1. Что атипичного в атипичных пневмониях с точки зрения клинико-лучевой диагностики и терапии

   Э. М. Ходош

2. Абдомінальна форма спадкового ангіоневротичного набряку з дефіцитом С1-інгібітора: діагностика та лікування

3. Інфекції та імунітет: актуальні питання діагностики, лікування та профілактики інфекційних захворювань

4. Міжнародна онлайн-конференція для лікарів «Інфекційний контроль. Від вакцинації до лікування»: актуальні питання імунопрофілактики

5. Імуномодулююча терапія COVID‑19: фокус на внутрішньовенні імуноглобуліни

6. XI Міжнародний медичний форум «Інновації в медицині – ​здоров’я нації»

7. Механізм дії інтерферонів та їх застосування у клінічній практиці

   Ю. В. Марушко, Т. В. Гищак

8. Бронхиальная астма при COVID‑19. Вопросы базисной терапии: ингаляционные кортикостероиды

   В. Просветов, С. Баринов, В. Яценко, С. Боев

9. Ведення амбулаторних пацієнтів з COVID‑19: стислий огляд доказової бази

   Anthony Cheng, Dominic Caruso, Craig McDougall

10. EPOS 2020: місце фітотерапії у лікуванні гострого риносинуситу

Зміст статті:

• Патофізіологія САН з дефіцитом C1-інгібітора
• Клінічні прояви САН
• Лікування САН з дефіцитом С1-інгібітора
• Висновки

Cпадковий ангіоневротичний набряк (САН) – це рідкісне захворювання, що характеризується повторюваними епізодами ангіоневротичних набряків шкіри та слизових оболонок, які не супроводжуються свербінням і кропив’янкою. САН, на відміну від більшості інших форм рецидивного ангіоневротичного набряку, має аутосомно-домінантний характер успадкування, тому пацієнти, як правило, мають обтяжений сімейний анамнез, однак ~25% випадків захворювання спричинені мутаціями de novo (Pappalardo E., 2000). Через рідкість цього захворювання встановлення діагнозу САН часом займає багато років (Roche O., 2005).

Клінічні прояви в пацієнтів зі САН характеризуються рецидивними набряками різної локалізації: шкіри обличчя (губи, періорбітальна ділянка), шиї, тулуба, кінцівок, слизових оболонок верхніх відділів дихальних шляхів, зокрема гортані, травного й урогенітального тракту. Адбомінальна форма САН маніфестує у вигляді різного ступеня кишкової кольки з нудотою, блюванням і/або діареєю (Ebo D.G., 2010). Ці симптоми є результатом набряку стінки кишки. Шлунково-кишкові атаки відзначали більшість пацієнтів зі САН, а у чверті пацієнтів вони є основними проявами захворювання (Morgan B.P., 2010). Описані кілька сімей, у яких набряк кишок був єдиним проявом САН. Ці напади до 87% пацієнтів оцінюють як нестерпні або сильно болючі (Bork K., 2009), і саме вони змушують пацієнтів звертатися по медичну допомогу.

Симптоми абдомінальних нападів САН часто імітують інші захворювання, такі як апендицит, непрохідність тонкої кишки, запальні захворювання кишечнику, захворювання жовчного міхура або дивертикуліт. Як результат, багатьом пацієнтам через складність диференційного діагнозу проводять операційні втручання на черевній порожнині у разі абдомінального нападу САН на черевній порожнині (Bygum A., 2009).

Таким чином, абдомінальні напади САН сприяють суттєвому погіршенню якості життя та економічному навантаженню пацієнтів зі САН. Більше того, точний діагноз захворювання, особливо в пацієнтів, які мають лише періодичні абдомінальні симптоми, залишається проблемою.

Патофізіологія САН з дефіцитом C1-інгібітора

Основною причиною САН є дефіцит C1-інгібітора (САН-C1-INH), хоча описаний САН з нормальним вмістом C1-INH (САНnC1) (Zuraw B.L., 2012). C1-INH є інгібітором серинової протеази і продукується переважно в печінці. Дефіцит або дисфункція C1-INH спричинює продукцію вазоактивних та анафілактичних пептидів і збільшення судинної проникності за рахунок вивільнення медіаторів, таких як брадикінін, через нерегульовану активацію калікреїну плазми. Як результат, надмірна кількість брадикініну активує рецептори брадикініну В2 на ендотеліальних клітинах, призводячи до набряку та запалення, характерних для нападу САН (Kaplan A.P., 2010), зумовлених просочуванням плазми з посткапілярних венул у дерму (Bowen T., 2008).

Напад зазвичай досягає свого піку впродовж 24 год. Відновлення відбувається повільно впродовж наступних 48-72 год і закінчується через 72-96 год. Частота нападів відрізняється в різних людей: атаки можуть відбуватися як раз на тиждень, так і раз на місяць (IwanamiK., 2019). Приблизно за годину до нападу може виникнути відчуття оніміння. У 1/3 випадків під час нападу на шкірі може з’являтися маргінальна еритема (Martinez-SaguerI., 2016). Цей висип не підвищується над рівнем шкіри, на відміну від кропив’янки, і не супроводжується свербежем.

Клінічні прояви САН

У літературі наведені такі прояви САН: біль у животі з нудотою або без неї, блювання та діарея і розтягнення живота від асциту. Ці симптоми обумовлені набряком стінки кишечнику, що може призвести до часткової або повної обструкції тонкої кишки, часто пов’язаної з асцитом (Nzeako U.C., 2012). Наявність попередніх оперативних втручань на черевній порожнині зазвичай погіршують перебіг абдомінальних атак САН через можливу наявність спайок, що спричиняють непрохідність тонкої кишки.

Згідно з дослідженнями Rubinstein et al. (2014), основними симптомами на початку абдомінальної атаки САН (N = 154) були розтягнення живота від асциту (77%), спазми (73%) і нудота (67%). Слід зазначити, що діарея (14%) та блювання (21%) не були провідними симптомами. З усіх абдомінальних нападів (N = 521) у 49% пацієнтів спостерігався лише біль у животі різної інтенсивності, а у 33% – болі в животі супроводжувались іншими неабдомінальними симптомами САН.

Діарея та блювання зустрічаються з різною частотою в різних дослідженнях (Bork K., 2005; Bork K., 2006). Причина розбіжностей між цими дослідженнями не зрозуміла, але може бути пов’язана з різницею в тяжкості нападів, включених до аналізу. Ще однією можливою причиною є час появи діареї, який, імовірно, пов’язаний із закінченням нападу, тому частина досліджень не охопила ций пізній симптом.

Кількість лейкоцитів часто використовується для диференційної діагностики САН і гострого болю в животі. У дослідженні Rubinstein et al. (2014) рівень лейкоцитів вимірювали в пацієнтів з первинними абдомінальними нападами САН. Їх кількість була підвищена в ~25% випадків атак, більшість з яких були оцінені як важкі. Ці результати узгоджуються з кількома опублікованими повідомленнями про випадки абдомінальних нападів САН, у яких автори дійшли висновку, що підвищений рівень лейкоцитів не є надійним показником для диференційної діагностики болю в животі при САН (Koruth J.S.,2005).

На сьогодні не існує надійного маркера для визначення абдомінального САН у разі появи симптомів. Навіть у пацієнтів з підтвердженим діагнозом САН діагноз абдомінального нападу залежить від клінічної картини та продемонстрованої ефективності конкретних методів лікування.

Досить показовим початковим скринінговим тестом є рівень комплементу С4 у крові, який буде низьким у пацієнтів з САН і ще нижчим під час гострого нападу. Однак знижений рівень С4 під час нападу не визначає наявність або відсутність САН. Тест на С4 є недорогим і доступним, як правило, має високу чутливість і специфічність, принаймні в 95% пацієнтів з САН-C1-INH спостерігають зниження рівня С4 під час ремісії та практично 100% зниження С4 під час нападу. У випадку низького рівня С4 визначення рівня та функції C1-INH допомагає як встановити діагноз, так і розрізнити 1-й та 2-й типи САН. При 1-му типі рівень антигену C1-INH знижений, а при 2-му типі рівень C1-INH знаходиться в контрольному діапазоні, але його функція знижена (Zuraw B.L., 2013).

Також певну діагностичну інформацію може давати комп’ютерна томографія (КТ) живота, хоча цей метод неспецифічний, але в сукупності з клінічними проявами та сімейним анамнезом може допомогти запідозрити діагноз САН (Zingale L.C., 2008). Типовими ознаками, характерними для абдомінальної атаки САН, є стовщення слизової оболонки тонкої кишки, симптом «відбитка великого пальця» (набряк підслизової оболонки) та асцит (Locascio E.J., 2010).

Таким чином, напади САН тривають 3-5 днів, не супроводжуються кропив’янкою, спричинюються такими факторами, як травма або стрес, а також не піддаються лікуванню кортикостероїдами та адреналіном.

Лікування САН з дефіцитом С1-інгібітора

Лікування, що застосовують при інших типах ангіонев­ротичних набряків (кортикостероїди, антигістамінні препарати та адреналін) неефективні при лікуванні САН. Лі­кувальний підхід при САН можна розділити на чотири етапи:

• профілактичне лікування;
• лікування гострих нападів;
• короткочасна профілактика для профілактики гострих нападів;
• довготривала профілактика.

Заходи профілактики починаються з навчання, яке полягає в поясненні причини хвороби пацієнтам та їхнім родичам, окресленні факторів, що спричинюють напади, та обстеження сім’ї хворого. Ослаблені андрогени давно використовують для профілактики САН, але вони можуть мати серйозні побічні ефекти (Banerji A., 2008).

Під час лікування гострих нападів головною метою є заміщення C1-INH, якого не вистачає пацієнту. Для цього можна використовувати: плазмовий C1-INH (Berinert, Cinryze); рекомбінантний C1-INH (Ruconest); селективний антагоніст рецептора брадикініну B2 (ікатибант); селективний інгібітор калікреїну в плазмі (екалантид).

Кожен з цих препаратів продемонстрував ефективність у профілактиці та лікуванні САН, але всі вони мають побічні ефекти. Як зазначається в інструкції та повідомляється в літературі, використання препаратів, що інгібують естеразу С1 (людини), пов’язане з серйозними артеріальними та венозними тромбоемболічними подіями. Використання ікатибанту пов’язане з реакціями в місці ін’єкції, які мали місце майже в усіх пацієнтів (97%) під час клінічних випробувань (FIRAZYR® [package insert], 2013). Основним ризиком, пов’язаним із застосуванням екалантиду, є реакції гіперчутливості (KALBITOR® (ecallantide)[package insert], 2012).

На сьогодні в Україні вже доступний препарат С1-інгібітора людини Сінрайз (CINRYZE) компанії Takeda, який може застосовуватись як для лікування гострих нападів САН, так і для профілактики атак. Препарат однаково ефективний для боротьби з різними формами САН, у тому числі абдомінальною формою захворювання.

Як правило, довготривала профілактика САН рекомендується пацієнтам, які переживають більше одного нападу на місяць, страждають від цих нападів більше 5 днів на місяць або мають в анамнезі респіраторну обструкцію внаслідок САН (Bowen T., 2008). Три групи препаратів застосовують для тривалої профілактики САН: слабкі андрогени (даназол, станозолол), антифібринолітики (амінокапронова кислота, транексамова кислота) та C1-INH.

Короткочасна профілактика САН необхідна для запобігання гострим нападам відразу після травми або під час оперативних втручань, які, як відомо, спричинюють атаки САН. Свіжозаморожена плазма, слабкі андрогени та заміщення C1-INH також можуть бути використані для короткочасної профілактики (Tarzi M.D., 2007).

Таким чином, для пацієнтів з діагнозом САН-C1-INH доступні різноманітні ефективні варіанти лікування, направлені на мінімізацію нападів САН і поліпшення загальної якості життя.

Висновки

Пацієнтам, у яких виникають періодичні напади болів у животі, які повністю зникають за відсутності інших симптомів, важко встановити діагноз. Саме тому потрібно підвищити рівень настороженості гастроентерологів і хірургів стосовно САН як можливої причини абдомінального больового синдрому. Це дасть змогу пришвидшити встановлення діагнозу та уникнути зайвих оперативних втручань. На щастя, вже сьогодні на вітчизняному ринку доступний ефективний препарат для лікування та профілактики САН – Сінрайз, який дасть змогу значно покращити якість життя пацієнтів з цим захворюванням.

Список літератури

1. Zuraw B.L. et al. HAE Pathophysiology and Underlying Mechanisms. Clinic Rev Allerg Immunol. 2016;51:216-229. DOI 10.1007/s12016-016-8561-8

2. Rubinstein E. et al. Abdominal attacks and treatment in hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. BMC Gastroenterology. 2014;14:71. http://www.biomedcentral.com/1471-230X/14/71

3. Ozdemir O., Cicek H. Recurrent Angioedema with Abdominal and Genital Involvement in Childhood: Hereditary Angioedema Type 2 Disease due to C1 Inhibitor Functional Deficiency. Istanbul Med J. 2020;21(2):155-9. DOI: 10.4274/imj.galenos.2020.78785

Підготувала Анастасія Романова