1. Гепатит с в Україні: захворюваність, поширеність, серопревалентність, серомоніторинг

   Т. А. Сергеєва

2. Розмисли стосовно лікувальної та профілактичної перспективності різних засобів при COVID‑19

   В. С. Копча, А. М. Бондаренко

3. Забытая инфекция

   Л.Д. Калюжная

4. Хвороба «рука–нога–рот» як прояв групової захворюваності на інфекцію, спричинену вірусом Коксакі, у практиці лікаря-дерматовенеролога

   Л. В. Гречанська, С. П. Остапенко

5. Балоксавір: новий противірусний засіб для лікування грипу

   G. M. Abraham, J. B. Morton, L. D. Saravolatz

6. Лайм-бореліоз: сучасні принципи лікування від А до Я

7. ARIA–EAACI: тактика лікування астми в умовах пандемії COVID-19

   J. Bousquet

8. Рекомендації Американського товариства фахівців з інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America, IDSA) щодо діагностики, лікування та профілактики COVID‑19

9. Рандомізоване багатоцентрове подвійне сліпе дослідження III фази з оцінки ефективності та безпечності комбінованої терапії монтелукастом та левоцетиризином щодо алергічного риніту у пацієнтів з астмою та алергічним ринітом

   Mi-Kyeong Kim, SookYoung Lee, Hae-Sim Park et al.

10. Бронхиальная астма у женщин в постменопаузальный период

    Ю. В. Просветов, С. С. Баринов, О. А. Яценко, С. С. Боев

Зміст статті:

• Вступ
• Матеріали та методи дослідження
• Результати дослідження
• Оцінка ефективності
• Оцінка безпеки
• Дискусія
• Висновки

Вступ

Риніт – це запалення слизової оболонки носової порожнини, що супроводжується такими симптомами, як ринорея, чхання, свербіж, закладеність носа та синдром постназального затікання. Алергічний риніт (АР) являє собою IgE-опосередковану алергічну запальну реакцію, спричинену контактом з алергенами, його частка становить більше ніж половину всіх випадків риніту. АР спостерігається у 10–50% населення світу, зокрема, в Азії його частота становить 10–40% серед дорослих і 10–46% серед дітей [1].

Бронхіальна астма (БА) – хронічне запальне захворювання нижніх дихальних шляхів. Приблизно 300 млн людей в усьому світі страждають на БА, поширеність захворювання коливається від 1 до 18%, залежно від країни [2]. АР і БА тривалий час розглядали як окремі клінічні одиниці – захворювання верхніх і нижніх дихальних шляхів, відповідно. Однак останні досягнення в галузі продемонстрували, що алергічні захворювання органів дихання не обмежуються специфічними ділянками, такими як носова порожнина або бронхи, натомість зміни спостерігають у всій дихальній системі. Вони проявляються широким спектром клінічних порушень, зокрема ринітом і БА, які тісно пов’язані між собою епідеміологічно, клінічно та патофізіологічно [3–8].

Ознаки гіперчутливості дихальних шляхів, а також ранніх і пізніх фаз алергічних реакцій можуть виявлятись і в носовій порожнині, і в легенях. У пацієнтів з ринітом, що не мають БА, інгаляція метахоліну індукує відповідь з боку нижніх дихальних шляхів, подібну до такої, що спостерігається у хворих на БА. Кілька клінічних та експериментальних досліджень продемонстрували, що існують анатомічні і фізіологічні подібності між носовою порожниною та легенями, і порушення функції носа чинить негативний вплив на функцію легень [9–12]. Розвиток одного захворювання може передувати іншому, і обидва захворювання спричиняються тими самими тригерами. Таким чином, їхні симптоми часто проявляються одночасно [13].

Ця концепція отримала назву «хвороба об’єднаних дихальних шляхів», «єдина дихальна система – єдине захворювання», або «алергічний ринобронхіт» [3–8]. На основі цієї концепції міжнародні рекомендації з лікування, у тому числі Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA – Алергічний риніт і його вплив на астму), рекомендують перевіряти пацієнтів з АР на наявність БА, і навпаки, так що може бути застосований комплексний терапевтичний підхід для двох захворювань [8].

При АР і БА спостерігають багато медіаторів, цитокінів і факторів росту, що виробляються різними клітинами, які беруть участь у хронічному запаленні. Вони сприяють гіперреактивності дихальних шляхів і появі однакових симптомів, у тому числі хрипів задишки, стиснення грудної клітки та кашлю. Серед них цистеїніл-лейкотрієни є одними з найважливіших посередників, відповідальних за захворювання верхніх (риніт) і нижніх (астми) дихальних шляхів [14].

Ці медіатори сприяють проявам БА, у тому числі набряку дихальних шляхів, скороченню гладенької мускулатури і запальній інфільтрації клітин. Крім того, цистеїніл-лейкотрієни індукують посилення кровотоку та гіперсекрецію слизу, що обумовлює закладеність носа при АР. Монтелукаст ефективно ліквідує симптоми БА та покращує функцію легенів через пригнічення рецептора лейкотрієн-цистеїнілу 1 [15]. Це також полегшує денні та нічні назальні (тобто пізню фазу) симптоми хворих на АР [16–19].

Гістамін є головним медіатором АР через стимуляцію Н1-рецепторів у верхніх дихальних шляхах. Левоцетиризин – це неседативний пероральний антигістамінний препарат (АГП), що широко застосовується для зменшення симптомів ранньої фази при АР, у тому числі чхання, відчуття свербежу в носі та ринореї. Однак вплив АГП на закладеність носа мінімальна [20, 21].

Теоретично, терапевтична ефективність лікування назальних симптомів може бути підвищена застосуванням комбінації левоцетиризину та монтелукасту, забезпечуючи таким чином пригнічення реакцій ранньої та пізньої фаз при АР.

Метою дослідження було порівняти ефективність і безпеку комбінації з фіксованою дозою монтелукасту (10 мг/добу) та левоцетиризину (5 мг/добу) з монотерапією монтелукастом (5 мг/добу) у пацієнтів з цілорічним АР (ЦАР) і БА легкого та середнього ступеня тяжкості.

Матеріали та методи дослідження

Досліджувані пацієнти

У дослідження було відібрано пацієнтів з легкою БА або БА середньої тяжкості та АР віком >15 років, якщо вони відповідали одному з наступних критеріїв: (1) БА було нещодавно діагностовано після проведення тесту на зворотність бронхообструкції (збільшення об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) ≥ 12% після вдихання β-агоніста короткої дії) або бронхіального тестування (гіперреактивна реакція на метахолін або манітол); (2) вони використовували монтелукаст (10 мг/добу) у вигляді монотерапії для лікування БА щонайменше за 4 тиж до скринінгу (крок II згідно з рекомендаціями GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальна ініціатива з бронхіальної астми); або (3) вони потребували кроку вгору в терапії та застосування монтелукасту (10 мг/добу) на додаток до інгаляційних кортикостероїдів (ІКС; крок III відповідно до рекомендацій GINA) для лікування частково контрольованої астми стабільними дозами ІКС за > 4 тиж до скринінгу.

Усі суб’єкти мали принаймні 2 з наступних симптомів: ринорея, закладеність носа, чхання і свербіж. Вони також мали позитивні результати шкірного прик-тесту або тестування на специфічний IgЕ щодо принаймні 1 з 10 цілорічних алергенів: пил, Dermatоphagoides farinae, Dermatоphagoides рteronyssinus, лупа кішки, лупа собаки, Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, Penicillium і тарганів.

Критеріями виключення були: неалергічний риніт (наприклад, вазомоторний, інфекційний, пов’язаний зі вживанням ліків), захворювання легень (наприклад, туберкульоз легень, хронічна обструктивна хвороба легень) та інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів упродовж 3 тиж і операція на носі впродовж 3 міс до 1-го візиту.

Пацієнти, які отримували стабільну дозу ІКС, могли бути включені в дослідження, грунтуючись на критеріях включення. Застосування інших препаратів для АР, кон’юнктивіту та БА не було дозволено під час запуску дослідження та в ті періоди, коли використовували плацебо, в тому числі: H1-АГП; інтраназальний кромолін; недокроміл; антихолінергічні засоби; деконгестанти; КС для орального, парентерального, офтальмологічного, інгаляційного та інтраназального застосування; β-агоністи; антилейкотрієнові препарати.

Кінцеві точки оцінки ефективності

Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була зміна середньої оцінки денних назальних симптомів (СОДНС) порівняно з рівнем до початку лікування (візити 3–4). СОДНС дорівнювала середньому значенню 4 індивідуальних оцінок симптомів ринореї, закладеності носа, чхання і свербежу. СОДНС визначали шляхом оцінки всіх назальних симптомів у денний час протягом періоду використання плацебо для базального рівня та протягом кожного 2-тижневого періоду лікування (візити 2–3 і 3–4).

Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності лікування АР були середня оцінка нічних назальних симптомів (СОННС), середня сумарна оцінка симптомів (ССОС) і загальні оцінки, зазначені як суб’єктами обстеження, так і медиками. СОННС вираховували шляхом визначення всіх щоденних оцінок назальних симптомів – закладеності носа, утруднення засинання та пробудження вночі. ССОС розраховували за усередненими показниками СОДНС і СОННС.

Іншими вторинними кінцевими точками оцінки ефективності були: зміни у відсотках ОФВ1, ФЖЄЛ, ОФВ1/ФЖЄЛ і оцінок за тестом контролю астми (ТКА), проведених під час візитів 2–4, а також загальної та середньої кількості добової частоти використання ліків для невідкладної допомоги одній особі.

Результати дослідження

Розподіл пацієнтів і вихідні характеристики

З 333 обстежених суб’єктів 228 було рандомізовано для отримання лікування, і всього 209 пацієнтів завершили дослідження. 19 суб’єктів відмовилися від участі в дослідженні; найпоширенішою причиною було відкликання згоди (6 суб’єктів). Кількість суб’єктів, включених у повну вибірку, становила 210 учасників, їхні початкові характеристики узагальнено в таблиці 1.

Таблиця 1. Базальні характеристики досліджуваних пацієнтів (повний аналіз вибірки). Дані подані як середні значення, окрім випадків, коли вказано інше

Примітки: Л – левоцетиризин у дозі 5 мг; М – монтелукаст у дозі 10 мг. * Показник р визначено на основі незалежного t-тесту з 2 зразками.

^† Показник р визначено на основі критерія узгодженості Пірсона. ^‡ Середня оцінка, отримана протягом періоду початку дослідження; усі симптоми отримали оцінки за шкалою від 0 до 3. ^§ Показник р визначено на основі сумарного тесту Вількоксона.

Середній вік учасників – 43,32 (15,02) року, дві третини становили жінки (66,67%). Середня тривалість БА – 72,30 (86,77) міс, більшість досліджуваних мали легкий перебіг захворювання (84,29%). Не було статистично значущих відмінностей вихідних характеристик, за винятком частоти використання препаратів для невідкладної допомоги, що застовувались під час початку застосування плацебо, яка була значно більшою в групі монтелукасту/левоцетиризину порівняно з групою монтелукасту.

Оцінка ефективності

АР

Зміна оцінок симптомів АР порівняно з вихідними оцінками у 2 групах лікування подана на рисунку та в таблиці 2.

Рисунок. Зміна базальних показників СОДНС. Л – левоцетиризин у дозі 5 мг; НК – метод найменших квадратів; М – монтелукаст у дозі 10 мг; * р < 0.05 М+Л у вказаний часовий відрізок на основі ANCOVA з базальними показниками як коваріантом

 

Рисунок. Зміна базальних показників СОДНС. Л – левоцетиризин у дозі 5 мг; НК – метод найменших квадратів; М – монтелукаст у дозі 10 мг; * р < 0.05 М+Л у вказаний часовий відрізок на основі ANCOVA з базальними показниками як коваріантом

Таблиця 2. Зміна від базального рівня оцінок АР протягом періоду лікування (тижні 3–4)*: аналіз усієї вибірки

Примітки: Л – левоцетиризин у дозі 5 мг; М – монтелукаст у дозі 10 мг. * Повідомлено як найнижче середньоквадратичне значення. Середньоквадратичне значення, 95% ДІ та показники р на основі ANCOVA з базальними даними як коваріантом. ^† Середня оцінка протягом «сліпого» періоду – середня оцінка протягом періоду початку застосування плацебо; усі симптоми отримали оцінки за шкалою від 0 до 3.

У групі пацієнтів, що отримували монтелукаст / лево­цетиризин, спостерігали статистично значуще поліпшення оцінок порівняно з базальними показниками СОДНС (середнє квадратичне значення) впродовж 2-тижневого періоду лікування (візит 3–4) порівняно з групою монтелукасту (–0,98 [0,06] проти –0,81 [0,06]; р = 0,0450).

У групі монтелукасту/левоцетиризину було виявлено статистично значуще зменшення чхання порівняно з групою, що отримувала лише монтелукаст, хоча такі прояви, як ринорея, свербіж і закладеність носа, зменшилися незначно (р = 0,060 до 0,387). У комбінованій групі також спостерігали більше покращення СОДНС, окрім закладеності носа, порівняно з групою монтелукасту (р = 0,0194). Однак статистично значущих відмінностей між групами лікування з точки зору СОННС та ССОС виявлено не було.

Загальний бал суб’єктів (середній показник) становив 1,83 (1,05) для групи монтелукасту/левоцетиризину та 1,99 (1,06) для групи монтелукасту; загальна оцінка, поставлена лікарями, становила 1,80 (1,07) для комбінованої групи та 1,89 (0,96) для групи монтелукасту. Значних відмінностей між групами лікування виявлено не було (р = 0,2740 та р = 0,5017 відповідно).

БА

Зміна ОФВ1 порівняно з базальними рівнями до кінця дослідження (середнє квадратичне значення) становила 0,00 (0,23) L для групи монтелукасту/левоцетиризину, яка була аналогічною результату 0,01 (0,16) L у групі монтелукасту (р = 0,6848).

Зміна балів ФЖЄЛ, ОФВ1/ФЖЄЛ і ТКА порівняно з базальними показниками також була подібною в обох групах лікування (табл. 3). Як загальна, так і середньодобова частота використання препаратів для невідкладної допомоги під час лікування була значно більшою у групі монтелукасту/левоцетиризину, аніж у групі монтелукасту (загальне використання (середнє значення), 15,62 [27,15] проти 8,51 [21,06], р = 0,035; середнє щоденне використання (середнє значення), 0,53 [0,93] проти 0,29 [0,74], р = 0,039).

Таблиця 3. Зміна легеневої функції та показників ТКА* в порівнянні з базальним рівнем: аналіз усієї вибірки

Примітки: Л – левоцетиризин у дозі 5 мг; М – монтелукаст у дозі 10 мг. * Повідомлено як найнижче середньоквадратичне значення. Середньоквадратичне значення, 95% ДІ та показники р на основі ANCOVA з базальними даними як коваріантом. ^† Аналізована вибірка охоплювала всіх пацієнтів, які рандомно отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного у подвійному сліпому дослідженні препарату, проводили як оцінку базальних показників, так і постбазальні параметри легеневої функції. ^‡ Аналізована вибірка для загальної оцінки за ТКА охоплювала 106 пацієнтів у групі М + Л.

Оцінка безпеки

До вибірки пацієнтів для оцінки безпеки увійшло 224 пацієнти. Під час дослідження 19 осіб (16,67%) у групі монтелукасту/левоцетиризину та 18 осіб (16,36%) у групі монтелукасту перенесли невідкладні стани, пов’язані з побічними реакціями на лікування. Поширеними побічними явищами (поширеність ≥ 1%) у групі монтелукасту/левоцетиризину були інфекції верхніх дихальних шляхів у 4 осіб (3,51%), назофарингіт – 3 (2,63%), розлади травного тракту – 2 (1,75%) і тонзиліт – 2 пацієнтів (1,75%). У групі пацієнтів, що отримували монтелукаст, про інфекцію верхніх дихальних шляхів було повідомлено в 4 осіб (3,64%), свербіж – 2 (1,82%) і тонзиліт – 1 пацієнта (0,91%).

Побічні реакції на ліки спостерігали у 2 осіб (1,75%) у групі монтелукасту/левоцетиризину та 2 (1,82%) – у групі монтелукасту. Щодо серйозних несприятливих реакцій, було повідомлено про рак шлунка в 1 пацієнта з групи монтелукасту/левоцетиризину, а також зафіксовано холелітіаз в 1 пацієнта з групи монтелукасту. Однак жодне з них не вважали пов’язаним з досліджуваними препаратами.

Суттєвих відмінностей між групами лікування щодо невідкладних станів, пов’язаних з лікуванням, побічних реакцій або серйозних побічних явищ виявлено не було. Не було лабораторних побічних реакцій і жодних клінічно значущих змін життєвих показників, ЕКГ або даних фізикального обстеження, повідомлених у цьому дослідженні; профілі безпеки були подібними в двох групах лікування.

Дискусія

Головною метою цього дослідження було продемонструвати ефективність фіксованої комбінації монтелукасту та левоцетиризину щодо лікування АР у хворих на БА. У групі монтелукасту/левоцетиризину виявили статистично значуще покращення у порівнянні з базальними показниками первинних кінцевих точок, СОДНС в порівнянні з групою монтелукасту. Крім того, у групі монтелукасту/левоцетиризину продемонстровано поліпшення всіх кінцевих точок оцінки ефективності препаратів при АР, у тому числі СОДНС, порівняно з групою монтелукасту, а також оцінки чхання та СОДНС, окрім закладеності носа, щодо якої було продемонстровано статистично значущу різницю між групами (див. табл. 2).

Подібні результати були представлені в попередніх клінічних дослідженнях, що оцінювали ефективність комбінації монтелукасту та АГП при лікуванні хворих на АР [22–26]. Meltzer та співавт. [23] повідомили, що одночасне застосування монтелукасту та лоратадину значно покращило показник назальних симптомів у денний час (р <0,001) порівняно з оцінками після прийому плацебо і кожного засобу окремо, профіль безпеки був подібний до плацебо або монотерапії. Було зроблено висновок, що комбінація монтелукасту та лоратадину забезпечує клінічну користь щодо поширених респіраторних захворювань, оскільки коморбідність при БА та АР досить висока [23]. Крім того, Ciebiada та спів­авт. повідомили, що поєднання монтелукасту та дезлоратадину або левоцетиризину ефективніше, ніж монотерапія при персистуючому АР [25].

АР та БА тривалий час розглядали та лікували як окремі захворювання [3]. Останні дослідження, однак, показали: між двома захворюваннями існують зв’язки, що обумовлюють часте співіснування цих хвороб у одного пацієнта [4].

Як повідомляється, БА зустрічається у 10–40% пацієнтів з АР, у цій категорії поширеність вища, аніж у здорових групах населення, 80% хворих на БА мають АР [1, 8, 26, 27]. В іншому дослідженні повідомлялося, що захворюваність на БА в більш ніж 10 разів вища в пацієнтів з АР, аніж серед тих, хто його не має [28]. Більше того, важкість риніту асоціюється з важкістю співіснуючої БА [29]. Зокрема, риніт не лише погіршує прогноз БА, а й знижує якість життя пацієнта через обмеження повсякденної діяльності та зниження працездатності [27, 30]. АР при БА може сприяти частішим загостренням та рецидивам БА, а також госпіталізаціям і відвідуванням відділення невідкладної допомоги [31–34].

Ці асоціації можна пояснити анатомічними, фізіо­логічними особливостями та імунологічними механізмами верхніх і нижніх дихальних шляхів. Дихальні шляхи є анатомічно схожими, з огляду на безперервність базальної мембрани, циліндричний багаторядний війчастий епітелій, транспортування слизу, серозні залози, епітеліальні клітини носа, розподіл симпатичних і парасимпатичних нервів, а також відповідь на циркадні ритми. Крім того, однакові стимули, зокрема неспецифічні подразники, такі як холодне повітря і сигаретний дим, а також алергени, індукують запальні реакції в дихальних шляхах. Також у дихальних шляхах наявні ті самі медіатори запалення, що вивільняються опасистими клітинами, еозинофілами, базофілами та Th2-лімфоцитами. Назальне еозинофільне запалення розвивається при БА як у пацієнтів з назальними симптомами, так і без них [10–12].

Вся ця інформація свідчить про те, що АР і БА – це прояви однакових чи подібних запальних процесів, що розвиваються в дихальних шляхах. Тому важливо, щоб АР і БА не оцінювали як окремі розлади; обидва захворювання потрібно лікувати, коли вони співіснують.

У цьому дослідженні кінцеві точки, пов’язані з БА, оцінювали як вторинні кінцеві точки, оскільки 4-тижневий період лікування був занадто коротким для оцінки БА. Зміни параметрів функції легень (ОФВ1, ФЖЄЛ та ОФВ1/ФЖЄЛ) і оцінки за ТКА в порівнянні з вихідними рівнями були подібними між групою пацієнтів, що отримували монтелукаст/левоцетиризин, та групою монтелукасту. Однак як загальна, так і середня добова частота використання препаратів для невідкладної допомоги в період лікування була вищою у групі монтелукасту/левоцетиризину, аніж у групі монтелукасту. Вважається, що ці відмінності між групами були пов’язані з базальними показниками, а не наслідками лікування.

Під час періоду впровадження середньодобове використання препаратів для невідкладної допомоги було статистично достовірно більшим у групі монтелукасту/левоцетиризину, ніж у групі монтелукасту. Ця різниця базальних показників могла вплинути на результат. У кореляційному аналізі між частотою використання препаратів для невідкладної допомоги під час початку дослідження та впродовж лікування була позитивна кореляція між використанням препаратів для невідкладної допомоги на початку дослідження та лікування (R = 0,764). Ці дані свідчать, що суб’єкти, які мали схильність частіше використовувати препарати для невідкладної допомоги на початку дослідження, також мали тенденцію до частого використання цих препаратів під час лікування.

Потенційним обмеженням цього дослідження була коротка тривалість оцінювання симптомів БА (4 тиж). Як правило, рекомендована тривалість оцінки БА в клінічних випробуваннях для контролювальних препаратів становить щонайменше 6 міс [34]. У майбутніх дослідженнях ми застосуємо довші періоди оцінки, щоб вплив комбінованої терапії на БА можна було вивчити глибше.

Висновки

Це дослідження демонструє: хоча і монтелукаст, і левоцетиризин – препарати, що часто використовують як у вигляді монотерапії, так і в комбінаціях, більш виражене полегшення симптомів АР спостерігають у пацієнтів, що отримували комбінацію фіксованих доз монтелукасту та левоцетиризину, ніж у випадку монотерапії монтелукастом. Причому комбінована терапія добре переносилася і продемонструвала прийнятний профіль безпеки, аналогічний до такого монтелукасту. Тому ми повністю очікуємо, що препарат, що містить фіксовані дози монтелукасту та левоцетиризину, забезпечить значно кращі результати лікування риніту в пацієнтів з АР і БА.

Реферативний огляд статті Mi-KyeongKim et al. «A Randomized, Multicenter, Double-blind, PhaseIII Study to Evaluate the Efficacyon Allergic Rhinitis and Safety of a Combination Therapy of Montelukast and Levocetirizine in Patients With Asthma and Allergic Rhinitis», Clinical therapeutics, VOLUME 40, ISSUE 7, June 24, 2018,

підготувала Христина Ключківська.

Повну версію статті дивіться: https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149–2918(18)30234–0/fulltext