в гистологической картине преобладают эозинофилы [12].

Визуализационные методы исследования

вверх

Рентгенологическая оценка зависит от клинической картины и пораженных органов. В целом, двухмерные поперечные изображения с использованием КТ или МРТ играют важную роль в постановке диагноза IgG4-ассоциированного заболевания. Поражения, вызванные данным заболеванием, часто приводят к обнаружению увеличения органа или псевдоопухоли на КТ и на Т2-взвешенной МРТ. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с контрастированием 18F-фтор­дезокси­глюкозой является полезным инструментом для системной оценки заболевания [61], особенно для таких участков, как аорта, крупные сосуды, лимфатические узлы и слюнные железы, где КТ и МРТ имеют низкую чувствительность [61].

Диагностические критерии и дифференциальная диагностика

вверх

Диагноз IgG4-ассоциированного заболевания в настоящее время основывается на комплексных диагностических критериях, предложенных в 2019 г. экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) [55] (табл. 1). Необходимо отметить, что классификационные критерии предназначены не для диагностики заболевания, а для создания более однородных выборок пациентов в рамках клинических, научных или наблюдательных исследований, поэтому несоответствие пациента предложенным критериям не исключает диагноз IgG4-ассоциированного заболевания. Тем не менее, они представляют большой интерес и для практикующего врача.

IgG4-ассоциированное заболевание может имитировать многие состояния, такие как солидные опухоли (например, рак поджелудочной железы, холангиокарцинома, аденокарцинома легких, рак простаты и B-клеточная лимфома) и аутоиммунные заболевания (например, болезнь Шегрена, первичный склерозирующий холангит, ANCA-ассоциированный васкулит, васкулит крупных сосудов).

Гистопатологическое исследование имеет решающее значение для постановки диагноза, и наличие морфологических особенностей более полезно, чем иммуноокрашивание с выявлением инфильтрации IgG4-плазматических клеток. Фактически, многие солидные злокачественные новообразования, системные васкулиты могут иметь инфильтраты IgG4+-плазматических клеток [8].

Безусловно, клинические, лабораторные данные и результаты визуализации также могут быть полезны при дифференциальной диагностике. Болезнь Шегрена (БШ) и IgG4-ассоциированное заболевание бывает трудно отличить. Повышенные уровни IgG4 в сыворотке были идентифицированы в когорте из 133 пациентов с четко выраженной первичной БШ [34]. Однако, несмотря на увеличение слезных и слюнных желез, у пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием редко наблюдается сухость глаз и рта и отмечается низкая частота обнаружения аутоантител, особенно анти-Ro/SSA и анти-La/SSB. Как сообщалось выше, дифференциальная диагностика между IgG4-ассоциированным заболеванием и ГПА также может быть сложной задачей. Примечательно, что при ГПА сообщается о повышенном уровне сывороточного IgG4. Среди лабораторных тестов позитивность по ANCA может помочь различить два состояния [34].

Наконец, недавние отчеты документально подтвердили, что IgG4-ассоциированное заболевание и другие фибровоспалительные или аутоиммунные заболевания могут сосуществовать; к ним относятся тиреоидит Хашимото, болезнь Розай–Дорфмана, ANCA-ассоциированный васкулит и БШ [3]. Сосуществование этих заболеваний до сих пор остается предметом дискуссий. Хотя можно предположить, что такие случаи представляют собой истинное сосуществование двух заболеваний; в некоторых случаях, возможно, правильный диагноз – это одно заболевание или другое.

Лечение

вверх

У пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием принятие решения о терапевтическом вмешательстве часто основывается на клиническом опыте. Фактические исследования по лечению ограничены, неконтролируемы и зависят от географических, эпидемиологических, клинических факторов и особенно – от преобладающего пораженного органа(ов). Недавно мультидисциплинарная группа экспертов опубликовала международный консенсусный документ по лечению IgG4-ассоциированного заболевания, направленный на разъяснение терапевтических подходов (табл. 2) [27].

Остается открытым вопрос о необходимости лечения при бессимптомном заболевании и спонтанной ремиссии. Клиницисты всегда должны учитывать, что фиброз способствует дисфункции органов [44]. По этой причине таким пациентам обычно требуется лечение.

Глюкокортикоиды

ГК представляют собой терапию первой линии [27]. Их роль в лечении IgG4-ассоциированного заболевания определяется наблюдательными исследованиями, проведенными у пациентов с АИП, в которых ГК, используемые в монотерапии, вызывают отличный ответ [17]. В разных сериях клинических случаев, в зависимости от соотношения органо-ограниченного и системного заболевания, ГК-терапия вызывала ремиссию у 82-100% пациентов [4, 41, 50, 53]. Первоначально рекомендуемый режим ГК-терапии – преднизолон или преднизон в дозе 0,4-0,6 мг/кг/сутки в качестве индукционной терапии продолжительностью 3-4 нед с последующим снижением дозы и поддерживающей терапией, которая различается в разных странах [21].

ГК являются препаратами первой линии также для лечения заболеваний почек, ассоциированных с IgG4, с начальной дозой преднизона 0,6 мг/кг/сутки [27]. Ответ на ГК обычно хороший [42]. Однако не всегда можно ожидать полного восстановления функции почек. Визуализирующее исследование, направленное на анализ отдаленных результатов у пациентов с заболеванием почек, ассоциированным с IgG4, показало, что пациенты с уже сниженной функцией почек до терапии и повышенными уровнями IgE в сыворотке чаще имели атрофию коркового вещества почек во время последующего наблюдения [35]. Это исследование предполагает, что следует рекомендовать раннюю диагностику и быстрое лечение, чтобы избежать хронического заболевания почек у этих пациентов [46].

В японских консенсусных рекомендациях по АИП говорится о длительной поддерживающей терапии низкими дозами ГК (2,5-5 мг/сутки преднизолона) для пациентов с более высоким риском рецидива [21]. И наоборот, специалисты клиники Мэйо рекомендуют отмену лечения через 11 нед и «экономию стероидов» в случае рецидивов, чтобы избежать высокой частоты побочных эффектов, связанных с ГК [16]. В зависимости от этих стратегий частота рецидивов варьирует, составляя 23% у пациентов с АИП японской серии и 48% в отчетах клиники Мэйо. У пациентов с системным поражением или поражением других органов также наблюдается высокая частота рецидивов (24-60%). РПФ также склонен к рецидивам, и в этом случае требуются стероид-сберегающие препараты [1].

Обычные иммуносупрессанты

Использование иммуносупрессивных препаратов основано на неконтролируемых исследованиях. Их необходимость в качестве препаратов первой линии неясна, и многие авторы рекомендуют их использование в качестве стероид-сберегающих агентов у пациентов с рефрактерным или осложненным заболеванием [27]. Азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклофосфан, мофетила микофенолат и метотрексат использовались в качестве стероид-сберегающих агентов [37]. Основные иммуносупрессивные препараты, изучавшиеся при IgG4-ассоциированном заболевании, представлены в таблице 3 [28].

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования, в котором у 69 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием сравнивали эффективность монотерапии ГК (в стартовой дозе 0,6-0,8 мг/кг) и комбинированной терапии ГК и микофенолата мофетилом в низкой дозе (1,0-1,5 г/сутки)  [59]. Через 1 мес эффективность двух схем иммуносупрессивной терапии была сопоставимой, однако через 1 год у больных, получавших комбинированную терапию, было отмечено значительное увеличение частоты ремиссии (76,5% против 51,4%) и снижение кумулятивной частоты рецидивов (20,6% против 40,0%).

Биологическая терапия

Появление биологических препаратов увеличило возможности лечения пациентов с рефрактерным или тяжелым заболеванием. Обнадеживающие результаты были получены с истощением B-клеток с использованием ритуксимаба (RTX). Впервые о применении RTX было сообщено в 2010 г., когда он был успешно использован для лечения 4 пациентов с рефрактерным IgG4-ассоциированным заболеванием [26]. M.N. Carruthers и соавт. (2015) сообщили о результатах открытого проспективного исследования с участием 30 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием, получавших две дозы RTX (1000 мг), в основном без сопутствующих ГК [5]. Исследователи сообщили об ответах у 97% пациентов с хорошей переносимостью препарата.

Однако некоторые авторы сообщают о высоком проценте рецидивов у пациентов, ранее получавших RTX [52]. Ретроспективное исследование с участием 24 пациентов показало, что у 33% возник рецидив со средней задержкой в 18 мес [13]. В исследовании эффективность и безопасность поддерживающей терапии RTX оценивали у 14 больных, ответивших на введение препарата [4]. Семь из них получали RTX только в случае рецидива, а 7 пациентов – каждые 6 мес. Через 18 мес безрецидивная выживаемость в первой группе была значительно ниже, чем во второй (29% и 100% соответственно; р = 0,006). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить роль RTX в лечении IgG4-ассоциированного заболевания.

Наконец, были зарегистрированы отдельные случаи лечения другими биологическими агентами, включая инфликсимаб [22] и бортезомиб [25]. С учетом важной роли Т-клеточного звена в патогенезе заболевания возможной альтернативой RTX может быть абатацепт, однако его применение ограничивается описанием клинических наблюдений при синдроме Микулича и АИП [57].

Отдельно стоит упомянуть игуратимод, ингибирующий ядерный фактор каппа В (NF-κB) и зарегистрированный лишь в Японии и Китае для лечения ревматоидного артрита. В двух исследованиях этот препарат применяли при локальных формах IgG4-ассоциированного заболевания в качестве альтернативного метода лечения при рецидивирующем течении болезни [30] или в качестве дополнения к ГК [60].

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство часто используется у пациентов с поражением одного органа (особенно поджелудочной железы, желчных путей или простаты), у которых есть высокое подозрение на злокачественное новообразование и диагноз ставится после удаления органа. Другие IgG4-специфические хирургические подходы используются у пациентов с компрессионными или инфильтративными образованиями, затрагивающими анатомические структуры, что приводит к обструктивным процессам. Эти хирургические вмешательства включают расширение или стентирование желчевыводящих путей, стентирование мочеточника или уретеролиз в случаях поражения мочеточника при РПФ, трансуретральную резекцию простаты или простатэктомию либо хирургическую резекцию глазных или подчелюстных масс.

Выводы

вверх

Большое количество сообщений об IgG4-ассоцииро­ванном заболевании в последние годы отражает растущий интерес научного сообщества к этой теме. Тем не менее, точный спектр этого заболевания полностью не выяснен, и при постановке диагноза и во время ведения пациентов следует учитывать наличие различных кластеров заболевания. Характерная гистопатология является ключевой для диагностики IgG4-ассоциированного заболевания; тем не менее, она может быть не полностью специфичной, и полное обследование, включая клинические проявления, гистологию, лабораторные данные и результаты визуализации, имеет решающее значение для постановки правильного диагноза. Терапия ГК является краеугольным камнем лечения, но высокая частота рецидивов требует эффективных стероид-сберегающих препаратов.

Список литературы

1. Alberici F, Palmisano A, Urban ML, et al. Methotrexate plus prednisone in patients with relapsing idiopathic retroperitoneal fibrosis. Ann Rheum Dis 2013;72 (9):1584-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203267.

2. Alexander MP, Larsen CP, Gibson IW, et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int 2013;83 (3):455-62. doi: 10.1038/ki.2012.382

3. Alexandraki KI, Kaltsatou M, Chatzellis E, et al. Hypophysitis in IgG4-related disease associated with p-ANCA vasculitis. Am J Med. 2016;129(6):e25-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.11.021.

4. Campochiaro C, Della-Torre E, Lanzillotta M, et al. Long-term efficacy of maintenance the­rapy with Rituximab for IgG4-related disease. Eur J Intern Med. 2020;74:92-8. doi: 10.1016/j.ejim.2019.12.029.

5. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, et al. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, openlabel trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1171-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206605

6. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, et al. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):14-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204907

7. Chen Y, Lin W, Yang H, et al. Aberrant expansion and function of follicular helper T cell subsets in IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1853-1865. doi: 10.1002/art.40556.

8. Corradi D, Nicastro M, Vaglio A. Immunoglobulin G4-related disease: some missing pieces in a still unsolved complex puzzle. Cardiovasc Pathol. 2016;25:90-2.

9. Danlos F-X, Rossi GM, Blockmans D, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and IgG4-related disease: a new overlap syndrome. Autoimmun Rev. 2017;16(10):1036-43. doi: 10.1016/j.autrev.2017.07.020

10. de Buy Wenniger LJ, Culver EL, Beuers U. Exposure to occupational antigens might predispose to IgG4-related disease. Hepatology. 2014;60(4):1453-4. doi: 10.1002/hep.26999

11. Della-Torre E, Rigamonti E, Perugino C, et al. B lymphocytes directly contribute to tissue fibrosis in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145:968-81. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.004

12. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012;25(9):1181-92. doi: 10.1038/modpathol.2012.72

13. Ebbo M, Grados A, Samson M, et al. Long-term efficacy and safety of rituximab in IgG4-related disease: data from a French nationwide study of thirty-three patients. PLoS One. 2017;12(9):e0183844. doi: 10.1371/journal.pone.0183844

14. Goldoni M, Bonini S, Urban ML, et al. Asbestos and smoking as risk factors for idiopathic retroperitoneal fibrosis: a case-control study. Ann Intern Med. 2014;161(3):181-8. doi: 10.7326/M13-2648.

15. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001;344(10):732-8. doi: 10.1056/ NEJM200103083441005.

16. Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience. Gut. 2013;62(11):1607-15. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302886

17. Hirano K, Tada M, Isayama H, et al. Long-term prognosis of autoimmune pancreatitis with and without corticosteroid treatment. Gut. 2007;56:1719-24. doi: 10.1136/gut. 2006.115246

18. Ishikawa Y, Terao C. Genetic analysis of IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2019;30(1):17-23. doi: 10.1080/14397595.2019.1621000.

19. Kamekura R, Takahashi H, Ichimiya S. New insights into IgG4-related disease: emerging new CD4fl T-cell subsets. Curr Opin Rheumatol. 2019;31(1):9-15. doi: 10.1097/BOR.0000000000000558.

20. Kamisawa T. IgG4-positive plasma cells specifically infiltrate various organs in autoimmune pancreatitis. Pancreas. 2004;29(2):167-8. doi: 10.1097/00006676-200408000–00014.

21. Kamisawa T, Okazaki K, Kawa S, et al. Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, 2013 III. Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol. 2014;49(6):961-70. doi: 10.1007/s00535-014–0945-z.

22. Karim F, Paridaens D, Westenberg LEH, et al. Infliximab for IgG4-related orbital disease. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2017;33(3S Suppl 1):S162-5. doi: 10.1097/IOP.0000000000000625.

23. Kasashima F, Kawakami K, Matsumoto Y, et al. IgG4-related arterial disease. Ann Vasc Dis. 2018;11(1):72-77. doi: 10.3400/avd.ra.18-00012.

24. Kawano M, Saeki T, Nakashima H. IgG4-related kidney disease and retroperitoneal fibrosis: an update. Mod Rheumatol. 2019;29(2):231-239. doi: 10.1080/14397595.2018

25. Khan ML, Colby TV, Viggiano RW, et al. Treatment with bortezomib of a patient having hyper IgG4 disease. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:217-9. Doi: 10.3816/CLML.2010.n.034

26. Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, et al. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1755-62. doi: 10.1002/art.27435.

27. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-99. doi: 10.1002/art.39132.

28. Lanzillotta M, Mancuso G, Della-Torre E. Advances in the diagnosis and management of IgG4 related disease. BMJ. 2020;369:1067. doi: 10.1136/bmj. m1067.

29. Lin W, Lu S, Chen H, et al. Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):1982-90. doi: 10.1093/rheumatology/kev203

30. Liu Y, Zhang Y, Bian W, et al. Efficacy and safety of iguratimod on patients with relapsed or refractory IgG4-related disease. Clin Rheumatol. 2020;39(2):491-7. doi: 10.1007/s10067-019–04880-z.

31. Maritati F, Rocco R, Accorsi Buttini E, et al. Clinical and prognostic significance of serum IgG4 in chronic periaortitis. An analysis of 113 patients. Front Immunol. 2019;10:693. doi: 10.3389/fimmu.2019.00693

32. Maritati F, Peyronel F, Vaglio A. IgG4-related disease: a clinical perspective Rheumatology. 2020;59:iii123–iii131. doi:10.1093/rheumatology/kez667

33. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T, et al. Clonal expansion of CD4(fl) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(3):825-838. doi: 10.1016/j.jaci.2015.12.1330

34. Mavragani CP, Fragoulis GE, Rontogianni D, et al. Elevated IgG4 serum levels among primary Sjogren’s syndrome patients: do they unmask underlying IgG4- related disease? Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(5):773-7. doi: 10.1002/acr.22216.

35. Mizushima I, Yamamoto M, Inoue D, et al. Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):273. doi: 10.1186/s13075-016–1175-y.

36. Nicastro M, Vescovini R, Maritati F, et al. Fibrocytes in chronic periaortitis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(11):1913-1922. doi: 10.1002/art. 41024

37. Omar D, Chen Y, Cong Y, Dong L. Glucocorticoids and steroid sparing medications monotherapies or in combination for IgG4-RD: a systematic review and network meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2020;59(4):718-726. doi: 10.1093/rheumatology/ kez380.

38. Perugino CA, Wallace ZS, Meyersohn N, et al. Large vessel involvement by IgG4-related disease. Medicine (Baltimore). 2016;95(28):e3344. doi: 10.1097/MD. 000000000 0003344

39. Putra J, Ornstein D L. Küttner Tumor: IgG4-Related Disease of the Submandibular Gland Head Neck Pathol. 2016;10(4):530-532. doi: 10.1007/s12105-016–0729-2.

40. Research Committee to establish diagnostic criteria and development of treatment for systemic IgG4-related sclerosing disease; Research Committee to establish a new clinical entity, IgG4-related multi-organ lymphoproliferative syndrome (IgG 4-MOLPS). Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 2012;101101(3):795-804. doi: 10.2169/naika.101.795.

41. Rossi GM, Emmi G, Corradi D, et al. Idiopathic mediastinal fibrosis: a systemic immune-mediated disorder. A case series and a review of the literature. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;52(3):446-459. doi: 10.1007/s12016-016–8584-1.

42. Saeki T, Kawano M, Mizushima I, et al. Recovery of renal function after glucocorticoid therapy for IgG4-related kidney disease with renal dysfunction. Clin Exp Nephrol. 2016;20:87-93. doi: 10.1007/s10157-015–1140-0

43. Sarles H, Sarles J-C, Muratore R, et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas–an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis. 1961;6:688-98. doi: 10.1007/BF02232341.

44. Shimizu Y, Yamamoto M, Naishiro Y, et al. Necessity of early intervention for IgG4-related disease–delayed treatment induces fibrosis progression. Rheumatology (Oxford). 2013;52(4):679-83. doi: 10.1093/rheumatology/kes358.

45. Stan MN, Sonawane V, Sebo TJ, Thapa P, Bahn RS. Riedel’s thyroiditis association with IgG4-related disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(3):425-430. doi: 10.1111/cen.13238. Epub 2016 Oct 7.

46. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012;64(10):3061-7. doi: 10.1002/art.34593.

47. Stone JH, Brito-Zeron P, Bosch X, et al. Diagnostic approach to the complexity of IgG4-related disease. Mayo Clin Proc. 2015;90 (7):927-39. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.03.020.

48-61: список літератури – у редакції

IgG4-асоційоване захворювання – terra incognita для ревматолога

Є.Д. Єгудіна¹, С.А. Трипілка^2
1 Інститут ревматології, м. Київ
² Комунальне некомерційне підприємство Харківської обласної ради «Обласна клінічна лікарня», м. Харків

Резюме

IgG4-асоційоване захворювання – рідкісне імуноопосередковане фіброзапальне захворювання, яке може супроводжуватись залученням практично будь-якого органа. Загальними проявами є збільшення слинних і слізних залоз, ураження орбіт, автоімунний панкреатит, ретроперитонеальний фіброз і тубулоінтерстиціальний нефрит. Основні гістопатологічні ознаки – щільний поліклональний лімфоплазмоцитарний інфільтрат, зі збільшенням кількості IgG4+-плазматичних клітин, сторіформний фіброз і облітеруючий флебіт. Точні патогенетичні механізми IgG4-асоційованого захворювання досі не зрозумілі. CD4+-Т- і В-клітини, у тому числі плазмобласти, які експресують IgG4, становлять основні популяції запальних клітин і, як вважають, спричинюють пошкод­жен­ня органів і фіброз тканин. Клінічні прояви IgG4-асоційованого захворювання неспецифічні, що визначає труднощі диференційної діагностики, в тому числі з інфекціями та пухлинами, і збільшує термін від початку хвороби до встановлення діагнозу в середньому до 2 років. Діагностика захворювання має грунтуватися на конкретних гістопатологічних даних, типових лабораторних і радіологічних аспектах і відповідному клінічному контексті.

За останні роки проведено досить велику кількість досліджень, присвячених IgG4-асоційованому захворюванню. Були розроблені класифікаційні критерії Американської колегії ревматологів і Європейської антиревматичної ліги, які можуть бути використані для відбору пацієнтів в рандомізовані і наглядові клінічні дослід­жен­ня. Перша лінія терапії IgG4-асоційованого захворювання – глюкокортикоїди, які зазвичай ефективні, проте схильність захворювання до рецидивів часто потребує призначения стероїд-зберігаючих препаратів. Серед них відзначена ефективність азатіоприну, мікофенолату і метотрексату. Виявлено, що виснаження В-клітин, індуковане ритуксимабом, забезпечує ремісію при стероїд-резистентному захворюванні або використовується як стероїд-зберігаючий агент у випадку рецидиву захворювання. У цьому огляді літератури висвітлено основні питання діагностики та тактики ведення пацієнтів з IgG4-асоційованим захворюванням.

Ключові слова: IgG4-асоційоване захворювання, ретроперитонеальний фіброз, автоімунний панкреатит, діагностика, лікування.

IgG4-associated disease – terra incognita for the rheumatologist

Ye.D. Yehudina¹, S.А. Trypilka^2
1 Institute of Rheumatology, Kyiv
² Rheumatologist of the Communal Non-Commercial Enterprise of Kharkiv Regional Council «Regional Clinical Hospital», Kharkiv

Abstract

IgG4-associated disease is a rare immune-mediated fibroinflammatory disorder that can involve any organ. Common manifestations include enlargement of the salivary and lacrimal glands, orbital lesions, autoimmune pancreatitis, retroperitoneal fibrosis, and tubulointerstitial nephritis. The main histopathological features are dense, polyclonal lymphoplasmacytic infiltrate, with an increase in the IgG4 + plasma cells number, storiform fibrosis, and obliterative phlebitis. The exact pathogenetic mechanisms of IgG4-associated disease are still unclear. CD4+-T- and B- cells, including plasmablasts expressing IgG4, constitute the main populations of inflammatory cells and are believed to cause organ damage and tissue fibrosis. Clinical manifestations of IgG4-associated disease are nonspecific, which determines the difficulties of differential diagnosis, including those with infections and tumors, and increases the period from the onset of the disease to the establishment of the diagnosis, on average, up to 2 years. The diagnosis of the disease should be based on specific histopathological findings, typical laboratory and radiological considerations, and the appropriate clinical context.

In recent years, a fairly large number of studies on IgG4-associated disease have been carried out, and classification criteria have been developed by the American College of Rheumatology and the European Antirheumatic League, which can be used to select patients for randomized and observational clinical trials. The first line of IgG4-associated disease therapy is glucocorticoids, which are usually effective, but the propensity for the disease to recur often requires steroid-sparing drugs. Among them, efficacy was noted for azathioprine, mycophenolate mofetil and methotrexate. Rituximab-induced B-cell depletion has been found to induce remission in steroid-resistant disease or used as a steroid-sparing agent in relapse. This literature review highlights the main issues of diagnosis and management of patients with IgG4-associated disease.

Key words: IgG4-associated disease, retroperitoneal fibrosis, autoimmune pancreatitis, diagnosis, treatment.