Балоксавір: новий противірусний засіб для лікування грипу
сторінки: 31-33
Зміст статті:
- Балоксавір марбоксил – новий препарат для лікування грипу
- Фармакологічні властивості балоксавіру
- Противірусна активність балоксавіру
- Фармакокінетика балоксавіру
- Клінічні показання
- Можливі побічні ефекти балоксавіру
- Місце балоксавіру у противірусній терапії
Грип – це висококонтагіозне респіраторне захворювання, яке спричинюють віруси грипу A, B або C. Щороку восени, взимку та навесні весь світ стикається з сезонною епідемією грипу А та В, тоді як зараження вірусом грипу С трапляються епізодично. В одному дослідженні було підраховано, що впродовж 2010–2016 рр. сезонна захворюваність на симптоматичний грип у Сполучених Штатах серед усіх вікових груп становила приблизно 8% і варіювала від 3 до 11% [1]. Відповідна діагностика грипу та своєчасне використання противірусних препаратів можуть скоротити обсяг зайвого тестування з метою пошуку інших збудників захворювання, а також емпіричного застосування антибіотиків. Крім того, в разі адекватної терапії можна зменшити тривалість захворювання, потребу в госпіталізації та невідкладній допомозі, а також показники смертності [1].
Під час низької активності грипу (наприклад, літні місяці в США) необхідно виключати даний діагноз у пацієнтів, які здійснювали міжнародні подорожі, та в контактних осіб [1]. Зокрема, клініцисти повинні враховувати можливість зараження новим вірусом грипу А в подорожуючих, які нещодавно повернулись із країн, де відбувся спалах пташиного грипу, і мають підвищену температуру й респіраторні симптоми або нещодавно контактували з птахами (візуально здоровими, хворими або мертвими) чи відвідували пташиний ринок [1].
Балоксавір марбоксил – новий препарат для лікування грипу
вгоруБалоксавір марбоксил являє собою проліки кислоти балоксавіру. Препарат був затверджений Управлінням з контролю якості харчових та медичних продуктів США (Food and Drug Administration; FDA) 24 жовтня 2018 р. Балоксавір інгібує кеп-залежну ендонуклеазу – важливий білок, що бере участь у ініціації вірусної транскрипції шляхом розщеплення кепованої мРНК [2], завдяки чому пригнічується реплікація вірусу грипу.
Схема застосування балоксавіру, а саме одноразовий прийом, є більш привабливою для лікування грипу серед амбулаторних хворих у порівнянні з тривалішими схемами прийому пероральних та інгаляційних інгібіторів нейрамінідази (ІН), які застосовують двічі на добу.
Фармакологічні властивості балоксавіру
вгоруБалоксавір діє в межах субодиниці полімеразного кислотного білку (polymerase acidic protein; PA) комплексу полімерази вірусів грипу А та В, який складається з 3 субодиниць: власне РА, а також РВ1 та РВ2 [3, 4].
Балоксавір інгібує кеп-залежну ендонуклеазу, яка розщеплює кеповану мРНК, зв’язану з РВ2. Кеп-залежна капсульна ендонуклеаза – досить стабільний елемент багатьох штамів вірусу грипу, що зустрічаються у людей і птахів. Саме тому балоксавір можна вважати ефективним препаратом для лікування грипу [5].
Балоксавір, на відміну від ІН, спрямованих на вихід вірусу з клітини-хазяїна після реплікації РНК, діє в клітині, блокуючи транскрипцію вірусу [8]. Проте, незважаючи на новий механізм дії, балоксавір може бути вразливий до мутацій субодиниці РА вірусів грипу А та В, через які може виникати резистентність до препарату [6, 7].
Противірусна активність балоксавіру
вгоруПід час аналізу ефективності балоксавіру препарат продемонстрував активність щодо сезонних вірусів грипу типу А та В, у тому числі штамів, стійких до ІН [7]. Балоксавір активний щодо багатьох підтипів грипу А, зокрема H1N1, H1N2, H5N1, H5N2, H5N6, H7N9 і N9N2. На ефективність препарату не впливає підтип чи географічний регіон походження вірусу. У 2-й фазі дослідження серед реципієнтів балоксавіру, які переважно хворіли на грип А (H1N1), у 2,2% були виявлені мутації вірусу грипу, у 3-й фазі дослідження серед пацієнтів, у яких переважав вірус грипу А (H3N2), ці мутації зустрічались у 9,7% досліджуваних. Мутації, що полягають у заміні амінокислот у ділянці PA-I38, схоже, є основним механізмом виникнення стійкості до балоксавіру.
Дослідження продемонструвало, що у вірусів, у яких відбулись такі мутації, погіршується здатність до реплікації в культурі клітин, що може призвести до зниження передачі вірусу [9]. Лабораторні штами вірусів із заміщеннями в активній ділянці ендонуклеази продемонстрували зниження сприйнятливості до балоксавіру в 11–57 разів у культурі клітин у порівнянні з вірусами без мутацій. Але циркулюючі віруси з мутаціями в PA-I38 на сьогодні вважають рідкісними [10].
Перехресна стійкість між балоксавіром та інгібіторами протонної помпи М2 не очікується, оскільки ці класи препаратів націлені на різні вірусні білки. До того ж балоксавір продемонстрував активність щодо стійких до ІН штамів вірусу грипу [7].
Комбіноване лікування балоксавіром та озельтамівіром вивчали на мишачій моделі. Дослідження продемонструвало, що поєднання цих препаратів спричинювало синергічну відповідь проти вірусу грипу, але клінічні випробування цього методу серед людей до цього часу не проводились [11].
Фармакокінетика балоксавіру
вгоруБалоксавір марбоксил випускається у формі таблеток для перорального прийому в дозі 20 та 40 мг [5]. Після застосування препарату пікові концентрації (Cmax) зазвичай досягаються через 4 год. Прийом балаксовіру з їжею зменшує Cmax приблизно на 48%, тому не рекомендовано застосовувати препарат під час прийому їжі.
Супутнє застосування препаратів, що містять полівалентні катіони, може призвести до зниження концентрації балоксавіру в плазмі крові, що може зменшити ефективність лікарського засобу. Також слід уникати одночасного застосування балоксавіру з проносними засобами, aнтацидами й харчовими добавками, що містять полівалентні катіони (наприклад, кальцій, залізо, магній, селен і цинк).
Після абсорбції балоксавір марбоксил шляхом гідролізу майже повністю перетворюється на свій активний метаболіт – балоксавір. Понад 90% балоксавіру зв’язано з білками, його об’єм розподілу становить 1 180 л. Балоксавір має тривалий період напіввиведення – 79 год. 80% і 3,3% препарату виводиться з калом і сечею відповідно [5]. Фармакокінетичні властивості балоксавіру підсумовані у таблиці.
Таблиця. Порівняння механізму дії, мікробіології та фармакокінетики балоксавіру марбоксилу та озельтамівіру
|
Характеристика |
Балоксавір марбоксил |
Озельтамівір |
|
Активна речовина |
Кислота балоксавіру |
Озельтамівіру карбоксилат |
|
Механізм дії |
Інгібітор ендонуклеази |
Інгібітор нейрамінідази |
|
Мікробіологія |
Віруси грипу типу А та В, у тому числі резистентні до ІН штами |
Віруси грипу типу А та В |
|
Зв’язування з білками, % |
>90 |
42 |
|
Об’єм розподілу, л |
1 180 |
23–26 |
|
Час напіввиведення, год |
79 |
1–3 |
Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці балоксавіру залежно від віку (підлітки порівняно з дорослими) або статі пацієнта не спостерігали. Для пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки коригування дози не потрібне. Однак особливості застосування балоксавіру в пацієнтів з кліренсом креатиніну менше ніж 50 мл/хв або з тяжкими порушеннями функції печінки ще не досліджені в клінічних випробуваннях [7]. Призначаючи препарат необхідно враховувати масу тіла хворого для коригування дози. Пацієнти з вагою менш ніж 80 кг мають отримувати дозу 40 мг, тоді як пацієнти з вагою 80 кг і більше – 80 мг [6].
Клінічні показання
вгоруБалоксавір марбоксил був схвалений FDA для лікування гострого неускладненого грипу типів А та В у дорослих і дітей віком від 12 років упродовж 48 год з моменту появи симптомів захворювання [5]. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази 2 оцінювало ефективність і безпеку балоксавіру марбоксилу (10 мг, 20 мг, 40 мг) серед дорослих віком від 20 до 64 років з позитивним швидким тестом на антиген грипу за наявності температури принаймні 38 °C і 1 респіраторного симптому (кашель, біль у горлі, закладеність носа), тривалість яких на момент оцінювання не перевищувала 48 год [9]. Дослідження завершили 389 пацієнтів, більшість були інфіковані вірусом грипу A (H1N1) pdm09. Статистично значуще зменшення симптомів, порівняно з плацебо, спостерігали серед усіх груп лікування балоксавіром. Істотних відмінностей у частоті побічних ефектів відзначено не було.
Після завершення випробування фази 2 у США та Японії було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване та активно-порівняльне дослідження фази 3 (CAPSTONE-1) серед пацієнтів віком від 12 до 64 років із симптомами, подібними до проявів грипу [12]. Критерії включення та виключення відповідали критеріям випробування фази 2, за винятком того, що при дослідженні фази 3 не виконували швидкий тест на антигени грипу. Пацієнтів віком від 20 до 64 років розділили на 3 групи у співвідношенні 2:2:1.
Перша група пацієнтів отримувала балоксавір (при масі тіла <80 кг – одноразово 40 мг балоксавіру, з вагою >80 кг – одноразово 80 мг балоксавіру). Друга група отримувала 75 мг озельтамівіру двічі на добу впродовж 5 днів, а третя група – плацебо. Пацієнтів молодше 20 років розділили на дві групи 2:1. Перші отримували балоксавір, а другі — плацебо. Були виключені пацієнти, які мали в анамнезі хронічні респіраторні захворювання, неврологічні розлади, в тому числі епілепсію, захворювання серця, нирок, печінки, метаболічні або ендокринні розлади, імуносупресію або потребували госпіталізації для лікування грипу.
Первинною кінцевою точкою ефективності для дослідження фази 3 був час до поліпшення симптомів, який визначався як час від початку лікування до того моменту, коли пацієнт оцінював усі відповідні симптоми як легкі або відсутні впродовж принаймні 21,5 год. Також оцінювали вірусологічні кінцеві точки, а саме зміну титрів вірусної РНК у порівнянні з вихідним рівнем і тривалість вірусовиділення після початку лікування. Контроль зникнення симптомів захворювання проводили через 14 днів після початку лікування, а визначення кінцевих точок безпеки, в тому числі лабораторних відхилень, – через 22 дні.
З 1 585 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, 1 436 пройшли рандомізацію, при цьому 456, 377 і 231 пацієнти були включені до груп балоксавіру, озельтамівіру та плацебо. У пацієнтів переважав вірус грипу А (H3N2), який був виявлений приблизно у 85%. Середня тривалість періоду до покращення симптомів була подібною (53,5 проти 53,8 год) у групах балоксавіру та озельтамівіру. Статистично значуще скорочення часу до поліпшення симптомів спостерігали при порівнянні груп балоксавіру (53,7 год) і плацебо (80,2 год). Ця різниця була більшою, якщо застосування балоксавіру було розпочато впродовж 24 год після появи симптомів, на відміну від початку лікування через 24–48 год після перших проявів захворювання.
Порівняно з озельтамівіром, у разі застосування балоксавіру швидше відбувалося зменшення титрів вірусу (4,8 проти 2,8 log10 50% інфекційної дози тканинних культур (TCID50) на 1 мл, р <0,05) після 1 дня лікування. Тривалість вірусовиділення також була меншою у групі балоксавіру порівняно з озельтамівіром (24 проти 72 год, р <0,001).
Можливі побічні ефекти балоксавіру
вгоруУ дослідженні CAPSTONE-1 загальна частота побічних ефектів була подібною у пацієнтів, які отримували балоксавір (20,7%), озельтамівір (24,8%) та плацебо (24,6%) [13]. Найчастіші побічні явища, що спостерігають щонайменше в 1% досліджуваної популяції, були подібними серед усіх груп і проявлялись у вигляді діареї, бронхіту, нудоти й синуситу. У пацієнтів групи озельтамівіру значно частіше спостерігали виникнення побічних явищ (8,4%) порівняно з пацієнтами групи балоксавіру (4,4%) [13].
Місце балоксавіру у противірусній терапії
вгоруБалоксавір марбоксил належить до нового класу противірусних препаратів для лікування грипу.
Резистентність вірусів до М2-інгібіторів іонних каналів, амантадину та римантидину, зробила лікування цими препаратами в більшості випадків неефективним. Таким чином, ІН залишились єдиним ефективним класом противірусних препаратів для лікування грипу. Загальна стійкість вірусу грипу до ІН залишається низькою зі зниженою поширеністю інгібування в межах від 0,5 до 1,9% за останні сезони грипу [12]. Однак такі альтернативи, як балоксавір, можуть бути корисними для лікування пацієнтів у випадку підвищення стійкості до ІН або під час терапії резистентного до ІН вірусу грипу. Пацієнти зі стійкою реплікацією вірусу грипу, які залишаються хворими через 7–10 днів терапії ІН, також є кандидатами на призначення балоксавіру.
Балоксавір порівняно з озельтамівіром має кращі показники щодо вірусологічних кінцевих точок. Прийом балоксавіру був пов’язаний зі значно швидшим зниженням вірусного навантаження, ніж при використанні плацебо або озельтамівіру: в ході численних клінічних досліджень, незалежно від експозиції балоксавіру титри вірусу грипу А через 24 год після початку лікування становили 1,5–2,0 log10 TCID50, а титри вірусу грипу B зменшились і становили від 1,35 до 2,9 log10 TCID50 [13, 14]. Крім того, при прийомі балоксавіру період вірусовиділення був на 48 год менше порівняно з озельтамівіром (балоксавір – 24 год, озельтамівір – 72 год) [13].
Враховуючи потенційний вплив тривалого вірусовиділення та вірусного навантаження на тяжкість захворювання та клінічні результати, використання противірусного препарату, який швидко зменшує ці показники, такого як балоксавір, може виявитися корисним у таких пацієнтів. Наразі триває подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження фази 3, що оцінює вплив ІН у поєднанні з 2- або 3-дозовим курсом балоксавіру в госпіталізованих пацієнтів з тяжким грипом на клінічне поліпшення, а також на тривалість госпіталізації та летальність [17].
Окрім лікування грипу противірусні засоби також можуть застосовуватися для його профілактики під час спалахів грипу в осіб з високим ризиком ускладнень через 2 тиж після вакцинації проти грипу, в осіб з імуносупресією або за наявності протипоказань до проведення вакцинації проти грипу [1]. Адамантани не рекомендовано застосовувати для профілактики через широку резистентність. Нині триває рандомізоване контрольоване дослідження фази 3 з оцінки ефективності балоксавіру як засобу для хіміопрофілактики в пацієнтів, які знаходяться в тісному контакті з хворими на грип [20].
Список літератури – у редакції.
Реферативний огляд за статтею: AbrahamG. M.,Morton J.B. and SaravolatzL. D.Baloxavir: A Novel Antiviral Agent in the Treatment of Influenza,Clinical Infectious Diseases, 2020, DOI: 10.1093/cid/ciaa107,
підготувала Анастасія Романова
