1. Патогенетична терапія коронавірусної пневмонії при COVID‑19

   В. С. Копча, А. М. Бондаренко, В. Сай

2. Современная иммунотерапия: классификация иммунотерапевтических агентов, механизм действия, показания к применению, режимы дозирования, побочные эффекты

   Д.В. Мальцев

3. Спадковий ангіоневротичний набряк: сучасні особливості діагностики та лікування

   P. J. Busse, S. C. Christiansen

4. Внебольничная пневмония у взрослых в аспекте современных консенсусов и опыта

   Э. М. Ходош

5. Немедикаментозні стратегії лікування бронхіальної астми за GINA‑2020. Новий рівень піклування про пацієнта

   А.Є. Богомолов

6. Бронхіальна астма у дітей: критерії діагнозу, лікування відповідно до оновлених рекомендацій GINA 2020

7. Азеластин: швидка дія на очні та назальні симптоми алергічного риніту

8. Календар алергії на пилок

Содержание статьи:

• Лечение иммунодефицитов
• Инфекционные болезни
• Аутоиммунные болезни
• Аллергические болезни
• Иммуновоспалительные болезни
• Онкологические болезни
• Режимы иммунотерапии
• Побочные эффекты

---

Продолжение. Начало в № 3-4 (124-125) 2020

Лечение иммунодефицитов

вверх

Иммунотерапия применяется для лечения первичных и вторичных иммунодефицитов у людей. Клинические эффекты отличаются у разных иммунотерапевтических агентов. Иммуноглобулинотерапия показана для лечения гуморальных иммунодефицитов, препараты плазмы крови – для дефицита белков системы комплемента, цитокинотерапия – для лечения клеточных иммунодефицитов. Тяжелые формы первичных иммунодефицитных заболеваний лечат при помощи пересадки красного костного мозга.

При иммунодефицитах иммунотерапевтические агенты обеспечивают либо заместительный эффект, как нормальный внутривенный иммуноглобулин при болезни Брутона и общем вариабельном иммунодефиците [41], либо стимулирующее воздействие, как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (Г-КСФ) при болезни Костмана [18]. Иногда важен противовоспалительный эффект препарата, как в случае применения α-интерферона (ИФН-α) при семейной средиземноморской лихорадке [96].

При стимуляционной иммунотерапии разные иммунотерапевтические агенты демонстрируют отличные механизмы и точки приложения действия. Так, рекомбинантный γ-интерферон (ИФН-γ) снижает частоту и тяжесть инфекционных эпизодов у пациентов с хронической гранулематозной болезнью за счет повышения экспрессии НАДФ-оксидазы и связанного с этим усиления интенсивности кислородного взрыва в фагоцитах [2]. Рекомбинантный интерлейкин-2 (ИЛ-2) является фактором роста Т-лимфоцитов, поэтому успешно апробирован при идиопатической CD4+-Т-клеточной лимфопении, при которой способствует возрастанию количества Т-хелперов в циркуляции благодаря пролиферативному эффекту по отношению к этим клеткам [48].

Рекомбинантный ИФН-α проявил клиническую эффективность при дефиците естественных киллеров [58], естественных киллерных Т-лимфоцитов [101], идиопатической CD4+-Т-клеточной лимфопении [11], эпидермодисплазии верруциформис [7], ахондроплазии МакКьюзика [36], дефиците DOCK8 [5], семейной средиземноморской лихорадке [96]. Механизм действия препарата связан с усилением функциональной активности лимфоцитов различных субпопуляций, а также с осуществлением противовоспалительного эффекта.

Препараты КСФ апробированы при болезни Костмана, циклической нейтропении, семейной доброкачественной нейтропении и хронической идиопатической нейтропении у людей [18]. Эти иммунотерапевтические препараты усиливают пролиферацию и функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, а также защищают эти клетки от апоптоза. Трансфер-фактор потенцирует активность Т-лим­фоцитов, что позволило успешно его апробировать для лечения семейного кожно-слизистого кандидоза [61].

Примерами широкого применения иммунотерапии для лечения вторичных иммунодефицитов могут быть иммуноглобулинотерапия с целью замещения вторичной гипоиммуноглобулинемии при хроническом лимфолейкозе [41] и введение Г-КСФ для устранения нейтропении/агранулоцитоза, вызванных цитостатическими химиопрепаратами у онкологических пациентов [12].

Инфекционные болезни

вверх

Иммунотерапевтические агенты обладают антимикробными эффектами. Эти воздействия могут быть прямыми и непрямыми. Так, препараты иммуноглобулинов могут оказывать прямое противомикробное воздействие, связанное с нейтрализацией, иммобилизацией, преципитацией и агглютинацией микроорганизмов. В то же время эти препараты оказывают непрямое противомикробное воздействие, опосредованное активацией антимикробного иммунного ответа. Речь идет об опсонофагоцитозе, активации комплемента по классическому пути и реакции антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности [41]. Препараты ИФН-α и -ß также сочетают прямые и непрямые противомикробные эффекты. Прямые влияния связаны с подавлением обмена нуклеиновых кислот вируса в чувствительных клетках. Речь идет о виростатическом эффекте (рис. 11).

Непрямые воздействия обусловлены потенциацией клеточного иммунитета к интрацеллюлярным патогенам, в частности реакций спонтанной антитело-зависимой специфической иммунной клеточноопосредованной цитотоксичности. В этом случае реализуется вирулицидный эффект. ИФН-γ лишен прямого противомикробного воздействия, однако обладает более выраженными иммуноактивирующими свойствами. Помимо стимуляции клеточного адаптивного иммунитета непрямой противомикробный эффект препарата связан с усилением микробицидности фагоцитов [2]. Г-КСФ обладает непрямым противобактериальным эффектом, связанным с повышением количества и усилением функциональной активности нейтрофилов [12].

Таким образом, механизмы противомикробного воздействия существенно отличаются у разных иммунотерапевтических препаратов. Эти отличия определяют разную эффективность иммунотерапии при различных инфекциях. Так, ИФН более эффективны при инфекциях, вызванных интрацеллюлярными микроорганизмами, а иммуноглобулины и КСФ – при экстрацеллюлярных инфекциях.

Если говорить о применении иммунотерапии в инфектологии, то следует выделить лечебное и профилактическое направления. Превентивные иммунотерапевтические вмешательства могут касаться (а) эпидемических контагиозных инфекционных заболеваний и (б) инфекционных эпизодов, вызванных условно-патогенными и оппортунистическими микроорганизмами у иммуноскомпрометированных пациентов.

Примером первого направления может быть применение нормального иммуноглобулина человека для внутримышечного введения с целью экстренной профилактики гепатита А, кори, краснухи и ветряной оспы. Примером второго направления является использование нормального иммуноглобулина человека для внутривенного введения при первичных гуморальных иммунодефицитах [41], Г-КСФ – при болезни Костмана [18] и рекомбинантного ИФН-γ человека – при врожденном остеопетрозе 1-го типа [47] и хронической гранулематозной болезни [2].

Если говорить о вторичных иммунодефицитах, то следует упомянуть об эффективности нормального внутривенного иммуноглобулина человека для профилактики инфекционных эпизодов у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1-го типа, и у пациентов, перенесших процедуру пересадки аллогенного костного мозга [41].

Различают специфическую и неспецифическую иммунотерапию инфекций. Примером неспецифической терапии может быть применение ИФН-α при хронических вирусных гепатитах В, С, D, G и ТТ. Введение гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека для лечения цитомегалии у иммуноскомпрометированных пациентов является вариантом специфической иммунотерапии [90].

Инфекции лечат при помощи системной и местной иммунотерапии. Чаще всего иммунотерапевтические агенты применяют системно, однако, например, при генитальных кондиломах папилломавирусной этиологии успешно апробировано местное, под- или внутриочаговое введение препаратов ИФН-α [13].

Иммунотерапия может быть эффективна при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях человека. Для лечения инфекционных заболеваний иммунотерапевтические агенты применяются более ограниченно, чем антимикробные химиопрепараты, из-за меньшей доказательной базы. До недавнего времени препараты ИФН-α были основой терапии при хронических вирусных гепатитах В, С и D. Препараты ИФН-α, -ß и -γ успешно прошли клинические испытания при папилломавирусных инфекциях и связанных с ними осложнениях [13].

Препараты ИФН-α могут быть показаны для лечения инфекций, вызванных α-герпесвирусами, включая диссеминированный кожный герпес и опо­ясывающий лишай, при которых имеются положительные результаты двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований [3, 99]. ИФН-γ эффективен в качестве адъювантного агента к антимикотикам при тяжелых грибковых инфекциях у иммуноскомпрометированных лиц (рис. 12) [76]. Нормальный внутривенный иммуноглобулин человека показан при рецидивирующем энтероколите, вызванном Clostridium diffiсile [87].

Близкородственные виды вирусов могут характеризоваться разной чувствительностью к иммунотерапии. Так, вирус Эпштейна–Барр более чувствителен к ИФН-γ [57], вирус герпеса 6-го типа – к ИФН-ß [4], а α-герпесвирусы – к ИФН-α [3]. Разные штаммы одного возбудителя также могут проявлять неодинаковую сенситивность к одному и тому же иммунотерапевтическому агенту. Так, второй серотип вируса гепатита С гораздо более чувствителен к рекомбинантному ИФН-α2а, чем другие серотипы возбудителя [72].

Известны этнические отличия в чувствительности к иммунотерапевтическим агентам при некоторых инфекциях. P. N. Cheng и соавт. сообщили о расовых отличиях в чувствительности к иммунотерапии рекомбинантным ИФН-ß1а человека при хроническом вирусном гепатите С, плохо отвечающем на препараты ИФН-α. Лучший ответ на терапию был среди китайских пациентов [20].

Иммунотерапевтические агенты могут применяться для лечения отдельных проявлений инфекции, если с ними не справляется конвенционный химиопрепарат. Так, Marroni M. с соавт. в двойном слепом плацебо- контролируемом рандомизированном клиническом исследовании продемонстрировали, что препараты ИФН-α человека в дозе 3 млн МЕ подкожно трижды в неделю курсом 1 мес эффективны в устранении ВИЧ-индуцированной, резистентной к зидовудину тромбоцитопении у людей [60]. Кроме того, иммунотерапия используется для лечения некоторых тяжелых осложнений инфекций, например, нормальный внутривенный иммуноглобулин продемонстрировал эффективность при стрептококковом токсическом шоке у детей [87].

Аутоиммунные болезни

вверх

Иммунотерапевтические агенты могут применяться для лечения разнообразных аутоиммунных синдромов человека. Активационная иммунотерапия подразумевает подавление аутоиммунитета путем эффекта иммуномодуляции, а супрессивная иммунотерапия, соотвественно, – благодаря иммуносупрессии.

Эффективность разных препаратов для иммунотерапии отличается при различных видах аутоиммунитета. Кроме того, современная доказательная база эффективности широко варьирует в зависимости от клинической нозологии, начиная от уровня А при иммуноглобулинотерапии синдрома Гийена–Барре [41], минуя уровень В у ИФН-α при синдроме Бехчета [55] и С – у ИФН-ß при аутоиммунных полинейропатиях, заканчивая уровнем D при ряде раритетных аутоиммунных поражений.

Иммунотерапевтический агент может быть основным препаратом, составляя базисную терапию болезни, как это имеет место у ИФН-ß при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе [79], либо быть дополнением к другому лечебному подходу, как это отмечается у нормального внутривенного иммуноглобулина при дерматомиозите, когда иммунотерапевтический агент добавляют к глюкокортикостероиду (ГКС) в случае недостаточной эффективности последнего [41].

Кроме того, иммунотерапевтические агенты при различных аутоиммунных заболеваниях в зависимости от накопленной доказательной базы эффективности могут занимать разные места в этапах последовательного лечения. Так, нормальный внутривенный иммуноглобулин является препаратом первой линии терапии синдрома Гийена–Барре и многоочаговой моторной невропатии, но второй – дерматомиозита/полимиозита и третьей – рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза [41, 43].

Известны различные механизмы действия иммунотерапевтических средств при аутоиммунных болезнях при активационной иммунотерапии, среди которых следует выделить 4 основных:

• нейтрализация аутоантител и белков комплемента, подавление активности фагоцитов и лимфоцитов (препараты нормального иммуноглобулина при разных аутоиммунных болезнях);
• переключение в системе Т-хелперов 1-го и 2-го типов (цитокинотерапия);
• усиление функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов (препараты ИФН различных классов);
• подавление Т-хелперов-17 (например, эффект ИФН-α при синдроме Бехчета).

Нейтрализация патологических аутоантител за счет Fab-фрагментов антиидиотипических антител препарата и угнетение функциональной активности фагоцитов и лимфоцитов путем взаимодействия с Fc-фрагментами экзогенных антител являются основой известного терапевтического эффекта препаратов нормального иммуноглобулина при различных аутоиммунных заболеваниях человека (рис. 13).

При разных нозологиях могут иметь большее значение различные механизмы иммуномодуляции, достигаемые при использовании иммуноглобулина. Так, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре важной является сатурация Fc-рецепторов макрофагов печени и селезенки, что обеспечивает замедление элиминации и удлинение срока циркуляции меченных аутоантителами тромбоцитов [6]. Напротив, при дерматомиозите наиболее существенным механизмом иммуномодуляции при введении препарата нормального иммуноглобулина является блокада полимеризации белков комплемента и формирования мембранатакующих комплексов на эндомизии поперечнополосатых мышц, что останавливает аутоиммунное повреждение мышечных волокон и приводит к восстановлению двигательной активности пациента [41].

При хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии при использовании нормального внутривенного иммуноглобулина человека важным является подавление всех трех основных эффекторных механизмов аутоиммунной реакции. При этом осуществляется угнетение цитотоксических Т-клеток благодаря блокаде молекулы СD8, сатурация Fc-рецепторов макрофагов и естественных киллеров, что останавливает антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, и супрессия процесса полимеризации белков системы комплемента в мембране и оболочке нервных волокон [31].

Многие иммунотерапевтические агенты вмешиваются в систему взаимоотношений Т-хелперов 1-го и 2-го типов. Как известно, Т-хелперы 1-го типа поддерживают клеточные иммунные реакции, а Т-хелперы 2-го типа – преимущественно гуморальные (см. рис. 5). Некоторые аутоиммунные болезни, такие как ревматоидный артрит, опосредованы в основном клеточной иммунопатологией, в основе же других, например, аутоиммунных цитопений, – лежат почти исключительно гуморальные механизмы самоповреждения. Умело изменяя соотношение активностей Т-хелперов 1-го и 2-го типов, можно добиться управления аутоиммунным процессом без достижения существенной иммуносупрессии и риска развития оппортунистических инфекций.

Известно, что препараты ИФН-α и -γ усиливают активность Т-хелперов 1-го типа, поэтому могут быть эффективны при Th2-опосредованных аутоиммунных реакциях. Так, именно индукцией Тh1-поляризации иммунного ответа объясняют эффективность препаратов ИФН-α при синдроме Шегрена [24] и Чарджа–Стросс [66] у людей. Напротив, ИФН-ß усиливают активность Т-хелперов 2-го типа, вызывая реципрокное угнетение Тh1-опосредованных аутоиммунных реакций. Этот эффект обеспечил успех ИФН-ß при рассеянном склерозе, аутоиммунная реакция при котором опосредована преимущественно Т-хелперами 1-го типа [79]. Как показали Sega S. с соавт., и ИФН-ß1а, и -ß1b способствуют Th2-отклонению, но при этом по-разному воздействуют на цитокиновый баланс. Если ИФН-ß1а достигают Th2-девиации за счет усиления продукции таких цитокинов, как ИЛ-4 и -10, то ИФН-ß1b угнетает выработку ИФН-γ [85].

Г-КСФ потенцирует преимущественно активность Тh2 [82], тогда как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (КМ-КСФ) – Тh1, с чем связаны отличия в иммуномодулирующих эффектах этих похожих иммунотерапевтических препаратов [56].

Еще одним механизмом иммуномодулирующего воздействия препаратов для иммунотерапии является усиление функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов, продуцирующих противовоспалительный цитокин ИЛ-10 (рис. 14). В частности, этим эффектом объясняют эффективность и безопасность препаратов ИФН-α и -γ при некоторых формах Тh1-опосредованного аутоиммунитета, например, рекомбинантного ИФН-α2b при рассеянном склерозе [16].

Угнетением функции Т-хелперов 17-го типа, продуцирующих ИЛ-17 и способствующих развитию аутоиммунных реакций с вовлечением нейтрофилов, можно объяснить клиническую эффективность некоторых иммунотерапевтических препаратов при Тh17-опосредованных аутоиммунных болезнях (см. рис. 5). Классическим примером является эффективность рекомбинантного ИФН-α2а при болезни Бехчета, поскольку аутоиммунная реакция при этой патологии опосредована в основном Т-хелперами 17-го типа [55]. С реализацией подобного эффекта, по крайней мере частично, связана клиническая эффективность ИФН-ß при рассеянном склерозе [53].

Препараты моноклональных антител подавляют аутоиммунные реакции путем таргетного противовоспалительного эффекта, как инфликсимаб при ревматоидном артрите [50], или благодаря прицельному иммуносупрессивному воздействию, как, например, в случае применения ритуксимаба при аутоиммунных полинейропатиях и миастении гравис [21].

При микроб-опосредованном аутоиммунитете полезными могут быть противомикробные эффекты иммунотерапевтических препаратов. Так, ИФН-ß подавляет репродукцию вируса герпеса 6-го типа у пациентов с рассеянным склерозом, а, как известно, этот микроб является триггером аутоиммунной реакции. Str. mutans считают вовлеченным в патогенез синдрома Бехчета у людей, поэтому важным компонентом терапевтического воздействия рекомбинантного ИФН-α2а при этой аутоиммунной болезни может быть непрямое противобактериальное воздействие [55].

Преимуществами иммунотерапии при лечении аутоиммунных заболеваний является лучшая переносимость, чем у химиопрепаратов, отсутствие развития оппортунистических инфекций и супрессии кроветворения (для активационной иммунотерапии), а также более глубокое воздействие на патологический процесс. Так, при общем вариабельном иммунодефиците нередко развивается аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Назначая нормальный внутривенный иммуноглобулин, в таком случае мы не только подавляем аутоиммунную реакцию и удлиняем срок циркуляции тромбоцитов, но и компенсируем причинный гуморальный иммунодефицит, выводя проводимую терапию на новый уровень эффективности [6, 41].

Аллергические болезни

вверх

Иммунотерапевтические препараты могут проявлять противоаллергическое воздействие, однако механизм такого влияния является многокомпонентным и отличается у разных агентов для иммунотерапии. Иммунотерапия может быть эффективна при всех типах аллергических реакций согласно классификации Джелла и Кумбса. Противоаллергическое воздействие проявляют препараты как для супрессивной, так и активационной иммунотерапии.

Во-первых, иммунотерапия может предотвратить или смягчить аллергические проявления у иммуноскопрометированных лиц путем компенсации причинной иммунодефицитной болезни, как, например, нормальный внутривенный иммуноглобулин человека при общем вариабельном иммунодефиците [41].

Во-вторых, противоаллергическое воздействие может быть достигнуто при иммуномодуляции. Супрессия функциональной активности тучных клеток под воздействием ИФН-α может быть полезна при гиперчувствительности немедленного типа и системном мастоцитозе [15, 19]. Индукция Тh1-девиации иммунного ответа под воздействием ИФН-α и -γ является полезной при атопии, являющейся Тh2-опосредованной реакцией [74]. Напротив, целенаправленное отклонение иммунного ответа в сторону Тh2 может быть эффективно при гиперчувствительности замедленного типа, связанной с клеточными реакциями.

Активация регуляторных Т-лимфоцитов является независимым механизмом противоаллергического действия некоторых препаратов цитокинов и нормального внутривенного иммуноглобулина. Подавление пролиферации, активации и миграции эозинофилов обеспечивает эффективность препаратов ИФН-α при гипер­эозинофильных синдромах у людей [15].

Иммунотерапия может усиливать толерогенное воздействие лечения аллергенами при атопии. В частности, рекомбинантный ИФН-γ человека успешно прошел несколько контролируемых клинических исследований в этом направлении [54].

Примером успешного применения активационной иммунотерапии при атопических реакциях является лечение тяжелого рефрактерного атопического дерматита при помощи рекомбинантного ИФН-γ человека [74]. Примером эффективности активационной иммунотерапии при гиперчувствительности замедленного типа является внутривенная иммуноглобулинотерапия при токсическом эпидермальном некролизе/синдроме Стивенса–Джонсона [41].

И, наконец, в-третьих, противоаллергическое воздействие может быть связано с индукцией иммуносупрессии. Супрессивная иммунотерапия достигает противаллергического эффекта путем таргетного подавления отдельных компонентов иммунной реакции, лежащей в основе аллергического осложнения. Примером может быть эффективность омализумаба при тяжелой некурабельной атопической бронхиальной астме. Достигаемый клинический эффект опосредован в таком случае прямой нейтрализацией патогенных молекул IgE специфическими моноклональными антителами препарата [103].

Иммуновоспалительные болезни

вверх

Иммунотерапевтические препараты для активационной иммунотерапии благодаря противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектам могут быть полезны при некоторых тяжелых иммуновоспалительных синдромах. Противовоспалительным воздействием наделены почти все иммунотерапевтические агенты, однако могут проявлять такие свойства только при использовании в определенных дозах или в определенные периоды лечебного курса.

Так, нормальный иммуноглобулин в низкой дозе оказывает преимущественно провоспалительный эффект, полезный при лечении инфекций, однако в высокой дозе способен обеспечивать подавление иммунного воспаления, что используется в клинической практике, например, при лечении синдрома Кавасаки [41]. Прерараты ИФН-α и -ß оказывают выраженное провоспалительное воздействие в начале курса терапии, что проявляется, в частности, в виде гриппоподобного синдрома, однако в случае продолжения курса подобный эффект сменяется противоположным противовоспалительным воздействием. В частности, противовоспалительные эффекты ИФН-ß, с которыми, например, связано снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера к аутоантителам и аутореактивным лимфоцитам, используется при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, при котором препарат является компонентом терапии первой линии [79].

Механизм противовоспалительного воздействия является сложным и отличается у разных препаратов для иммунотерапии. Так, антивоспалительный эффект нормального внутривенного иммуноглобулина связан с нейтрализацией молекул провоспалительных цитокинов и белков системы комплемента в циркуляции, а также с подавлением функциональной активности фагоцитов и лимфоцитов. ИФН-α проявляют противовоспалительное воздействие благодаря антипролиферативному эффекту. ИФН-γ способен угнетать воспаление, опосредованное системой врожденного иммунитета, путем активации механизмов адаптивной иммунной зашиты. Антивоспалительный эффект КСФ связан с подавлением продукции провоспалительных молекул CXCR4 и очень позднего активационного антигена 4 [26].

Примерами успеха активационной иммунотерапии при лечении иммуновоспалительных синдромов является эффективность ИФН-ß при неспецифическом язвенном колите [59] и ГМ-КСФ у пациентов с болезнью Крона [51]. DhodapkarM. V. с соавт. провели контролируемое рандомизированное клиническое исследование с участием 93 пациентов с системным амилоидозом, показав, что начальная высокодозовая терапия дексаметазоном с последующим поддерживающим лечением при помощи комбинации дексаметазона и ИФН-α приводит к органопротекторному эффекту и повышает выживаемость пациентов [25].

Если говорить о супрессивной иммунотерапии, следует упомянуть об эффективности инфликсимаба при саркоидозе и болезни Крона у людей [50]. Иногда противовоспалительный ответ полезен при лечении первичных иммунодефицитов. Примером может служить успех анакинры при некоторых формах семейной периодической лихорадки [97].

Онкологические болезни

вверх

Иммунотерапия может быть полезна при лечении солидных и гематологических неоплазий у людей. Профилактический эффект по отношению к канцерогенезу может быть опосредован компенсацией первичного иммунодефицита или устранением микробов с онкогенными свойствами, например, при лечении препаратами ИФН различных классов рецидивирующей папилломавирусной инфекции, вызванной штаммами высокого онкогенного риска [13].

Benvegnù L. с соавт. провели ретроспективный анализ 189 случаев применения препаратов ИФН-α человека при циррозе печени, обусловленном хроническим вирусным гепатитом С. Гепатоцеллюлярная карцинома развилась в 5,6% случаев в группе иммунотерапии и в 26,7% случаев у лиц, не принимающих лечение (р < 0,01). Также показано уменьшение количества случаев смерти в группе ИФН-α (3,4% против 19,8%; р < 0.005) [10].

Препараты для иммунотерапии могут быть эффективны как при доброкачественных, так и злокачественных опухолях, а также при некоторых предопухолевых состояниях, например, дисплазии шейки матки.

У иммунотерапевтических агентов обнаруживаются прямые и непрямые противоопухолевые эффекты, которые могут быть с успехом использованы в терапии новообразований. Прямые эффекты связаны с антипролиферативным воздействием, отмечающемся, например, при высокодозовой иммунотерапии препаратами ИФН-α. Непрямые эффекты связаны с подавлением неоангиогенеза, как у ИФН-α, или с усилением специ­фической клеточно-опосредованной цитотоксической противоопухолевой иммунной реакции, как в случае применения рекомбинантных ИЛ-2 и ИФН-γ [48, 78] (рис. 15).

Примером успеха активационной иммунотерапии в онкологии является применение ИФН-α при метастатическом раке почки, волосатоклеточном лейкозе, хронической миелоцитарной лейкемии, гепатоцеллюлярной карциноме, интраэпителиальных цервикальных неоплазиях [92]. Если говорить о доброкачественных новообразованиях, то следует упомянуть об эффективности ИФН-α при гемангиомах [9].

Кроме того, иммунотерапевтические препараты могут применяться для усиления противоопухолевого эффекта цитостатических химиопрепаратов или лучевой терапии благодаря адъювантному эффекту. Примером является использование ИФН-ß в составе комбинированного лечения при глиомах головного мозга [8]. Также иммунотерапия апробирована в качестве адъювантного вмешательства при введении некоторых противораковых вакцин [67].

Иммунотерапия может быть назначена для устранения побочных эффектов иммуносупрессивных лекарств. Например, препараты Г-КСФ применяются для лечения нейтропении/агранулоцитоза, индуцированных цитостатическими химиопрепаратами у онкологических пациентов [12].

В последнее время расширилась доказательная база эффективности супрессивной иммунотерапии в онкологии. Препараты моноклональных антител, применяемые для лечения опухолей, можно разделить на конъюгированные и неконъюгированные. Первые содержат свободные молекулы иммуноглобулинов против рецепторов или лигандов, ассоциированных с онкогенезом, а в составе вторых иммуноглобулины связаны с изотопом, токсинами растительного или бактериального происхождения или цитостатическими химиопрепаратами.

Неконъюгированные препараты моноклональных антител достигают противоопухолевого воздействия либо путем специфической блокады определенной молекулы, важной в росте и развитии опухоли, как антагонист рецептора эпидермального фактора роста под названием цетуксимаб, используемый для лечения рака толстой кишки, либо путем таргетной индукции иммунного ответа против клеток, из которых возникла неоплазия, как ритуксимаб при В-клеточных лимфомах [21].

Конъюгированные препараты моноклональных антител обеспечивают точную адресную доставку изотопа или противоопухолевого вещества к неопластическим клеткам. Ибритумомаб, применяемый для лечения рефрактерных В-клеточных лимфом, является примером препарата, связанного с радиоизотопом [81]. Гемтузумаб озогамицин, эффективный в лечении острого миелобластного лейкоза у пожилых людей, является примером иммунотоксина, в котором моноклональное антитело к молекуле СD33 конъюгировано с калихимицином [37]. Этот класс препаратов является маргинальным примером синергизма иммуно- и химио­терапии.

Недавно разработанные препараты моноклональных антител с амбивалентными свойствами, то есть способностью подавлять реакции, лежащие в основе опухоль-индуцированной иммуносупрессии, и усиливать таким путем специфическую противоопухолевую иммунную цитотоксичность, стали новым этапом иммунотерапии в онкологии. Речь идет о пембролизумабе, ипилимумабе и ниволюмабе, воздействующих на систему контроля апоптоза PD1-PD1L [1] (рис. 16).

Неиммунные, или альтернативные, показания к применению иммунотерапии связаны с плейотропными биологическими эффектами иммунных факторов, используемых для лечения.

В некоторых случаях эффективность иммунотерапии по дополнительным показаниям является результатом сочетания известных противовоспалительных, иммуномодулирующих и иммунозаместительных эффектов при заболеваниях со сложным патогенезом, как, например, купирование рефрактерных эпилепсий при помощи нормального внутривенного иммуноглобулина человека, в других же – следствием альтернативных воздействий иммунотерапевтических агентов, реализуемых за пределами иммунной системы. Так, Г-КСФ стимулирует продукцию фактора роста нервов, поэтому может быть полезен при травмах спинного мозга, церебральном ишемическом инсульте и ряде нейродегенеративных заболеваний [44]. Антифибротический эффект препаратов ИФН различных классов может быть использован для лечения фиброза/склероза внутренних органов [80] и келоидных рубцов кожи [38].

Иногда при неиммунных показаниях важны антипролиферативные эффекты иммунотерапевтического агента. Так, Edwards L. с соавт. в небольшом контролируемом клиническом исследовании показали эффективность местной иммунотерапии ИФН-α при актиническом гиперкератозе у людей [30].

Влияние иммунотерапевтического агента на обмен медиаторов в нервной системе может определять эффективность препарата по неиммунным показаниям. Так, Katila H. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании выявили субгруппу ответчиков среди пациентов с шизофренией на иммунотерапию при помощи лейкоцитарного ИФН-α человека в дозе 3 млн МЕ 5 раз в неделю подкожно 8-недельными курсами с интервалами в 2 нед [46].

Иммунотерапия может использоваться для лечения некоторых генетических болезней, напрямую не связанных с иммунной системой. Примером может быть эффективность применения Г-КСФ для ускорения заживления ран при наследственной дистрофической эпидермолитической пузырчатке. Клинический эффект связан со стимуляцией репарационных процессов в коже [34]. Имеются сообщения об успехе трансплантации костного мозга при Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

Разные иммунотерапевтические агенты могут оказывать противоположные альтернативные эффекты. Например, ИФН-α в высокой дозе угнетают неоангио­генез, что используется в клинической практике при лечении крупных, угрожающих жизни гемангиом [9]. Препараты КСФ, наоборот, стимулируют рост сосудов, что оказывается полезным при лечении ишемических поражений нижних конечностей и трофических язв кожи [22].

Иногда один и тот же иммунотерапевтический агент оказывает противоположные неиммунные эффекты в зависимости от способа получения препарата и клинической нозологии. Так, естественные ИФН-ß могут купировать тромбоцитопению у онкологических пациентов благодаря стимуляционному воздействию на красный костный мозг [32], в то время как рекомбинантные аналоги, используемые при рассеянном склерозе, наоборот, индуцируют развитие тромбоцитопении [52].

На данный момент осуществляется активный поиск новых показаний для иммунотерапии. Препараты нормального внутривенного иммуноглобулина и ИФН-ß успешно прошли пилотные клинические исследования при болезни Альцгеймера [39]. Обнадеживающими представляются результаты испытаний рекомбинантного ИФН-γ при атаксии Фридрейха у людей [86].

Режимы иммунотерапии

вверх

По длительности проведения выделяют курсы крат­косрочной, среднесрочной и долгосрочной/пожизненной иммунотерапии. Классическим примером краткосрочной иммунотерапии является однократное применение внутривенного иммуноглобулина при синдроме Гийена–Барре [43]. Среднесрочные курсы длятся от 3 до 12 мес. Примером может быть применение препаратов ИФН-α на протяжении 6-12 последовательных месяцев при хронических вирусных гепатитах В, С и D [20]. Пациенты с первичными гуморальными иммунодефицитами, включая болезнь Брутона и общий вариабельный иммунодефицит, требуют долгосрочной/пожизненной иммунотерапии иммуноглобулином для внутривенного или подкожного введения [41]. Еще одним примером длительного применения иммунотерапевтического агента может быть лечение рекомбинантным ИФН-γ при хронической гранулематозной болезни [2].

По используемой дозе различают низко-, средне- и высокодозовую иммунотерапию. Если говорить о применении внутривенного иммуноглобулина, то под низкой понимают дозу 200-400 мг/кг/мес, средней – 500-900 мг/кг/мес и высокой – от 1000 до 2000 мг/кг/мес [41]. Низкая доза ИФН-α составляет 500 тыс.–1 млн МЕ, средняя – 3-6 млн МЕ, а высокая – свыше 9 млн МЕ [20].

Иммунотерапевтический агент может кардинально изменять лечебное воздействие при изменении дозы, что является существенным отличием от химиотерапии. Так, в низкой дозе внутривенный иммуноглобулин оказывает преимущественно противоинфекционное воздействие, в средней – применяется с заместительной целью при гуморальных иммунодефицитах, а в высокой – как иммуномодулирующий агент при аутоиммунной патологии. В соответствии с этим ИФН-α также реализует отличающиеся терапевтические эффекты в разных дозах, в низкой дозе проявляя иммуномодулирующие свойства, в средней – действуя как противовирусный агент, а в высокой – оказывая преимущественно антипролиферативное и антитуморозное воздействия, полезные при лечении опухолей [23].

По режиму проведения можно выделить болюсную, стационарную, эскалационную и деэскалационную иммунотерапию.

Болюсная иммунотерапия состоит в однократном введении большой дозы иммунотерапевтического агента. Примером может быть использование высокодозовой внутривенной иммуноглобулинотерапии при болезни Кавасаки и синдроме Гийена–Барре.

Стационарная, или интермиттирующая, иммунотерапия связана с применением иммунотерапевтического агента в одинаковой дозе на протяжении определенного периода времени. Например, так проводят лечение рекомбинантными ИФН-α при хронических вирусных гепатитах В и С [20].

Эскалационная иммунотерапия подразумевает постепенное наращивание дозы используемого иммунотерапевтического агента по мере прохождения курса лечения до достижения целевой пиковой дозы. Так, Nikolaus S. с соавт. в небольшом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании установили эффективность иммунотерапии рекомбинантным ИФН-ß1а человека в режиме эскалации дозы с 22 мкг до 88 мкг трижды в неделю подкожно на протяжении 2 последовательных месяцев при неспецифическом язвенном колите на уровне 50%, тогда как в группе плацебо – лишь 14% случаев (р = 0,14) [70].

Напротив, деэскалационная иммунотерапия состоит в постепенном снижении изначально высокой дозы иммунотерапевтического препарата. Например, такой подход применим при проведении внутривенной иммуноглобулинотерапии у пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией [31]. Начальная фаза терапии, когда используется высокая доза препарата для быстрого восстановления моторных функций, в случае деэскалационной терапии называется индукционной, а последующая фаза, во время которой дозу иммунотерапевтического агента постепенно снижают до минимальной клинически эффективной, – поддерживающей.

Побочные эффекты

вверх

Иммунотерапия характеризуется лучшим профилем безопасности, чем химиопрепараты. Кроме того, иммунотерапевтические агенты могут использоваться для улучшения переносимости химиопрепаратов, как, например, тимозин-1α при лечении цитостатиками злокачественных новообразований [17].

Можно выделить системные и местные нежелательные явления иммунотерапии. Побочные эффекты при использовании нормального иммуноглобулина человека встречаются не чаще, чем в 5% случаев, и в основном представлены транзиторной лихорадкой. Гриппоподобный синдром действительно является основным побочным явлением при проведении активационной иммунотерапии. В некоторых случаях это является облигатным феноменом и компонентом терапевтического воздействия препарата, как при лечении ИФН-α и -ß [20, 79], в других же – факультативным явлением и нежелательным событием при иммунотерапии, как в случае применения нормального иммуноглобулина человека. Считают, что генотип IL28B ответственен за интенсивность и длительность гриппоподобного синдрома при применении ИФН-α [40].

Большинство системных нежелательных явлений при иммунотерапии являются легкими, контролируемыми и преходящими. Тяжелые побочные эффекты иммунотерапии крайне редки. Так, при использовании иммуноглобулинов в чрезвычайно редких, раритетных случаях может отмечаться асептический менингит, гемолитическая анемия или некротический энтероколит [41].

Анафилаксия при введении гомологических иммунотерапевтических агентов, несмотря на распространенное мнение, почти не встречается. Механизм аллергических реакций может отличаться у одного и того же иммунотерапевтического препарата при разных путях введения. Так, типичной причиной аллергии на нормальный внутривенный иммуноглобулин является тотальный дефицит IgA, тогда как аллергическая реакция на внутримышечный биосимиляр обычно отмечается при наследственном ангионевротическом оте­ке.

На данный момент технологии очистки и стерилизации достигли такого уровня, что через иммунотерапевтические препараты естественного происхождения не отмечается передачи инфекций.

Иммунотерапия имеет ограниченное количество противопоказаний к клиническому применению. Этот подход может быть средством выбора у особых категорий пациентов – маленьких детей, беременных и лиц с почечной недостаточностью.

Относительным противопоказанием к применению препаратов ИФН-α является тиреоидит Хашимото, так как эти иммунотерапевтические агенты могут усиливать аутоиммунную реакцию, лежащую в основе этой болезни, путем потенциации экспрессии молекул MHC I класса на тиреоцитах [84]. В то же время ИФН-α эффективны в лечении других аутоиммунных болезней человека. Препараты Г-КСФ не используют при миелоцитарных лейкемиях ввиду опасности стимуляции опухолевых клеток, тогда как этот иммунотерапевтический агент безопасен при других формах лейкозов и гемобластозов.

На развитие побочных эффектов иммунотерапевтических препаратов может влиять существование скрытой болезни, например, наличие II типа смешанной криоглобулинемии для развития васкулита сосудов кожи при иммуноглобулинотерапии, или генетическая предрасположенность, как это отмечается по отношению к депрессии при использовании препаратов ИФН-α (рис. 17).

К препаратам ИФН-α- и -ß вырабатываются нейтрализующие антитела во время длительных курсов иммунотерапии, что ослабляет клинический эффект [29, 83]. В то же время нормальный внутривенный иммуноглобулин может использоваться для нейтрализации антител к белковым препаратам, например, факторам свертывания крови, используемым для терапии гемофилий [41]. Тем не менее, при применении ИФН-γ пока не сообщали о продукции нейтрализующих антител к молекуле этого цитокина [29].

Супрессивная иммунотерапия может приводить к развитию вторичного иммунодефицита. Например, применение ритуксимаба сопровождается гипогаммаглобулинемией, опосредованной феноменом В-клеточной деплеции [21]. Вследствие иммуносупрессии могут развиваться оппортунистические инфекции. Примером может служить прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия при использовании натализумаба.

Основным местным побочным явлением иммунотерапии является покраснение и отек в месте инъекции, часто встречающиеся при лечении ИФН-ß у пациентов с рассеянным склерозом [79]. В основе этой реакции лежит феномен Артюса. Угрозы генерализации подобные топические побочные эффекты обычно не несут.

Список литературы

1. Мальцев Д. В. Прорыв в иммунотерапии опухолей: возможности пембролизумаба. Клиническая онкология. 2016. № 4(24). С. 14-20.

2. Ahlin A., Elinder G., Palmblad J. Dose-dependent enhancements by interferon-gamma on functional responses of neutrophils from chronic granulomatous disease patients. Blood. 1997. Vol. 89(9). P. 3396-3401.

3. Interferon efficiency in the treatment of herpetic dermatites. I. A double-blind placebo controlled study/M.Alecu, G. R.Ghyka, A.Călugăru, G.Coman. Med.Interne.1989.Vol.27(2).P.127-135.

4. Beta-interferon treatment reduces human herpesvirus-6 viral load in multiple sclerosis relapses but not in remission / R. Alvarez-Lafuente, V. De Las Heras, M. Bartolomé et al. Eur. Neurol. 2004. Vol. 52(2). P. 87-91.

5. Successful interferon-alpha 2b therapy for unremitting warts in a patient with DOCK8 deficiency / D. Al-Zahrani, A. Raddadi, M. Massaad et al. Clin. Immunol. 2014. Vol.153(1). P.104-108.

6. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for hematologic conditions / D. Anderson, K. Ali, V. Blanchette et al. Transfus. Med. Rev. 2007. Vol. 21(2 Suppl 1). Р. 9-56.

7. Response of warts in epidermodysplasia verruciformis to treatment with systemic and intralesional alpha interferon / E. J. Androphy, I. Dvoretzky, A. E. Maluish et al. J. Am. Acad. Dermatol. 1984. Vol. 11(2 Pt 1). P. 197-202.

8. Phase II study of nimustine, carboplatin, vincristine, and interferon-beta with radiotherapy for glioblastoma multiforme: experience of the Kyoto Neuro-Oncology Group / T. Aoki, J. A. Takahashi, T. Ueba et al. J. Neurosurg. 2006. Vol. 105(3). P. 385-391.

9. Bauman N M, Burke D. K., Smith R. J. Treatment of massive or life-threatening hemangiomas with recombinant alpha(2a)-interferon. Otolaryngol Head Neck Surg.1997.Vol.117(1). P.99-110.

10. Retrospective analysis of the effect of interferon therapy on the clinical outcome of patients with viral cirrhosis/L. Benvegnù, L. Chemello, F. Noventa et al. Cancer.1998.Vol. 83(5).P.901-909.

11-103: список литературы находится в редакции

Сучасна імунотерапія: класифікація ІМунотерапевтичНих агентів, механізм дії, показання до застосування, режими дозування, побічні ефекти

Д. В. Мальцев
Інститут експериментальної та клінічної медицини Національного медичного університету імені О. О. Богомольця

Резюме

Імунотерапія – це комплекс лікувальних втручань за допомогою компонентів імунної системи. Препарати, що використовують для імунотерапії, іменуються імунотерапевтичними агентами. Докази, накопичені в ході проведення контрольованих клінічних досліджень, дають змогу сьогодні з успіхом застосовувати імунотерапевтичні агенти при багатьох інфекційних, алергічних, аутоімунних, імунозапальних і онкологічних хворобах, але, перш за все, – для лікування імунодефіцитних захворювань людини.

Ключові слова: імунотерапія, імунотерапевтичний агент, імунітет.

Modern immunotherapy: classification of immunotherapeutic agents, mechanism of action, indications for use, dosage regimens, side effects

D. V. Maltsev
Institute of Experimental and Clinical Medicine at the National O’Bogomolets Medical University

Abstract

Immunotherapy is a complex of therapeutic interventions with the components of the immune system. Preparations used for immunotherapy are called immunotherapeutic agents. Evidence accumulated during controlled clinical trials allows today to successfully use immunotherapeutic agents for many infectious, allergic, autoimmune, immunoinflammatory and oncological diseases, but above all for the treatment of human immunodeficiency diseases.

Key words: immunotherapy, immunotherapeutic agent, immunity.