Что атипичного в атипичных пневмониях с точки зрения клинико-лучевой диагностики и терапии

Термин «атипичная пневмония» имеет давнюю традицию, и поэтому широко используется и в наше время. Хорошо известно, что наиболее распространенные атипичные пневмонии (АП) вызваны шестью патогенами: Chlamydia psittaci (орнитоз), Francisella tularensis (туляремия) и Coxiella burnetii (Q лихорадка), которые являются зоонозами, а также тремя незоонозными бактерияи: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella. Помимо этого, АП может быть грибковой, протозойной или вирусной природы. Среди известных причин вирусной пневмонии – респираторно-синцитиальный вирус человека (РСВ), вирусы гриппа A и B, вирус парагриппа, аденовирус, цитомегаловирус, вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), коронавирус, вирус кори и др. [1]. Впервые в истории вирус как потенциальный возбудитель болезней выделен в 1892 г. физиологом Д. Ивановским.

АП в основном относится к типу внебольничной пневмонии (ВП), возникающей как у пациентов с ослабленным иммунитетом, так и у иммунокомпетентных, и, следовательно, во всех руководствах по ВП широко обсуждаются клинические особенности, диагностика и лечение АП. Внутрибольничные (в основном не в отделениях интенсивной терапии) АП почти исключительно вызываются L. pneumophila и могут возникать у пациентов с ослабленным иммунитетом, больных раком, с трансплантацией органов или проходящих иммуносупрессивное лечение.

Эксклюзивность атипичных возбудителей заключается в том, что они вызывают нетипичные симптомы: отсутствие ответа на сульфаниламиды и β-лактамные антибиотики; отсутствие признаков опеченения (легочный инфильтрат, консолидация) сегмента/доли легкого, что свидетельствует о небольшой распространенности воспалительного процесса и небольшой альвеолярной экссудации. Однако при прогрессировании процесса возможно развитие и долевой пневмонии; отсутствие или малая выраженость лейкоцитоза; среднее количество отделяемой мокроты или ее отсутствие; несоответствие внешних проявлений (высокой лихорадки, головной боли, сухого, а затем влажного кашля с формированием консолидации легкого) физикальным данным. Объективно пациент выглядит лучше, чем должно следовать из клинической картины, также имеются внелегочные симптомы, соответствующие возбудителю.

Атипичные патогены, в отличие от типичных, часто вызывают внелегочные проявления, так как атипичные ВП являются системными инфекционными процессами и могут клинически отличаться от типичных по типу вовлечения внелегочных органов. Зоонозная пневмония может быть исключена из диагностического анализа при отрицательной истории контактов. Самая распространенная клиническая проблема заключается в том, чтобы дифференцировать болезнь легионеров от типичной ВП, а также от Ch. pneumoniae или M. pneumoniae.

Legionella является наиболее важным атипичным патогеном с точки зрения тяжести. Клинически ее можно отличить от типичных ВП и других атипичных патогенов с помощью синдромной диагностики, основанной на характеристике внелегочных проявлений. Поскольку болезнь легионеров часто представляет собой тяжелую ВП, предполагаемый диагноз должен побудить к специальному тестированию и эмпирическому лечению легионеллезной пневмонии [2]. Большинство атипичных патогенов трудно выделить, и точный лабораторный диагноз обычно основан на прямом (DFA) и непрямом (IFA) методе флуоресцентных антител. Атипичная ВП практически всегда мономикробная; повышенные уровни IgG (IFA) указывают на прошлые состояния, а не на текущую инфекцию.

В последние десятилетия АП означает инфекцию нижних дыхательных путей, обусловленную специфическими респираторными патогенами, к которым относятся Chlamydia psittaci (орнитоз), Francisella tularensis (туляремия), Coxiella burnetii (Q-лихорадка), Ch. pneumoniae, M. pneumoniae и различные штаммы Legionella [3]. Инфекции, приобретаемые естественным образом и в лаборатории, регистрируются все чаще.

АП наблюдаются приблизительно в 25% всех случаев пневмонии. Вспышки происходят внебольнично и большинство случаев являются спорадическими. Атипичные легочные патогены могут вызывать пневмонию в санаториях или внутрибольнично, но это возникает редко. Чаще, чем типичные бактериальные возбудители, атипичные патогены встречаются при легкой амбулаторной ВП у взрослых. Легионелла является этио­логией тяжелой ВП у госпитализированных больных [4, 5]. При радиологическом исследовании АП характеризуется пятнистыми воспалительными изменениями, часто ограниченными легочным интерстицием (рис. 1). Вирусные и грибковые патогены также могут создавать рентгенологическую и клиническую картину АП.

Рис. 1. Рентгенограмма ОГК показывает двустороннее пятнистое несегментарное снижение прозрачности (помутнение), свидетельствующее в большей степени об АП.
Учитывая возраст пациентки (23 года) и рентгенологические проявления, вероятными возбудителями являются хламидия и микоплазма. ПЦР ДНК мазка из носа была положительной на микоплазменную пневмонию, что коррелировало с результатами визуализации.

Итак, клинически и микробиологически АП классифицируются как зоонозные и незоонозные. И те и другие АП принципиально отличаются от бактериальных ВП.

Основной особенностью, отличающей нетипичные ВП от типичных, является наличие или отсутствие внелегочных поражений. Все атипичные легочные патогены, как зоонозные, так и незоонозные, вызывают системное инфекционное заболевание с ведущим легочным синдромом, то есть пневмонией.

Пневмонии, вызванные Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis, типичными бактериальными патогенами, клинически и лабораторно характеризуются поражением только легочной ткани. После того как внелегочное поражение определено, врач может сузить этиологический спектр ВП [6].

За этим допущением следует то, что каждый атипичный патоген имеет склонность к определенным внелегочным поражениям. Это характерный паттерн поражения органов, а не отдельная клиническая или лабораторная характеристика, которая отличает АП друг от друга. Например, внелегочный паттерн поражения легионеллы очень отличается от Ch. pneumoniae или Mycoplasma. И, прежде всего, наличие ВП обеспечивает основу для предполагаемого клинического заключения. Если распознаются характерные паттерны внелегочного вовлечения органов, связанные с определенным атипичным патогеном, предполагаемый клинический диагноз обычно прост и точен. Гипотетический клинический диагноз, не являясь окончательным, должен подтолкнуть к проведению специальных диагностических тестов для подтверждения или исключения конкретных патогенов [7-9].

Согласно литературным данным, большинство исследований не смогли клинически четко отличить типичную пневмонию от атипичной. Основная трудность таких исследований заключается в том, что они сравнивали индивидуальные клинические и лабораторные данные при атипичных и типичных возбудителях. Эти исследования правильно пришли к выводу о том, что существует мало заметных различий, если таковые имеются вообще. Лишь в редких случаях в исследованиях использовался синдромный диагноз, и только в одном – взвешенная балльная оценка диагностики. Используя синдромный подход, основанный на относительной клинической специфичности характерных клинических проявлений, становится ясно, что клиницисты могут с хорошей чувствительностью и специфичностью не только дифференцировать типичные пневмонии от атипичных, но и более точно диагностировать болезнь легионеров [10, 11].

Следует также отметить, что важность АП основана не на их клинической значимости как таковой, а скорее на других аспектах, в частности, связанных с общественным здравоохранением. Более важно то, что АП требуют другого терапевтического подхода, чем типичные.

Атипичные патогены, особенно, M. pneumoniae и Ch. pneumoniae, этиологически составляют большинство ВП у молодых людей в амбулаторных условиях. Амбулаторное лечение – это область, где количество случаев ВП, вызванной атипичными патогенами, является более важным, чем количество случаев, вызванных типичными возбудителями. Особенно актуальна Legionella, которая является причиной тяжелой ВП. Типичные бактериальные патогены классически реагируют на противомикробную терапию β-лактамами, потому что имеют клеточную оболочку, поддающуюся их бактерицидному действию. Напротив, большинство атипичных патогенов не имеют бактериальной клеточной стенки, некоторые являются внутриклеточными, например, Legionella, другие не имеют жесткой клеточной стенки (цитоплазматическая мембрана), например, M. pneumoniae [12, 13].

Против атипичных патогенов эффективны противомикробные препараты, воздействующие на ферменты синтеза внутриклеточного белка. Так, макролиды и тетрациклины препятствуют синтезу внутриклеточного бактериального белка. Было показано, что фторхинолоны и, в последнее время, кетолиды являются наиболее высокоэффективными противомикробными препаратами против атипичных патогенов, в частности легионелл. Поскольку некоторые из атипичных патогенов являются внутриклеточными, например, Legionella, важно также проникновение антибиотика в альвеолярные макрофаги (AM), а макролиды, тетрациклины, фторхинолоны и кетолиды концентрируются именно в них [14].

Итак, почему важно количество ВП с атипичными возбудителями, было рассмотрено выше; данные патогены также качественно важны у госпитализированных пациентов с тяжелой формой ВП. Существуют и соображения общественного здравоохранения, которые увеличивают важность некоторых атипичных возбудитетей ВП. Помимо потенциальной роли Ch. pneumoniae при ишемической болезни сердца и рассеянном склерозе (РС), ясно, что Ch. pneumoniae и M. pneumoniae могут обострять бронхиальную астму. Также они являются важными этиологическими факторами неэкссудативного фарингита [15-17].

Зоонозные АП всегда были актуальными в областях, эндемичных по этим инфекционным заболеваниям. Пситтакоз остается причиной ВП среди контактирующих с птицами (~200 видов). Q-лихорадка спорадически возникает у тех, кто находится в тесном контакте с животными, или в районах разведения овец. Эндокардит – нечастая, но важная проблема в эндемических областях Q-лихорадки. Туляремия имеет 6 клинических проявлений, любое из которых может сопровождаться пневмонией. В эндемичных районах туляремия остается важным и потенциально серьезным инфекционным заболеванием [18, 19].

Таким образом, атипичные патогены являются более значимыми, чем можно предположить, исходя из оценок заболеваемости, диагностических сложностей, невосприимчивости к ß-лактамам, тяжести течения и осложнений.

Клиническая диагностика АП

Если у больного доказана пневмония и, кроме того, имеются внелегочные поражения, следует думать об атипичной этиологии процесса. Пациенты с ВП и внелегочными поражениями должны быть разделены на пациентов с зоонозной или незоонозной этиологией. Зоонозные атипичные ВП в виде лихорадки Q, пситтакоза или туляремии возникают после контакта с соответствующими животными. Пситтакоз является исключением, им можно заразиться после контакта с больными людьми или птицами.

ВП, обусловленные туляремией и Q-лихорадкой, не являются редкими, поэтому перед рассмотрением диагноза требуется собрать эпидемиологический анамнез с выяснением контактов. Если у пациента с АП отрицательный эпидемиологический контакт по поводу пситтакоза, то Q-лихорадка или туляремия маловероятны, и, таким образом, зоонозная причина атипичной ВП исключается [20]. Поэтому можно с полным основанием предположить, что пациент страдает не зоонозной АП, а пневмонией, вызванной Legionella, M. pneumoniae или Ch. pneumoniae.

Дифференциация легионеллезной пневмонии от других атипичных и типичных ВП

Чтобы дифференцировать легионеллезную пневмонию от ВП, обусловленной S. pneumoniae, наиболее надежными являются сердечные, печеночные и почечные нарушения. Проявления со стороны ЦНС могут возникать при ВП, вызванной S. pneumoniae, у пациентов со спутанностью сознания, связанной с лихорадкой или гипоксемией. Микоплазмы выделяют экзотоксин, а в некоторых случаях и нейротоксин, оказывающие первичное токсическое воздействие на нервную и сердечно-сосудистую системы, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Пациенты с легионеллезной пневмонией будут иметь другие проявления, не связанные с ЦНС, которые легко позволят провести клиническую дифференциацию. Помрачение сознания у пациента с S. рneumoniae без других внелегочных нарушений позволяет предупредить диагностическую путаницу. Помрачение сознания как изолированная клиническая находка не помогает различить типичную этиологию от атипичной. Именно модель внелегочных проявлений является основой для синдромального диагноза. Чем больше внелегочных отклонений, тем более статистически достоверным является конкретная ВП атипичного генеза [21].

Поскольку каждый атипичный патоген имеет различные пути вовлечения внелегочного процесса, клинический диагноз может быть уточнен, если клиницист распознает характерную схему вовлечения органа. Относительно легко отличить Legionella от M. pneumoniae, но труднее отличить M. pneumoniae от Ch. pneumoniae. На практике основной клинической проблемой является дифференциация Legionella от S. pneumoniae и Legionella от M. pneumoniae как этиологии ВП.

При поражении органов легионеллой больные неизменно имеют несколько из следующих клинических и лабораторных особенностей:

• симптоматика со стороны ЦНС (головная боль, спутанность сознания, энцефалопатия, летаргия);
• нарушения сердечной деятельности (относительная брадикардия);
• желудочно-кишечные проявления (водянистая диарея, боли в животе);
• поражение печени (раннее или легкое преходящее повышение уровня сывороточных трансаминаз);
• почечная дисфункция (микроскопическая гематурия, повышенный креатинин);
• вовлечение мышц (повышение уровня КФК и альдолазы) и/или нарушения электролитного баланса (гипофосфатемия, гипонатриемия).

Напротив, характер поражения органов при микоплазменной ВП исключает поражение ЦНС (за исключением редких случаев менингоэнцефалита). В основном поражаются верхние дыхательные пути (отит, неэкссудативный фарингит и др.); исключается вовлечение сердца (нет относительной брадикардии, редко – миокардит); возможно поражение желудочно-кишечного тракта (водянистая диарея, но не боль в животе); исключается поражение печени; исключается вовлечение мышц; возможно поражение кожи (мультиформная эритема); исключаются поражение почек (редко – гломерулонефрит) и электролитные нарушения. Отличительной лабораторной особенностью ВП миклоплазменной этио­логии является повышенный титр холодовых агглютининов (≥ 1:64) у ~ 75% пациентов.

Наиболее важные и характерные черты, отличающие легионеллезную ВП от ВП, обусловленной M. pneumoniae, – это наличие нарушений со стороны ЦНС, сердца, печени, почек и электролитов при инфицировании Legionella, но ни одно из этих отклонений не характерно для микоплазменной ВП [22-24].

У некоторых больных с микоплазменной ВП выявляется повышение уровня холодовых агглютининов в раннем и/или конечном периоде болезни. Таким образом, отсутствие повышенных холодовых агглютининов не исключает M. pneumoniae. Значительно повышенные титры холодовых агглютининов (≥ 1:64) подтверждают этио­логию M. pneumoniae.

ВП и коинфекция

Поскольку сопутствующие инфекции, то есть сочетание двух типичных бактериальных патогенов, двух атипичных патогенов или типичных с атипичными патогенами, встречаются чрезвычайно редко, то нет необходимости тратить диагностические ресурсы на поиск копатогенов у пациентов с ВП. Исследования, в которых сообщалось о типичных или атипичных копатогенах, были основаны на культуре для одного и серологии для другого.

Серологические диагнозы, особенно основанные на титрах IgG, являются проблематичными и сопряжены с трудностями интерпретации. Увеличение титра IgG при ВП, обусловленной M. pneumoniae или Ch. pneumoniae, свидетельствует о прошлой экспозиции, а не об активной или сопутствующей инфекции. У пациента с пневмококковой пневмонией повышение титров IgG к M. pneumoniae или Ch. рneumoniae не говорит о параллельных активных этиологических патогенах, а скорее всего свидетельствует о предыдущем инфицировании пациента, который в данный период имеет только один патоген, а именно S. pneumoniae (рис. 2) [25, 26].

Рис. 2. Стрептококковая пневмония: инфильтрация (консолидация) нижней доли левого легкого

Клиническая диагностика легионеллезной пневмонии

Legionella среди незоонозных атипичных патогенов характеризуется тяжелым течением ВП и наиболее часто ошибочно диагностируется. Предположительный диагноз болезни легионеров может быть установлен синдромально, если присутствует характерная картина поражения (рис. 3).

Рис. 3. Рентгенограмма (A) и КТ (Б) ОГК показывают обширные альвеолярные инфильтраты преимущественно в левом гемитораксе и несколько организованных плевральных выпотов у пациента с эмпиемой, обусловленной Legionella pneumophila

Как и в случае других инфекционных заболеваний, некоторые результаты имеют большую диагностическую значимость. Врач должен попытаться провести различие между клиническими данными, которые с диагностической точки зрения неспецифичны, с теми, которые характерны для комбинации из более специфических симптомов. Некоторые отклонения, такие как умеренное и кратковременное повышение уровня сывороточных трансаминаз, часто остаются незамеченными или их диагностическая значимость у пациента с ВП не оценивается.

После исключения неинфекционных причин умеренного повышения уровня сывороточных трансаминаз, а также исключения Q-лихорадки и пситтакоза на основе эпидемиологических данных, единственным незоонозным атипичным возбудителем ВП, для которого характерно умеренное повышение уровней трансаминаз, является болезнь легионеров. Однако ни диагноз, ни подозрение на диагноз не основываются лишь на таком неспецифическом показателе. Небольшое повышение уровня сывороточных трансаминаз у пациента с ВП важно в контексте сопутствующих заболеваний, а не только потому, что является диагностически значимым. Точно так же необъясним, в другом случае, погранично сниженный, нормальный или повышенный уровень фосфора в сыворотке у пациента с ВП, что дает основание предположить болезнь легионеров. Никакая другая типичная или атипичная ВП не связана с легкой гипофосфатемией.

Гипонатриемия, вторичная по отношению к синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), может возникать при различных легочных патологических нарушениях. Гипонатриемия является более распространенной и тяжелой при болезни легионеров по сравнению с другими ВП, но она менее специфична в диагностическом отношении, чем гипофосфатемия. Без альтернативного объяснения микроскопическая гематурия при ВП также должна предполагать возможность болезни легионеров.

Легионелла вызывает легкое повышение уровня креатинина в сыворотке, который может быть повышен при ряде других расстройств. Микроскопическая гематурия является относительно более важной, чем умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке у пациентов с возможной легионеллезной ВП. Другие лабораторные находки при легионеллезной пневмонии – это повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ; ≥30 ед.) и наличие внелегочных симптомов. Повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) при легионеллезе не помогает в диагностике по сравнению с резко повышенным уровнем СРБ. При легионеллезной ВП с вовлечением мышц или рабдомиолизом могут быть повышены уровни сывороточной альдолазы и креатинфосфокиназы (КФК). Никакая другая ВП с внелегочными проявлениями не сопровождается такими изменениями.

Пациенты с болезнью легионеров неизменно имеют некоторые, но не все, вышеупомянутые лабораторные нарушения, и отсутствие какого-либо из них не означает, что у пациента нет болезни легионеров. Как упоминалось выше, повышенный титр холодовых агглютининов (≥ 1:64) свидетельствует о ВП, обусловленной M. pneumoniae, и категорически исключает причастность Legionella или C. pneumoniae [27, 28].

При ВП легионеллезной этиологии важно отличать внелегочные характеристики от симптомов, характерных для собственно пневмонии. Большая часть литературных источников сосредоточена на этой проблеме. Неспособность некоторых исследований клинически дифференцировать болезнь легионеров от других типичных или атипичных пневмоний основана на сравнении отдельных клинических или лабораторных данных либо неправильной интерпретации результатов. Чтобы синдромный диагноз был точным, он должен быть взвешенным, поскольку системная симптоматика имеет большее значение, чем та, которая согласуется только с симптомами пневмонии.

Единственным важным и неверно истолкованным клиническим признаком, связанным с болезнью легионеров, является относительная брадикардия. В литературе относительная брадикардия, если она вообще описывается как симптом при легионеллезной пневмонии, называется «дефицит пульсовой температуры». Относительная брадикардия является характерным и постоянным признаком болезни легионеров независимо от штамма Legionella [29, 30].

Если у пациентов с ВП можно исключить наличие пситтакоза и Q-лихорадки по данным эпидемиологического анамнеза, относительная брадикардия должна предполагать возможность болезни легионеров. Однако относительная брадикардия не может быть использована в качестве диагностического критерия у больных с нарушенным ритмом сердца, откоррегированным кардиостимулятором или β-блокаторами. Повышенная температура увеличивает пульс на 10 уд./мин, и это определяет соответствующие соотношения между ЧСС и температурой при лихорадке ≥38,9 ºС.

Например, у пациента с температурой 39,4 °C соответствующий импульсный ответ составляет ~120 уд./мин. Если присутствует относительная брадикардия, пульс составит ≤120 уд./мин, часто в диапазоне 80-90 уд./мин. Соотношения между ЧСС (пульсом) и температурой не изменяют препараты наперстянки, блокаторы дигидропиридин-кальциевых каналов или ингибиторы АПФ. Урежать пульс при повышении темппературы могут только β-блокаторы или блокаторы недигидропиридин-кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил).

У любого пациента, принимающего β-блокатор, при повышении температуры тела будет относительная брадикардия. По этой причине клиницисты должны опасаться неправильной интерпретации относительной брадикардии при болезни легионеров у больных с кардиостимуляторами и лихорадкой. Относительная брадикардия также может быть связана с пситтакозом или лихорадкой Q, но не с ВП, обусловленной M. pneumoniae, Ch. pneumoniae или типичными бактериальными патогенами. За исключением кардиохирургических и медикаментозных вмешательств, относительная брадикардия является наиболее постоянным и важным физикальным признаком болезни легионера.

Итак, быстрый способ клинически дифференциро­вать ВП, обусловленную M. pneumoniae, от Legionella – это наличие или отсутствие относительной брадикардии, которая у больных с зоонозной ВП должна указывать на Q-лихорадку или пситтакоз, но не на туляремию. Относительная брадикардия значительно способствует диагностике болезни легионеров и эффективно исключает M. pneumoniae и Ch. pneumoniae из дальнейшего диагностического рассмотрения [31,32].

Таким образом, к инфекционным причинам относительной брадикардии относят: болезнь легионеров, пситтакоз, Q-лихорадку, брюшной и сыпной тиф, борелиоз, малярию, лептоспироз, желтую лихорадку, лихорадку Денге, вирусную геморрагическую лихорадку и американскую пятнистую лихорадку. Неинфекционные причины включают: β-блокаторы, дилтиазем и верапамил, поражение ЦНС, лимфомы, искусственные и лекарственные лихорадки.

Симптомы, характерные для болезни легионеров, следует тщательно искать. У пациента с ВП наличие необъяснимого жидкого стула ограничивает вероятность микоплазменной ВП и болезни легионеров. Нормальный стул встречается чаще, чем диарея. В то же время острая водянистая диарея не исключает, что данная ВП обусловлена микоплазмой или Legionella. Если пациент с ВП испытывает боль в животе с или без жидкого стула или диареи, то Legionella весьма вероятна, так как никакая другая причина ВП не связана с острой болью в животе [33].

ВП с поражением верхних дыхательных путей характерна для M. pneumoniae и Ch. pneumoniae, но не для Legionella. Наличие ушной симптоматики, ларингита или неэкссудативного фарингита у пациента с ВП предполагает M. pneumoniae или Ch. pneumoniae в качестве наиболее вероятной этиологии, но также исключает легионеллезную причину. Менингизм или судороги, головная боль, спутанность сознания, энцефалопатия или летаргия также исключают легионеллу. Дерматологическая симптоматика не характерна для ВП, вызванной легио­неллой, но макуло-папулезные высыпания на лице (пятна Хордера) указывают на пситтакоз (рис. 4, а), пурпурная папула или язва конечности – на туляремию, а мультиформная эритема – на М. pneumoniae (рис. 4, б).

Рис. 4. А – макуло(пятно)-папулезные высыпания. Б – мультиформная эритема (бесполостная, выступающая над кожей) экзантема. Не переходит в геморрагии

ВП, обусловленная M. pneumoniae и Ch. pneumoniae

М. pneumoniae и Ch. pneumoniae при ВП по своим клиническим проявлениям очень похожи друг на друга, но имеют ряд важных отличительных признаков. Во-первых, M. pneumoniae вызывает острое инфекционное заболевание, тогда как Ch. pneumoniae может вызывать острый, но обычно – хронический процесс. M. pneumoniae, как и другие атипичные возбудители, обусловливает внелегочные поражения [34, 35].

Микоплазма имеет тропность к верхним и нижним дыхательным путям. Таким образом, у пациентов с ВП, имеющих поражение верхних дыхательных путей, чаще всего встречается M. pneumoniae. Распространенные проявления M. pneumoniae со стороны верхних дыхательных путей у пациентов с ВП включают отит, легкий неэкссудативный фарингит и др. Эти состояния реже встречаются при ВП, вызванной Ch. pneumoniae.

Наиболее важной клинической находкой для дифференциации микоплазмы от Ch. pneumoniae является наличие ларингита; пациенты с хламидийной ВП его не имеют. Пациенты с микоплазмоподобным заболеванием, имеющие сухие хрипы на фоне ВП, должны рассматриваться как имеющие Ch. pneumoniae, пока не доказано обратное. Пациенты с ВП и поражением верхних дыхательных путей, с резко повышенным титром холодовых агглютининов ( ≥ 1:64) должны рассматриваться как имеющие ВП микоплазменной этиологии, пока не доказано обратное.

Ни инфицирование M. pneumoniae, ни Ch. pneumoniae не характеризуется поражением сердца. Поражение желудочно-кишечного тракта характерно для микоплазмы и гораздо реже – для Ch. pneumoniae. У пациента с ВП и необъяснимой острой водянистой диареей дифференциальная диагностика ограничивается легио­неллой и микоплазмой [38].

В то же время у больных с прогрессирующей легочно-сердечной недостаточностью ВП, обусловленная M. pneumoniae или Ch. рneumoniae, может характеризоваться тяжелым течением [36]. Более того, Ch. pneumoniae ассоциируется со вспышками пневмонии в домах престарелых [37].

Бактериологическая диагностика АП

Атипичные патогены трудно культивировать и опасно изолировать. По этой причине так важен именно клинический диагноз, чтобы в дальнейшем начать соответствующую эмпирическую антимикробную терапию, а также проведение специфического диагностического тестирования. Специальное диагностическое выявление атипичных возбудителей ВП вполне реально. Легионелла может быть быстро диагностирована путем прямого окрашивания флуоресцентными антителами (IFA) мокроты или бронхиальных смывов, плевральной жидкости или образцов легких. Выявление лигионелл в мокроте при помощи IFA быстро снижается после антилегионеллезной терапии. Косвенное тестирование на флуоресцентные антитела, определяющиеся в ≥ 1:512, также является диагностическим. Альтернативно, четырехкратное или большее увеличение титров IgG между острыми и выздоравливающими образцами также является диагностическим признаком болезни легионеров.

Тест на антиген Legionella полезен для повышения осведомленности о Legionella и проведения другого диагностического теста, например, для L. pneumo­phila. Если тест на легионеллезный антиген положительный, то это L. pneumophila (серотип 01), но отрицательный тест не исключает болезни легионеров. Частота отрицательного теста на антиген Legionella у пациентов, не страдающих L. рneumophila (серотип 01), может зависеть и от географического расположения.

Основным преимуществом теста на антиген Legionella является то, что он остается положительным в течение недель или месяцев после появления антигенурии, то есть в течение длительного времени после клинического разрешения инфекции. Основным недостатком теста на легионеллезный антиген является то, что он ограничен одним штаммом, хотя L. pneumophila (серотип 01) является наиболее распространенным видом Legionella. Антигенурия при болезни легионеров развивается в течение нескольких дней. Если тест проведен слишком рано, он может быть ложноотрицательным, как при ранних серологических тестах. Legionella может также культивироваться на агаре с казитон-дрожжевым экстрактом (CYE) из мокроты или респираторных секретов.

M. pneumoniae и Ch. pneumoniae могут культивироваться из материала дыхательных путей в специальных вирусных средах. Чаще всего диагноз M. pneumoniae и Ch. pneumoniae является серологическим. Остро повышенные титры IgM при ВП, обусловленной микоплазмами или хламидиями, являются диагностическими. Четырехкратное увеличение титров IgG при микоплазменной или хламидиозной ВП указывает на прошлую инфекционную экспозицию и не является диагностикой острого инфекционного процесса или сопутствующей инфекции [38].

Поскольку C. psittaci трудно высеять, диагностика полностью основана на серологических методах. Положительные тесты на агглютинацию для C. psittaci являются диагностическими у неиммунных или ранее не подвергавшихся инфицированию пациентов. Диагноз туляремии и лихорадки Q также является серологическим, поскольку эти возбудители высоковирулентны, опасны и их трудно выделить.

У неиммунных лиц, не подвергшихся воздействию, диагностируется острое повышение титров IgM/IgG к F. tularensis. За исключением высоких начальных острых титров антител при Q-лихорадке или туляремии диагноз этих зоонозных ВП основан на четырехкратном увеличении титров между острыми и выздоравливающими образцами с интервалом 4-8 нед. Постоянно высокий уровень IgG при C. burnetii указывает на хроническую инфекцию Q-лихорадки, а не на острый инфекционный процесс.

Инструментальная диагностика ВП

Рентгенологически вирусные пневмонии обычно характеризуются двусторонними диффузными интерстициальными инфильтратами без плеврального выпота (за исключением аденовирусной пневмонии) или очаговыми либо сегментарными инфильтратами с или без плеврального выпота (рис. 5).

Рис. 5. На третий день пребывания в больнице появились двусторонние интерстициальные признаки пневмонии у больного с коронавирусом

АП не имеют характерной рентгенологической картины. Плевральные выпоты могут наблюдаться при туляремии и легионеллезе, а небольшие выпоты – при микоплазменной пневмонии. Для легионеллезной пневмонии нет специфической рентгенологической картины, но типичны быстро прогрессирующие асимметричные инфильтраты (рис. 6) [39].

Рис. 6. Рентгенограмма ОГК при ВП, вызванной вирусом гриппа и Legionella, с пятнистыми уплотнениями, преимущественно в правой верхней доле (стрелка)

Антимикробная терапия АП

Макролиды и рифампицин

Во время первоначальной вспышки болезни легионеров в Филадельфии выяснилось, что пациенты не реагировали на терапию β-лактамами, но вскоре стало очевидно, что противомикробные препараты, действующие внутриклеточно, то есть макролиды и тетрациклины, были эффективными. Эритромицин обычно был эффективным, но терапевтические неудачи все же имели место. По этой причине для повышения активности против Legionella был добавлен рифампицин. Доксициклин обладает большей природной активностью против Legionella, чем эритромицин или обычные тетрациклины, и использовался в качестве эффективного препарата против Legionella на протяжении десятилетий.

При лечении Legionella актуально внутриклеточное проникновение антимикробного препарата, так как Legionella является облигатным внутриклеточным организмом и находится в альвеолярных макрофагах (AM). Эрадикация внутриклеточных патогенных микроорганизмов обычно затруднена, поскольку многие антибиотики не концентрируются внутриклеточно. К счастью, все препараты, действующие против легионеллы, концентрируются в AM.

Эффективность эритромицина, несмотря на его ограниченную активность против Legionella, может быть объяснена тем, что он концентрируется в AM. Рифампицин обладает антилегионеллезной активностью in vitro, но клинический опыт применения рифампицина в комбинированной терапии ограничен. Поэтому рифампицин не следует использовать в монотерапии из-за возможности быстрого развития устойчивости к другим патогенам. С доксициклином и новыми сильнодействующими средствами против Legionella обоснованность комбинированной терапии эритромицином и рифампицином была, по сути, устранена. В настоящее время рифампицин не применяется в общетерапевтической практике, а используется лишь при лечении туберкулеза различной локализации, начиная с четырехкомпонентной схемы.

Доксициклин обладает большей антимикробной активностью против Legionella по сравнению с эритромицином и тетрациклином. Если доксициклин используется для лечения болезни легионеров от умеренной до тяжелой степени, то для оптимизации терапевтического ответа следует использовать кратность введения, а не нагрузочную дозу. То есть для легионеллезной ВП средней и тяжелой степени доксициклин следует вводить в дозе 200 мг каждые 12 ч в течение 72 ч, затем дозу можно уменьшить до 100 мг каждые 12 ч. Поскольку доксициклин демонстрирует бактерицидные свойства при высоких дозах, его также можно вводить в виде однократной суточной дозы 400 мг каждые 24 ч как часть 3-дневного режима или в дозе 200 мг для завершения терапии. Насколько мне известно, не было терапевтических неудач при использовании доксициклина для лечения даже тяжелой легио­неллезной ВП [40].

Респираторные фторхинолоны

Фторхинолоны произвели революцию в антимикробной терапии Legionella. Как ни хорош доксициклин, фторхинолоны значительно превосходят его антимикробную активностьin vitro. Как и другие противомикробные средства против легионелл, фторхинолоны могут концентрироваться в АМ, достигая высоких внутриклеточных концентраций. Из-за высокой активности хинолонов, в частности «респираторных» против штамов Legionella, нет никакого смысла в добавлении рифампицина или любого другого антилегионеллезного препарата.

Имеется достаточный клинический опыт для подтверждения эффективности респираторных фторхинолонов in vivo при лечении болезни легионеров. Из-за значимости атипичной флоры при ВП (~15-25%), в частности, из-за возможности тяжелого и среднетяжелого течения ВП, обусловленной L. pneumophila, предпочтительной эмпирической монотерапией является респираторный фторхинолон, который очень активен и против типичных микроорганизмов, вызывающих ВП, и против всех зоонозных и незоонозных патогенов. Эмпирическая респираторно-хинолоновая монотерапия содержит множество преимуществ, включая простоту, экономию средств, фармакокинетику и минимальные реакции на лекарства, а также обеспечение оптимального спектрального охвата типичных и атипичных возбудителей с использованием одного антимикробного препарата.

Респираторные фторхинолоны обладают превосходной биодоступностью и легко поддаются программам внутривенно-оральной преемственности. Пациенты, получающие пероральную терапию респираторным хинолоном, имеют те же уровни препаратов в крови и легких, что и пациенты, получающие такую же дозу внутривенно. Речь идет о биодоступности. Тяжелобольных пациентов можно начинать лечить внутривенными препаратами и переключать на пероральный прием, как только больной клинически положительно отреагировал.

Лечение болезни легионеров макролидом и тетрациклином должно продолжаться 4-6 нед, чтобы предотвратить рецидив, хотя данный клинический опыт ограничен [41]. Представляется, что 2 нед терапии высокоактивными антилегионеллезными антибиотиками, например, респираторными фторхинолонами, обеспечивают рацио­нальную терапию.

Телитромицин

Кетолиды также обладают высокой активностью против Legionella. Представителем этого класса является телитромицин, который в настоящее время доступен только в виде перорального препарата. Он эффективен в качестве монотерапии для эмпирического лечения типичной/атипичной ВП, легкой или средней степени тяжести, и может быть использован преемственно, когда терапия была начата внутривенным антилегионеллезным препаратом.

Тяжесть ВП связана прежде всего с иммунным статусом и сердечно-легочной патологией. По этой причине патогены относительно низкой вирулентности, например, M. pneumoniae, у пациента с запущенным по той или иной причине состоянием могут вызывать тяжелую ВП. Из атипичных патогенов Legionella, скорее всего, будет вызывать тяжелое течение ВП, требующее госпитализации, и более того, в ОИТ. Терапия тяжелой ВП обычно начинается внутривенно, и после клинической положительной динамики может быть переключена на оральный эквивалент [42, 43].

Клинически ВП, вызываемая Ch. pneumoniae и M. pneumoniae, очень похожи. Эпидемиология Ch. pneumoniae также сходна с таковой M. pneumoniae, за исключением домов престарелых. Было показано, что C. pneumoniae вызывает вспышки у пациентов в учреждениях долгосрочной помощи, но это не имело место в случае M. pneumoniae. ВП, обусловленные как М. pneumoniae, так и Ch. pneumoniae, являются наиболее распространенными в амбулаторных условиях у молодых людей, но они ответственны за небольшое количество случаев госпитализации пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью при тяжелой ВП.

М. pneumoniae и, в меньшей степени, Ch. pneumoniae могут спровоцировать обострение бронхиальной астмы (БА). У некоторых пациентов, недавно перенесших хламидийную ВП, астма может обостриться на длительный период, хотя M. pneumoniae, которая находится на поверхности респираторного эпителия, должна создавать идеальные условия, чтобы вызывать бронхиальную гиперреактивность и бронхоспазм, но этого не наблюдается. Лечение микоплазменной и хламидийной ВП важно не из-за тяжести состояния, при условии, что нет другой причины, усугубляющей течение заболевания. Противомикробное лечение уменьшит, в частности, риск обострения БА, что, в свою очередь, может осложниться развитием ВП на фоне микроателектазов, сформированных вследствие бронхообструкции.

Заболеваемость ВП, вызванной Ch. pneumoniae, также имеет важные последствия для общественного здравоохранения. Хроническое инфицирование Ch. pneumoniae обнаружено у больных с рассеянным склерозом (РС) и ИБС. Для диагностики используется ПЦР и другие методы верификации у пациентов с РС. При длительном антимикробном лечении обычно достигаются хорошие результаты, даже у пациентов с далеко зашедшим РС.

В коронарных артериях возникновение хламидиоза остается проблематичным. Было проведено несколько исследований для оценки профилактической ценности противохламидийной терапии при ИБС, но они оказались неубедительными. По-видимому, будущие исследования определят роль Ch. pneumoniae при ВП и сопутствующей патологии, а также при других острых и хронических инфекционных заболеваниях.

Список литературы

1. Ходош Э. М. Роль атипичных и других патогенов в диагностике и терапии негоспитальной пневмонии. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2017. № 5(102). С. 22-26.

2. Woodhead M.A., Macfarlane J.T. Comparative clinical and laboratory features of Legionella with pneumococcal and mycoplasma pneumonias. Br J Dis Chest. 1987;81:133-139.

3. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J. 2004;24:171-181.

4. Mulazimoglu L., Yu V.L. Can Legionnaire’s disease be diagnosed by clinical criteria? A critical review. Chest. 2001;120:1049-1053.

5. Тартаковский И. С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000. № 1, т. 2. С. 60-68.

6. Martin R.E., Bates J.H. Atypical pneumonia. Infect Dis Clin North Am. 1991;5:585-601.

7. Marrie T.J. Community-Acquired Pneumonia. Kluwer Academic, New York, 2001.

8. Karetzky M., Cunha B.A., Brandstetter RD. The Pneumonias. Springer-Verlag, New York, 1993.

9. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th edn. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005.

10. Pennington J.E. Respiratory Infections. 3rd edn. Raven Press, New York, 1994.

11. Атлас респираторных инфекций / Адам Т. Хилл, Уильям А. Х. Уоллес, Хавьер Эммануэл. Пер. с англ. под ред. С. И. Овчаренко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 184 с.

12. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей ред. А. Г. Гилмана. Книга третья. Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. С. 878-1066.

13. Diagnosis of atypical pathogens in patients hospitalized with community-acquired respiratory infection / Schneeberger P. M., Dorigo-Zetsma J.W., van der Zee A., van Bon M., van Opstal J. L. Scandinavian Journal of Infectious Diseases (англ.) русск.: journal. 2004. Vol. 36, no. 4. P. 269-273. doi:10.1080/00365540410020127. PMID15198183.

14. Ходош Э. М. Очерки по клинической антибиотикотерапии: история, происхождение, природа и действие. Под ред. Ю. И. Фещенко. Х.: Майдан, 2003. 303 с. ISBN966-8478–18-5

15. Daian CM., Wolff AH., Bielory L. The role of atypical organisms in asthma. Allergy Asthma Proc. 2000;21:107-111.

16. Zamorano J., Garcia-Tejada J., Suarez A. et al. Chlamydia pneumoniae in the atherosclerotic plaques of patients with unstable angina undergoing coronary artery bypass grafting: does it have prognostic implications? Int J Cardiol. 2003;90:297-302.

17. Ericson K., Saldeen TG., Lindquist O. et al. Relationship of Chlamydia pneumoniae infection to severity of human coronary atherosclerosis. Circulation. 2000;101:2568-2571.

18. Gill M.V., Cunha B.A. Tularemia pneumonia. Semin Respir Infect. 1997;3:67.

19. Stubbs R., Dralle W., Williams J. Psittacosis pneumonia. J Tenn Med Assoc. 1989;82:189-190.

20. Gupta S.K., Sarosi G.A. The role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Med Clin North Am. 2001;85:1441-1459.

21. Cunha B. A. The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance. Clinical Microbiology and Infection. 2006. Vol. 12, no. Suppl 3. P. 12-24. doi:10.1111/j.1469-0691.2006.01393.x. – PMID16669925

22. Hindiyeh M., Carroll K. C. Laboratory diagnosis of atypical pneumonia. Semin Respir Infect. 2000. Т. 15, № 2. С. 101-113. doi:10.1053/srin.2000.9592. – PMID10983928.

23. Gouriet F., Drancourt M., Raoult D. Multiplexed serology in atypical bacterial pneumonia (англ.). Annals of the New York Academy of Sciences: journal. 2006. Vol. 1078. P. 530-540. doi:10.1196/annals.1374.104. PMID17114771.

24. Haim M., Tanne D., Battler A. et al. Chlamydia pneumoniae and future risk in patients with coronary heart disease. Int J Cardiol. 2004;93:25-30.

25. Cunha B.A. Antibiotic pharmokinetic considerations in pulmonary infection. Semin Respir Infect. 1991;6:168-182.

26. Weinberg A.N. Respiratory infections transmitted from animals. Infect Dis Clin North Am. 1991;5:649-661.

27. Cunha B.A. The extrapulmonary manifestations of community-acquired pneumonias. Chest. 1998;112:945.

28. Lieberman D., Ben-Yaakov M., Lazarowich Z. et al. Chlamydia pneumoniae community-acquired pneumonia: a review of 62 hospitalized adult patients. Infection. 1996;24:109-113.

29. Sopena N., Sabria-Leal M., Pedro-Botet M.L. et al. Comparative study of the clinical presentation of Legionella pneumonia and other community-acquired pneumonias. Chest. 1998;113:1195-1200.

30. Fernandez-Sabé N., Roson B., Carratala B. Clinical diagnosis of Legionella pneumoniae revisited: evaluation of the community-based pneumonia incidence Study Group scoring system. Clin Inect Dis. 2003;15:483-489.

31. Mulazimoglu L., Yu V.L. Can Legionnaire’s disease be diagnosed by clinical criteria? A critical review. Chest. 2001;120:1049-1053.

32. Schuler P., Zemper K., Borner K. et al. Penetration of sparfloxacin and ciprofloxacin into alveolar macrophages, epithelial lining fluid, and polymorphonuclear leucocytes. Eur Respir J. 1997;10:1130-1136.

33. Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blacklow N.R. Infectious Diseases. 3rd edn. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.

34. Hammerschlag M.R. Mycoplasma pneumoniae infections. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:181-186.

35. Almirall J., Morato I., Riera F. et al. Incidence of community-acquired pneumonia and Chlamydia pneumoniae infection: a prospective multicentre study. Eur Respir J. 1993;6:14-18.

36. Cunha B.A. Pneumonia in the elderly. Clin Microbiol Infect. 2001;7:581-588.

37. Marrie T.J. Community-acquired pneumonia in the elderly. Clin Infect Dis. 2000;31:1066-1078.

38. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults: Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.

39. Лучевая диагностика. Грудная клетка / М. Галански, З. Деттмер, М. Каберле, Я.П. Оферк, К. Ринге; пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 384 с.: ил.

40. Тактика вибору антибіотиків: Навч. посібник / Яковлева О.О., Біктіміров В. В., Семененко І. Ф. та ін.; Зав ред. проф. О. О. Яковлевої. Видання 2-е. Вінниця: Нова Книга, 2010. 200 с. ISBN978-966–382-174–0

41. Ходош Э. М., Ефремова О. А., Ефименко Е. В. Антибиотикотерапия и макролиды: фрагменты понимания. Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. 2016. № 12(233), вып. 34. С. 27-33. Библиогр.: с. 32-33.

42. Langer M., Carretto E. Diagnosis and management of atypical pneumonia. Oxford Textbook of Critical Care (2 ed.). Edited by Andrew Webb, Derek Angus, Simon Finfer, Luciano Gattinoni, and Mervyn Singer. 2016. DOI:10.1093/med/9780199600830.003.0118

43. Berebichez-Fridman R., Blachman-Braun R., Azrad-Daniel S., Vázquez-Campuzano R., Vázquez-López R. Atypical pneumonias caused by Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumonia Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anáhuac México Norte, Huixquilucan, Mexico Departamento de Enfermedades Emergentes y Urgencias, Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (InDRE), Mexico City, Mexico Revista Médica del Hospital General de México. Vol. 78. Issue 4. Р. 188-195. DOI: 10.1016/j.hgmx.2015.06.005

Що атипового в атипових пневмоніях з точки зору клініко-променевої діагностики та терапії

Е. М. Ходош
Харківська медична академія післядипломної освіти, КНП «МКЛ № 13» ХМР

Резюме

Термін «атипова пневмонія» був запропонований в 30-х роках минулого століття на противагу добре відомій в той час і найбільш поширеній бактеріальній пневмонії пневмококової етіології. Спочатку атипові за проявами пневмонії трактувалися як мікоплазменні, в яких підкреслювалась стерта картина «класичних» симптомів, а переважали другорядні симптоми – головний біль, міалгії, першіння в горлі, слабкість. Наразі для клінічної практики симптоматичні відмінності між атиповими і типовими пневмоніями не відіграють такої важливої ролі, оскільки для терапії пневмонії вирішальне значення має точне визначення збудника. Незважаючи на те, що частина атипових збудників визнані бактеріями, всі вони мають «нетипові» характеристики (відсутність клітинної стінки у мікоплазми, внутрішньоклітинне паразитування хламідії і т. д.), що впливає на їхню чутливість до певних класів антибактеріальних препаратів і потребує коректної ідентифікації збудника.

Ключові слова: атипова пневмонія, хвороба легіонерів, позалікарняна пневмонія, доксициклін, мікоплазменна і хламідійна пневмонія, фторхінолони.

What is atypical in atypical pneumonia from the point of view of clinical and radiological diagnosis and therapy

E. M. Khodosh
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, KNP «MKL № 13» HMR

Abstract

The term «atypical pneumonia» was proposed in the 30s of the last century, in contrast to the well-known at that time and the most common bacterial pneumonia, pneumococcal etiology. Initially atypical in manifestations of pneumonia were interpreted as mycoplasma, in which the smoothness of the «classic» symptoms was emphasized, and secondary symptoms prevailed – headache, myalgia, sore throat, weakness. Currently, for clinical practice, the symptomatic differences between atypical and typical pneumonia do not play such an important role, since the exact identification of the pathogen is crucial for the treatment of pneumonia. Despite the fact that some of the atypical pathogens are recognized as bacteria, they all have «atypical» characteristics (the absence of a cell wall in mycoplasma, intracellular parasitism of chlamydia, etc.), which affects their sensitivity to certain classes of antibacterial drugs and requires correct identification of the pathogen.

Key words: atypical pneumonia, Legionnaires’ disease, community-acquired pneumonia, doxycycline, mycoplasma and chlamydial pneumonia, fluoroquinolones.