Спадковий ангіоневротичний набряк: сучасні особливості діагностики та лікування
сторінки: 23-29
Зміст статті:
- Клінічний випадок
- Патофізіологія і механізми САН
- САН з дефіцитом С1-інгібітора: клінічні особливості
- Лабораторна діагностика
- Генетичне тестування
- САН з нормальним рівнем С1-інгібітора
- Нові методи терапії
- Висновки
Спадковий ангіоневротичний набряк (САН)– це рідкісний, потенційно небезпечний для життя стан, який проявляється періодичним набряком шкіри та слизових оболонок. Вперше клінічну картину САН описав Квінке, а Ослер у 1888 р. визначив аутосомно-домінантний тип успадкування захворювання [1].
Початкова назва розладу – «ангіоневротичний набряк» – передавала помилкове уявлення, що захворювання виникає через невроз. Але впродовж останніх 40 років науковці встановили, що в основі САН лежить дефіцит функціонального білка-інгібітора С1, інгібітора протеази надродини серпінів (інгібіторів серинових протеаз) [2, 3], а біологічним медіатором набряку є брадикінін [4, 5]. У 2000 р. був описаний САН з нормальним рівнем С1-інгібітора, молекулярні механізми якого з’ясовують [6, 7].
Незважаючи на прогрес у розкритті патофізіології САН, затримка правильної діагностики та нестача ефективних терапевтичних підходів донедавна утруднювали ефективне лікування захворювання. Прогрес, що намітився в 2008 р., нині вже реалізовано на базі висновків фундаментальних досліджень [8], втілених у нові методи лікування.
У статті розглядається прогрес, досягнутий за останнє десятиліття, у дослідженні патофізіологічних механізмів САН та розробці цілеспрямованих методів лікування розладу з передбачуваним зниженням захворюваності, смертності та покращенням якості життя. Наведений нижче клінічний випадок демонструє виражений ефект такого лікування.
Клінічний випадок
вгоруУ 26-річної жінки з раннього дитинства спостерігалися періодичні набряки шкіри, сильні болі у животі, нудота та блювання. Напади відбувались майже щотижня і самостійно минали впродовж 2–5 днів. Набряк гортані 4 рази потребував інтубації. Епізоди переважно розвивались непередбачувано. У матері та брата пацієнтки були подібні, але рідші та легші напади. У 8 років пацієнтці встановили діагноз: «Спадковий ангіоневротичний набряк (рівень С4–0,06 г/л (норма: від 0,10 до 0,40); рівень С1-інгібітора – 0,06 г/л (норма: від 0,21 до 0,39); функція С1-інгібітора – 14% (норма >40%)».
На початку лікування щодня застосовували до 400 мг даназолу, атенуйованого андрогену, що призвело до ожиріння, вірилізації та підвищення рівня печінкових ферментів. Лікування гострих нападів обмежувалося знеболювальними препаратами, а також внутрішньовенним уведенням рідини при болях у животі та свіжозамороженої плазми для лікування набряку гортані. Ангіоневротичний набряк шкіри не лікували. Пацієнтка відчувала тривогу та перебувала в депресії, а також зіштовхнулася з численними обмеженнями, такими як нездатність займатися фізичними вправами, велика кількість пропущених днів у школі, обмежене соціальне життя.
Незабаром після схвалення FDA (Food and Drug Administration; Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів) С1-інгібітора, отриманого з плазми крові (Cinryze, Takeda), він був призначений пацієнтці з профілактичною метою в дозі 1000 Од., яку вводили двічі на тиждень у інфузійному центрі.
Лікування гострих симптомів полягало в призначенні С1-інгібітора, отриманого із плазми, а після схвалення FDA – ікатибанту – інгібітора В2-рецепторів брадикініну. Але напади продовжувались, кількість інфузій була збільшена до трьох разів на тиждень з незначним поліпшенням. Хвора самостійно почала вводити нативний С1-інгібітор, але в неї виникли проблеми з венозним доступом, що потребувало встановлення постійної порт-системи.
Пацієнтка долучилась до клінічних випробувань препарату для підшкірного введення ланаделумабу (моноклональне антитіло до калікреїну плазми) і продовжила брати участь у відкритому розширеному дослідженні препарату до його затвердження FDA у 2018 р. Після початку цієї терапії в пацієнтки було лише два легких епізоди САН. Препарат кардинально вплинув на якість її життя – вона зайнялась спортом, почала дотримуватись дієти і схудла більше ніж на 45 кг. Її настрій покращився. Дівчина закінчила коледж, почала працювати, насолоджуватись подорожами й особистим життям.
Патофізіологія і механізми САН
вгоруАнгіоневротичний набряк – це фізичний прояв тимчасового збільшення судинної проникності. Брадикінін, що утворюється внаслідок активації контактної системи активації протеолізу плазми, беззаперечно визнаний медіатором набряку при САН з дефіцитом С1-інгібітора [1, 4, 8, 9]. Контактна система плазми складається з XII фактора згортання, прекалікреїну плазми та високомолекулярного кініногену: прекалікреїн та високомолекулярний кініноген циркулюють у плазмі у вигляді бімолекулярного комплексу 1:1 [10, 11]. In vivo компоненти цієї системи фіксуються на поверхні ендотеліальних клітин за участі цинку. Незважаючи на зв’язок між активованою контактною системою плазми та фібринолітичною системою, пацієнти із САН не мають підвищеного ризику кровотечі або тромбозу [16, 17].
Основним порушенням при САН I і II є дефіцит функціонального С1-інгібітора (через мутацію SERPING1), який регулює активність множинних протеаз, що беруть участь у роботі системи комплементу і контактної системи плазми, процесах коагуляції та фібринолізу. У межах контактного каскаду С1-інгібітор інактивує калікреїн плазми, фактор XIIa та фактор XIIf, діючи як «молекулярна приманка». Коли зв’язок Arg444–Thr445 у реакційній петлі молекули розщеплюється, відбувається конформаційна перебудова – так звана інактивація самогубства, – яка безповоротно ховає протеазу в молекулі С1-інгібітора. В результаті інактивації «самогубства» утворюється термодинамічно стабільний комплекс С1-інгібітор–протеаза.
Мутації, що призводять до САН I типу, можуть бути різноманітні: міссенс-мутація, нонсенс-мутація, мутація зсуву рамки зчитування (делеція або вставка), дефекти сплайсингу, розкидані по всьому гену. Ці мутації призводять до урізання чи неправильної укладки С1-інгібітора, в результаті чого порушується його секреція [18, 19]. При САН II типу дефект, як правило, являє собою міссенс-мутацію у 8-му екзоні [20], що впливає на рухливу петлю та порушує здатність інгібувати цільові (таргетні) протеази, за рідкісними винятками [21].
Критичний функціональний поріг умісту С1-інгібітора для контролю контактної системи плазми становить приблизно 40% [22]. Функціональні рівні С1-інгібітора при САН з дефіцитом С1-інгібітора зазвичай становлять 5–30% від нормального рівня, незважаючи на наявність одного нормального гена. Причиною цієї розбіжності було запропоновано вважати посилений кліренс комплексів С1-інгібітор–протеаза, розщеплення С1-інгібітора до неактивної форми 94 кД, та інгібування нормального гену аномальним, також відоме як транс-інгібування [9]. Також повідомляється про домінувальний негативний ефект на секрецію білка С1-інгібітора [23].
При САН з дефіцитом С1-інгібітора активація контактної системи плазми спричинює утворення брадикініну, який реалізує свій біологічний ефект через взаємодію з рецепторами, пов’язаними з G-білком. В2-рецептор брадикініну конститутивно експресується на ендотеліальних клітинах і вважається головним відповідальним за активний транспорт рідини в прилеглі тканини, наслідком чого є ангіоневротичний набряк. Механістично активація В2-рецептора брадикініну призводить до розчинення адгезивних контактів, які відіграють вирішальну роль у обмеженні судинної проникності.
Після взаємодії з В2-рецептором брадикініну наступні сигнали активують фосфорилювання трансмембранних судинних ендотеліальних молекул кадгерину, які потім поглинаються та розщеплюються. Наступне скорочення актинового цитоскелету призводить до збільшення розмірів пор між ендотеліальними клітинами, через які просочується рідина [9].
Окрім В2-рецептора брадикініну припущення зосереджуються на ролі В1-рецептора брадикініну. Хоча в нормі В1-рецептор брадикініну не експресується в нормальній тканині, запальні подразники, а також активація В2-рецептора брадикініну можуть призвести до його експресії [9, 11]. На відміну від В2-рецептора брадикініну, який десенсибілізується швидко, В1-рецептор брадикініну після зв’язування з його агоністом десенсибілізується повільно і частково. Експерименти ex vivo показали, що В1-рецептор брадикініну може експресуватися під час епізодів ангіоневротичного набряку, що може пояснити подовжену їх тривалість [24].
Механізм набряку при САН з нормальним рівнем С1-інгібітора не так добре вивчений, але, як вважають, пов’язаний з посиленою стимуляцією брадикініну. Розлад поділяють на підтипи відповідно до асоційованої генетичної мутації: мутація, що впливає на XII фактор [25, 26], ангіопоетин-1 [27], плазміноген [28], важкий ланцюг кініногену-1 [29] або невідома генетична мутація (табл. 1).
Встановлено, що найпоширеніша мутація гена XII фактора, p.Thr309Lys, спричиняє зниження порогу активації контактної системи плазми in vitro та in vivo [34]. Мутації XII фактора також створюють нові ділянки розщеплення плазміну [35] і, отже, потенційні шляхи для активації контактної системи.
Механізми, що лежать в основі САН з дисфункцією плазміногену [28], САН з дисфункцією ангіопоетину-1 (ANGPT1) [27] і САН з дисфункцією важкого ланцюга кініногену-1 [29], не вивчені. Мутація плазміногену може бути пов’язана зі здатністю плазміну активувати контактну систему плазми. Мутація ANGPT1 запобігає мультимерній агрегації білка, що необхідна для блокади рецепторів Tie2. Tie2 відіграють роль в обмеженні судинної проникності за участю багатьох медіаторів [27]. Більшість пацієнтів, які мають САН з нормальним рівнем С1-інгібітора, залишаються в категорії невідомих мутацій, патогенетичні механізми яких ще мають бути досліджені.
САН з дефіцитом С1-інгібітора: клінічні особливості
вгоруПід час діагностики САН з дефіцитом С1-інгібітора найважливіше зберігати високий рівень настороженості щодо цього діагнозу.
Повторні епізоди набряків шкіри (асиметричних, спотворюючих, без утворення ямки після натискання, без свербежу) без кропив’янки чи схильності до спонтанного зменшення або/та виражених абдомінальних симптомів (біль і набряк стінок кишечнику) повинні наштовхнути лікаря на думку про САН.
Незважаючи на те що шкірні та черевні епізоди є найпоширенішими ознаками САН, у пацієнтів рідко, але можуть спостерігатися набряки статевих органів, сечового міхура, м’язів або суглобів. Частота набряку гортані становить приблизно 0,9% з усіх нападів, однак усі пацієнти з САН мають ризик розвитку набряку гортані, і він розвивається у більш ніж 50% упродовж життя [8, 36]. Летальний епізод набряку гортані може бути першим проявом САН [37].
САН з дефіцитом С1-інгібітора, як правило, розвивається в дитячому віці (середній вік початку захворювання від 8 до 12 років), рідко може виникати до 1 року і зазвичай його перебіг погіршується під час статевого дозрівання. Вираженість проявів САН може коливатися впродовж життя пацієнта, а також відрізнятися за ступенем тяжкості серед представників одного генетичного роду, як у наведеному клінічному випадку. Ранній початок захворювання може бути асоційованим з тяжким перебігом САН [38].
САН з дефіцитом С1-інгібітора є аутосомно-домінантним розладом (поширеність приблизно 1 випадок на 50 000 осіб). Оскільки це рідкісне захворювання, воно часто не розпізнається [39], внаслідок чого пацієнти можуть отримувати лікування, спрямоване на опосередкований гістаміном або опасистими клітинами ангіоневротичний набряк (тобто глюкокортикоїди, антигістамінні препарати та адреналін), які неефективні при САН [40].
Пацієнтів із САН часто звинувачують у наркоманії через численні звертання по допомогу для усунення больового синдрому. Ангіоневротичний набряк підслизової кишечника може імітувати гострий живіт, що призводить до виконання непотрібних операцій.
Епізоди периферичних набряків обумовлюють клінічно значущу захворюваність [41]. Хоча інтервал між появою симптомів і встановленням діагнозу, за даними звітів попередніх років, зменшився приблизно з 22 років, затримки у встановленні діагнозу лишаються неприпустимо великими і становлять 8–10 років [38–40]. Наявність сімейного анамнезу САН, як і в наведеному клінічному випадку, не завжди супроводжується раннім встановленням діагнозу [39].
Пацієнти часто повідомляють про різноманітні продромальні симптоми, які виникають до початку нападу. Наприклад, приблизно у третини пацієнтів з’являється характерний серпенгуючий висип, що не свербить, – ревматоїдна еритема. Хоча вона є найбільш специфічною продромальною ознакою САН, її наявність асоціюється із затримкою встановлення діагнозу, ймовірно, через плутання з кропив’янкою [42]. Поколювання, слабкість, астенія та дискомфорт у ділянці майбутнього набряку, за даними повідомлень, також можуть виступати продромальними симптомами.
Причини початку епізоду залишаються незрозумілими. Основним чинником, за словами пацієнтів, є стрес [43]. Також провокувальними факторами є хірургічні втручання, медичні процедури (наприклад, колоноскопія), травми, інфекції та втома. Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту, які блокують катаболізм брадикініну, протипоказані через ризик загострення САН. Слід уникати екзогенних естрогенів через їх добре відому здатність обтяжувати перебіг захворювання. Вплив вагітності на перебіг САН може бути різним, при цьому пологи зазвичай проходять без ускладнень.
Лабораторна діагностика
вгоруЧастота САН I типу з дефіцитом С1-інгібітора становить 85% випадків, а типу II – 15% (див. таблицю 1). Обидва типи характеризуються низьким рівнем С4 в сироватці крові внаслідок активації каскаду комплементу, для якого С1-інгібітор є ключовим регуляторним білком. Клінічний випадок, описаний на початку статті, класифікується як САН I типу з низьким рівнем С1-інгібітора та його низькою функціональною активністю. У хворих із САН II спостерігають нормальний рівень білка, але знижену функціональну активність С1-інгібітора в результаті мутацій, що зачіпають реактивну петлю молекули. САН типів I і II фенотипово не відрізняються [8]. Рівні C1q зазвичай відповідають нормі, проте були низькими в 3 з 4 описаних рідкісних гомозиготних випадків захворювання [31–33].
Підвищений ризик асфіксії та смерті у пацієнтів без встановленого діагнозу спонукає всіх членів родини пацієнта до обстеження [36]. Доступні два типи функціонального дослідження С1-інгібітора. Хромогенний аналіз (рекомендований, якщо доступний) є чутливішим, ніж імуноферментний [44]. У дітей вимірювання рівнів С4 та С1-інгібітора є досить точним методом діагностики впродовж першого року життя, але для підтвердження діагнозу слід проводити ці дослідження повторно [45]. Генетичне секвенування (якщо мутація відома) може стати в нагоді для раннього встановлення діагнозу [45, 46].
Вкрай важливо розрізняти ангіоневротичний набряк, опосередкований брадикініном, та ангіоневротичний набряк, опосередкований опасистими клітинами або гістаміном, бо від цього залежить захворюваність, летальність і тактика лікування (див. таблицю 1).
Таблиця 1. Клінічні та лабораторні особливості ангіоневротичного набряку, обумовленого брадикініном, відповідно до типу
|
Типи |
САН-C1-INH† |
САН-nl-C1-INH‡ |
INHA |
Набутий дефіцит C1-INH |
АПФ-інгібітор-індукований САН |
|
Клінічні особливості |
Повторні шкірні та підслизові набряки без кропив'янки. Тривалі атаки (> 48 год). Фізичний продром – ревматоїдна еритема приблизно в третини пацієнтів |
Фенотипова презентація, подібна до САН-C1-INH. Відсутність ревматоїдної еритеми. Рідкісні шкірні крововиливи. Можуть бути триваліші рецидиви захворювання, ніж при САН-C1-INH |
Аналогічні з САН-C1-INH |
Фенотипова презентація, подібна до САН-C1-INH. Антитіла C1-INH§. Рак (наприклад, неходжкінська В-клітинна лімфома)§ |
Частіше зустрічаються у пацієнтів негроїдної раси та курців, рідше – у пацієнтівз діабетом |
|
Генетичні особливості |
АД, повна пенетрантність. Приблизно 75% пацієнтів мають позитивний сімейний анамнез; 25% мають мутацію de novo (відсутність сімейного анамнезу) |
АД, неповна пенетрантність, переважання жінок (чоловіки можуть бути носіями, особливо в разі підтипу САН-XII) |
Відсутні |
Відсутні |
Відсутні |
|
Зона ураження |
Ураження кінцівок та живота зустрічаються частіше, ніж обличчя |
Найчастіше уражається обличчя, потім – кінцівки та живіт. Шкірні та абдомінальні ураження частіше при підтипі САН-FXII, ніж САН-U. Характерний набряк язика при підтипі САН-PLG |
Обличчя та періорбітальна зона |
Найчастіше вражає обличчя, наступні за частотою – периферичні набряки, абдомінальні та оральні ураження |
Голова (язик) та шия |
|
Вік дебюту |
Дитинство, підлітковий вік, погіршення у період пубертату |
Зазвичай після завершення періоду дитинства |
Зазвичай у 30–40 років |
Зазвичай після 40 років |
Зазвичай після 40 років |
|
Тригери |
Часто непередбачувані; стрес, травми, інфекції, естроген, втома |
Часто непередбачувані; стрес, травми, інфекції, естроген, втома. Більший вплив естрогенів при САН-FXII, ніж при САН-U |
Невідомі |
Часто непередбачувані; стрес, травми, інфекції, естроген, втома |
Використання інгібіторів АПФ. БРА зазвичай асоціюються з прийнятним профілем побічних ефектів |
|
С4 |
Знижений |
Нормальний |
Нормальний |
Знижений більше, ніж при HAE-C1-INH |
Нормальний |
|
Antigenic C1-INH |
Підтип I – знижений; підтип II – нормальний |
Нормальний |
Нормальний |
Знижений або нормальний |
Нормальний |
|
Functional C1-INH |
Знижений |
Нормальний |
Нормальний |
Знижений |
Нормальний |
|
C1q |
Нормальний¶ |
Нормальний |
Нормальний |
Нормальний чи знижений| |
Нормальний |
|
С3 |
Нормальний |
Нормальний |
Нормальний |
Нормальний або знижений |
Нормальний |
Примітки: * Інформація в таблиці модифікована Wu et al. [30].
АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент; АД – аутосомно-домінантний; БРА – блокатори рецепторів ангіотензину; C1-INH – інгібітор С1; САН-C1-INH – САН зі зниженням умісту С1-інгібітора; САН-FXII – САН з мутацією XII фактора коагуляції; HAE-KNG1 – САН з мутацією кініногену-1; САН-nl-C1-INH – САН з нормальним рівнем С1-інгібітора; САН-PLG – САН з мутацією плазміногену; САН-U – САН з невідомою мутацією; INHA – ідіопатичний негістамінергічний САН; САН-ANGPT-1 – САН з мутацією ангіопоетину-1.
† Субтипи: САН тип I і САН тип II. ‡ Субтипи: САН-U, САН-FXII, САН-PLG, САН-ANGPT-1 і САН-KNG1. § Ця особливість спостерігається у деяких пацієнтів, і тому повинна бути додана до оцінювання. ¶ У рідкісних випадках при гомозиготному САН відбувається зниження C1q [31–33]. | C1q може бути нормальним у деяких пацієнтів.
Генетичне тестування
вгоруБуло виявлено більш ніж 400 мутацій SERPING1, які спричинюють дефіцит С1-інгібітора. Лише 1 з них асоціюється з нормальним фенотипом, при якому мутантний білок не може зв’язатися з C1r, але зберігає здатність інгібувати ферменти, що беруть участь в утворенні кініну [47]. Приблизно 25% мутацій виникають de novo. САН з дефіцитом С1-інгібітора має повну пенетрантність, і його перебіг не залежить від раси чи етнічної групи [8]. У невеликої частки пацієнтів (від 5 до 10%) патогенетичний варіант SERPING1 не виявляється [18, 20, 48, 49].
Генетичне секвенування зазвичай не потрібне для діагностики, але в рідкісних випадках допомагає встановити діагноз. САН I типу був виявлений у двох сестер, батьки яких не страждали на це захворювання через гонадний мозаїцизм [50]. Повідомляється про рецесивний характер успадкування [51] мутації Arg378Cys SERPING1, яка є надзвичайно чутливою до внутрішньоклітинного стресу, що впливає на згортання та секрецію білка. Мутація призводить до періодичних проявів захворювання та коливань рівнів С1-інгібітора та С4.
Тяжкий перебіг захворювання був описаний у пацієнта з гомозиготною мутацією Arg378Cys [32], гетерозиготні родичі якого не мали фенотипу САН. Інші зареєстровані випадки гомозиготного САН з дефіцитом С1-інгібітора різнилися за ступенем тяжкості, підкреслюючи важливість інших впливів, окрім мутацій С1-інгібітора, на перебіг захворювання, які ще не були чітко з’ясовані [31, 33].
САН з нормальним рівнем С1-інгібітора
вгоруКлінічні ознаки
Про третю групу пацієнтів із САН з нормальним рівнем С1-інгібітора вперше було повідомлено у 2000 р. [6, 7]. Клінічні прояви фенотипово подібні до наслідків САН з дефіцитом С1-інгібітора з тривалими епізодами набряків шкіри та підслизових (триває приблизно від 2 до 5 днів).
САН з нормальним рівнем С1-інгібітора має аутосомно-домінантний характер успадкування з неповною пенетрантністю. Чоловіки можуть бути носіями хвороби. Гормональний вплив вагітності або екзогенних естрогенів може бути яскраво вираженим, особливо в осіб, які мають САН з мутацією XII фактора [6, 25]. Локалізація набряку та частота нападів дещо відрізняються у разі САН з дефіцитом С1-інгібітора та різновидів САН з нормальним його рівнем (див. таблицю 1) [6, 25, 52].
Діагностика
Встановлення діагнозу САН з нормальним рівнем С1-інгібітора ускладнює відсутність на ринку біомаркерів, за винятком відомих генетичних мутацій (які видаються рідкісними або про які ще не повідомляли в США) [26–29]. Нещодавно було описано багатообіцяючий аналіз для виявлення осіб, хворих на кінін-опосередкований ангіоневротичний набряк [53]. Наразі діагностика САН з нормальним рівнем С1-інгібітора базується на консенсусних рекомендаціях [54]. Ці критерії поряд з допоміжними даними, відомими мутаціями та новими біомаркерами викладені в таблиці 2.
Таблиця 2. Діагностика САН з нормальним рівнем С1-інгібітора
|
Критерії консенсусу* В анамнезі рецидивний ангіоневротичний набряк за відсутності супутньої кропив'янки або використання лікарського засобу, який, як відомо, спричинює ангіоневротичний набряк. Нормальний або майже нормальний рівень С4 і рівень і функція антигену С1-інгібітора. Документована відсутність реакції на високі дози антигістамінних препаратів (наприклад, антигістамінні препарати ІІ покоління, що застосовують 4 рази на добу). Або відома генетична мутація (фактор XII, ангіопоетин-1, плазміноген або кініноген-1) або ангіоневротичний набряк у сімейному анамнезі.† Додаткові дані В анамнезі відсутня відповідь на введення адреналіну та глюкокортикоїдів. В анамнезі швидкі та довготривалі реакції на ліки, спрямовані на брадикінін.‡ Документований, видимий ангіоневротичний набряк або, у пацієнтів з переважно абдомінальними симптомами, – набряки стінок кишечника, виявлені за допомогою комп'ютерної осьової томографії або магнітно-резонансної томографії.§ Нові біомаркери Порогова стимульована активність калікреїну¶ |
Примітки: * Усі чотири критерії мають бути. Якщо немає сімейного анамнезу захворювання та не були визначені біомаркери, вагомі допоміжні дані можуть підказати діагноз.
† Мутаційний аналіз плазміногену, ангіопоетину-1 та кініногену-1 доступний лише в обмеженій кількості дослідницьких установ.
‡ Швидкі, довготривалі реакції – це реакції, які виникають упродовж 30–120 хв після введення ліків і тривають більше 6 год.
§ Можна використовувати УЗД, хоча цей метод менш чутливий. У разі негативних результатів рекомендовано проводити комп’ютерну осьову томографію або магнітно-резонансну томографію.
¶ Аналіз цього біомаркера був описаний Li et al. [44].
Досягнення в лікуванні САН
Клінічний випадок на початку статті показав кардинальні зрушення в ефективності лікування САН. У минулому антифібринолітичні засоби (транексамова кислота або епсилон-амінокапронова кислота) та атенуйовані андрогени, такі як даназол, були основними засобами коротко- та довготривалої профілактики. Механізм дії даназолу залишається значною мірою невідомим, але вважається, що він полягяє в індукції металопептидаз, які інактивують брадикінін, і збільшенні продукції функціонального С1-інгібітора [55].
Незважаючи на те що ці методи лікування ефективні, результати терапії далеко не відповідають меті нормалізації життя пацієнтів; крім того, таке лікування супроводжується ризиком серйозних побічних ефектів. У даний час ці засоби вважають терапією другого ряду.
До 2009 р. не було затверджених FDA засобів для лікування епізодів ангіоневротичного набряку; терапевтичні можливості обмежувались підтримувальною терапією та заходами, спрямованими на захист дихальних шляхів. Свіжозаморожена плазма була єдиним винятком, який, хоча й допомагав у деяких випадках, міг поглиблювати тяжкість нападу [8]. За останнє десятиліття було затверджено декілька препаратів для лікування на вимогу. Хоча доступність методів лікування гострих нападів полегшила тягар хвороб, стійкі психологічні наслідки, порушення повсякденного життя, страх задихнутися та страх мати дитину зі САН продовжують суттєво впливати на життя пацієнтів [56].
Внутрішньовенний C1-інгібітор, отриманий з плазми крові (Сінрайз), був першим новим засобом таргетної профілактичної терапії САН, схвалений FDA для лікування САН з дефіцитом C1-інгібітора [57]. Навантаження на інфузійні центри через необхідність внутрішньовенного введення препарату було частково зменшено завдяки самостійному введенню препарату пацієнтами [58].
Як у наведеному клінічному випадку, додаткове лікування не завжди призводило до повного контролю захворювання. Основним прогресом у профілактичній допомозі при САН було схвалення підшкірних методів лікування, у тому числі отриманого з плазми C1-інгібітора [22] та ланаделумабу, людського моноклонального інгібітора калікреїну плазми. Як проілюстровано в наведеному клінічному випадку, кращий контроль захворювання, досягнутий за допомогою цих методів лікування, наближує мету з нормалізації життя пацієнтів.
Нині затверджені варіанти лікування розглянуто нижче і наведено в таблиці 3.
Таблиця 3. Лікування першої лінії САН з дефіцитом інгібітора С1*
|
Ліки (торгова назва, виробник) |
Затверджені показання† |
Доза |
Механізм дії |
Потенційні побічні ефекти |
|
С1-інгібітор, отриманий з плазми |
Гострі напади у пацієнтів усіх груп, у тому числі вагітних і жінок, що годують груддю |
20 ОД/кг в/в |
Інгібує калікреїн плазми, фактори коагуляції XIIa та XIa, C1s, C1r, MASP-1, MASP-2 та плазмін |
Рідко: ризик анафілаксії. Теоретично: передача збудника інфекції |
|
Рекомбінантний людський С1-інгібітор |
Гострі напади у підлітків і дорослих, у тому числі вагітних і жінок, що годують груддю |
50 ОД/кг в/в (максимальна доза – 4200 ОД) |
Інгібує калікреїн плазми, фактори коагуляції XIIa та XIa, C1s, C1r, MASP-1, MASP-2 та плазмін |
Рідко: ризик анафілаксії. Теоретично: передача збудника інфекції |
|
Екалантид |
Гострі напади у пацієнтів від 12 років |
30 мг п/ш |
Інгібує калікреїн плазми |
Часто: подовження АЧТЧ‡ Рідко: ризик анафілаксії§ Нечасто: антитіла до препарату |
|
Ікатибант |
Гострі напади в пацієнтів від 18 років¶ |
Дорослі: 30 мг п/ш Діти: 12–25 кг – 10 мг п/ш 26–40 кг – 15 мг п/ш 41–50 кг – 20 мг п/ш 51–65 кг – 25 мг п/ш >65 кг – 30 мг п/ш |
Антагоніст B2-рецепторів брадикініну |
Поширені: дискомфорт у місці ін'єкції |
|
С1-інгібітор, отриманий з плазми (Сінрайз, Takeda) |
Профілактика у пацієнтів від 6 років| |
Діти (6–11 років): 500 ОД в/в кожні 3–4 дні. Може знадобитися підвищення дози до 1000 ОД в/в кожні 3–4 дні. Підлітки >12 років та дорослі: 1000 ОД в/в кожні 3–4 дні. Збільшення дози до 2500 ОД в/в кожні 3–4 дні; може бути необхідним в залежності від відповіді пацієнта на лікування |
Інгібує калікреїн плазми, фактори коагуляції XIIa та XIa, C1s, C1r, MASP-1, MASP-2 та плазмін |
Рідко: ризик анафілаксії. Теоретично: передача збудника інфекції |
|
С1-інгібітор, отриманий з плазми |
Профілактика у пацієнтів від 12 років |
60 ОД/кг п/ш двічі на тиждень |
Інгібує калікреїн плазми, фактори коагуляції XIIa та XIa, C1s, C1r, MASP-1, MASP-2 та плазмін |
Поширені: легка реакція в місці ін'єкції. Рідко: ризик анафілаксії. Теоретично: передача збудника інфекції |
|
Ланаделумаб |
Профілактика у пацієнтів від 12 років |
300 мг п/ш кожні 2 тиж 300 мг п/ш кожні 4 тиж в пацієнтів без нападів упродовж більш ніж 6 міс |
Інгібітор калікреїну плазми |
Часті: легка реакція в місці ін'єкції, запаморочення, подовження АЧТЧ.‡ Рідко: ризик анафілаксії |
Примітки: * в/в – внутрішньовенно, АЧТЧ – активований частковий тромбопластиновий час, п/ш – підшкірно.
† Перелічені показання затверджені FDA. ‡ Тривалий АЧТЧ не є клінічно значущим. Збільшення відбувається за рахунок інгібування «зворотного зв’язку» щодо активації фактора XII калікреїном. § Цей засіб повинен вводити медичний працівник, готовий до лікування анафілаксії. ¶ В Європі цей засіб дозволено застосовувати пацієнтам віком від 2 років. | Цей засіб схвалено в Європі для короткочасного лікування на вимогу в пацієнтів віком від 2 років.
Лікування на вимогу гострих епізодів САН
Більш досконале розуміння патофізіології набряку при САН спровокувало розробку та затвердження чотирьох препаратів для використання на вимогу при лікуванні САН. До них належать С1-інгібітор, отриманий з плазми, рекомбінантний С1-інгібітор людини, інгібітор В2-рецепторів брадикініну та інактиватор калікреїну плазми. У рандомізованих контрольованих дослідженнях було показано, що всі ці препарати ефективні та безпечні для лікування САН з дефіцитом С1-інгібітора [59–66].
На сьогодні не було завершено жодного рандомізованого контрольованого дослідження щодо ефективності лікування на вимогу в пацієнтів зі САН і нормальним рівнем С1-інгібітора. Однак численні відкриті дослідження показали успіх лікування на вимогу в пацієнтів зі САН і дефіцитом С1-інгібітора [26].
Короткотривала профілактика
Короткотривала профілактика САН з дефіцитом С1-інгібітора може бути показана перед медичними, хірургічними або стоматологічними процедурами, які є провокуючими чинниками набряку [37, 40]. Слід віддавати перевагу С1-інгібітору, який застосовують за 1–12 год (в ідеалі не пізніше ніж за 2 год) перед процедурою.
У тому випадку, якщо отриманий з плазми С1-інгібітор недоступний, можна використовувати свіжозаморожену плазму (2 одиниці, що вводять за 1–12 год до процедури) або атенуйований андроген (даназол у дозі 400–600 мг на добу за 5–7 днів до операції). Ікатибант, екалантид і рекомбінантний С1-інгібітор людини не рекомендовані як засоби для короткочасної профілактики через коротший період напіввиведення.
Доступні скудні дані щодо короткочасної профілактики САН з нормальним рівнем С1-інгібітора. Можна спробувати той самий підхід, але при цьому мають бути доступні засоби для терапії на вимогу.
Довготривала профілактика
Замісна терапія внутрішньовенним С1-інгібітором
С1-інгібітор, отриманий з плазми (Сінрайз), був затверджений FDA у 2008 р. для довготривалої профілактики епізодів САН у підлітків і дорослих, які мають САН з дефіцитом С1-інгібітора, на підставі доказів, що таке лікування зменшує частоту епізодів приблизно на 50% [57]. Завдяки сприятливим результатам дослідження фази 3 у 2018 р. показання були розширені, з додаванням лікування дітей віком 6 років [67]. Дані відкритого розширеного дослідження цих пацієнтів також показали поліпшення результатів лікування при продовженні використання препарату та підтвердили безпеку тривалого застосування С1-інгібітора [68, 69].
Також опубліковані сприятливі дані фази 2 щодо довготривалої профілактики рекомбінантним С1-інгібітором людини в пацієнтів, які мають САН з дефіцитом С1-інгібітора [70]. Профілактичне лікування С1-інгібітором, отриманим з плазми, також підходить для пацієнтів, які мають САН з нормальним рівнем С1-інгібітора, з мутацією XII фактора або без неї [26], у тому числі вагітних жінок [71]. Однак необхідні контрольовані дослідження, щоб ввести в загальне використання С1-інгібітора в цій популяції пацієнтів.
Замісна терапія підшкірним С1-інгібітором*
Підшкірне введення С1-інгібітора є високоефективним засобом профілактики епізодів ангіоневротичного набряку в пацієнтів, які мають САН з дефіцитом С1-інгібітора.
Прим. ред.: терапія даними групами препаратів на сьогодні не доступна в Україні.
Моноклональне антитіло інгібітор калікреїну плазми*
Ланаделумаб, повністю людське моноклональне антитіло, інгібітор калікреїну плазми, що вводиться підшкірно, схвалений для лікування САН з дефіцитом С1-інгібітора.
Прим. ред.: терапія даними групами препаратів на сьогодні не доступна в Україні.
Оскільки САН з нормальним рівнем С1-інгібітора передбачає утворення брадикініну під впливом калікреїну плазми, ланаделумаб може бути ефективним для лікування пацієнтів з цим типом захворювання. Однак даних для підтвердження терапії таких пацієнтів немає.
Гормональная терапія
Враховуючи помітну роль естрогенів у поглибленні тяжкості захворювання в пацієнтів, які мають САН з нормальним рівнем С1-інгібітора, обмеження надходження екзогенних естрогенів є першим кроком у лікуванні цієї підгрупи пацієнтів. Показано, що прогестини корисні для профілактичного лікування САН з нормальним рівнем С1-інгібітора [26]. У США застосовували норетиндрон (0,35 мг на добу), незважаючи на відсутність встановленого дозування. Крім того, переваги лікування атенуйованими андрогенами були задокументовані в багатьох випадках САН з нормальним рівнем С1-інгібітора, з тими самими проблемами, пов’язаними з можливими побічними ефектами [26].
Антифібринолітичні засоби
Транексамова кислота успішно застосовується для профілактики епізодів САН у пацієнтів з нормальним рівнем С1-інгібітора. Припускають, що вона зменшує чутливість до розщеплення плазміну [25, 26]. Транексамова кислота доступна в США (звичайна початкова доза, від 650 до 1000 мг, вводиться двічі на добу) [25, 26]. Побічними ефектами лікування є незначний ризик тромбоутворення, травні розлади, міалгія та дисменорея.
Нові методи терапії
вгоруМетою лікування САН є поліпшення якості життя пацієнтів не лише завдяки зменшенню частоти й тяжкості епізодів, а й наданню простої у застосуванні терапії, яка має мінімальні побічні ефекти. У таблиці 3 докладно описані нові методи лікування САН.
Висновки
вгоруУ минулому пацієнти зі САН часто стикалися з тривогою, депресією, порушеннями у роботі, навчанні та повсякденному житті. Глибше розуміння патофізіології САН і класифікація його фенотипів допомогли розробити нові цілеспрямовані підходи для лікування цього захворювання.
Лікування на вимогу надзвичайно підвищило безпеку пацієнтів і їхню якість життя. Ефективне й безпечне профілактичне лікування САН – це квиток у майбутнє. Очікується зміна терапевтичної парадигми в бік ширшої профілактики, що має зменшити страх пацієнтів перед болісними, спотворювальними або навіть смертельними нападами. У разі належної обережності наступне покоління пацієнтів зі САН вже інакше ставитиметься до свого захворювання – не як до катастрофічного й смертельного, а як до контрольованого й безпечного [74].
Реферативний огляд за статтею BusseP. J., Christiansen S. C. Hereditary Angioedema N Engl J Med 2020;382:1136–48. DOI: 10.1056/NEJMra1808012
підготувала Анастасія Романова
