Холодова кропив’янка: можливі підходи до діагностики та лікування

Кропив’янкою (КР) називається велика група захворювань різних за етіологією, механізмами розвитку, підходами до їх діагностики та лікування. Основною клінічною ознакою будь-якого типу КР є поява сверблячих пухирів (уртикарій) з еритемою розміром від кількох міліметрів до кількох сантиметрів, які чітко відмежовані і піднімаються над поверхнею шкіри. З КР часто поєднується ангіоневротичний набряк (АНН), який проявляється асиметричним щільним набряком глибших шарів дерми різних ділянок тіла (частіше обличчя, голови, шиї, статевих органів). У 10% хворих АНН може виникати ізольовано від КР. Елементи шкірних висипань при КР зникають спонтанно або під впливом терапії протягом 24 год і залишають після себе чисту шкіру.

КР належить до 20 найпоширеніших хвороб шкіри, є мультидисциплінарною проблемою, оскільки з нею стикаються не лише алергологи і дерматологи, але й терапевти, педіатри та лікарі інших спеціальностей. Вона становить не тільки важливу медичну, але й серйозну соціальну проблему у зв’язку з високою поширеністю, різними поглядами на підходи до її діагностики та лікування, великими фінансовими витратами на терапію і реабілітацію, різким зниженням якості життя пацієнтів. За даними різних авторів, на КР страждає від 15,5 до 31,0% населення. При цьому хоча б один раз у житті вона виникає у 10–20% пацієнтів.

Залежно від тривалості КР прийнято поділяти на гостру (тривалістю до 6 тиж) і хронічну. Поширеність гострої КР в загальній популяції населення становить близько 15–20% випадків протягом життя людини. Вона частіше має алергічне походження і зустрічається у разі атопії. Поширеність хронічної КР (ХКР), що визначається епізодичними або щоденними епізодами уртикарних висипань тривалістю 6 тиж та більше, становить приблизно 1,8% серед дорослого населення. Крім того, ХКР зустрічається у 0,1–0,3% дітей. Наявність КР негативно позначається на якості життя відповідних категорій хворих, обумовлюючи тривалу відсутність у зв’язку із захворюванням у школі та на роботі. У 50% з тих, хто переніс КР, може знову виникнути її загострення навіть після тривалої ремісії. Жінки страждають на КР частіше, ніж чоловіки, а діти – частіше за дорослих.

На сьогодні ХКР пропонують класифікувати за певними підтипами:

• хронічну спонтанну КР, для якої характерна спонтанна поява пухирів та/або АНН тривалістю більше 6 тиж, що спричинюється відомими або невідомими факторами;
• індуцибельну ХКР, розвиток якої пов’язаний з дією певних факторів.

До індуцибельного підтипу КР в свою чергу належить симптоматичний дермографізм (механічна дія/подразнення), холодова КР (вплив холодного повітря, води, вітру, їжі, предметів), сповільнена КР від здавлення (вертикальний тиск), сонячна КР (дія ультрафіолетового опромінення або видимого спектру світла), теплова КР (локальна дія тепла), вібраційний АНН, холінергічна КР (внаслідок підвищення температури тіла), контактна та аквагенна КР (від дії води). Отже, існує досить велика кількість фізичних форм КР, яку більшість фахівців відносять до ХКР. Причинним фактором при таких формах КР, які одночасно можуть мати місце в одного пацієнта, є вплив того чи іншого фізичного стимулу на шкіру з подальшим вивільненням гістаміну та інших біологічно активних речовин. У рамках даної публікації ми хочемо приділити більшу увагу холодовій КР (ХДКР).

Вважається, що симптоми КР в першу чергу пов’язані з активацією опасистих клітин шкіри. Механізм, за яким вони при КР змушені виділяти гістамін й інші медіатори, довгий час залишався загадкою для дослідників. Виявлення і характеристика реагінових IgE вченим Ishizaka дали змогу пояснити розвиток гострої КР і епізодичної алергічної КР за негайним типом реакцій (тип I реакцій за Gell – Coombs), що супроводжується зв’язуванням IgE з опасистими клітинами шкіри і специфічними алергенами та призводить до вивільнення відповідних медіаторів алергічної реакції. Але в останні роки з’явилися дані, в яких підкреслюється можлива роль коагуляції крові в патофізіології даного захворювання. Так, відомо, що при активації каскаду згортання формуються вазоактивні речовини, такі як тромбін, які призводять до збільшення судинної проникності за рахунок стимуляції ендотелію. У пацієнтів з ХКР виявлена активація каскаду коагуляції через дії тканинного фактора, який експресується еозинофілами і спричинює шкірні висипання.

У даний час вже опубліковано багато досліджень, які підтверджують роль автореактивності і автоантитіл (анти-IgE і анти-FcεRIα) при автоімунній КР. Вважається, що зв’язування цих функціональних автоантитіл з IgE або високоафінними рецепторами IgE на опасистих клітинах може призводити до дегрануляції останніх і виділення медіаторів.

У кінці 2011 р. Bossi et al. опублікували цікаві результати дослідження сироватки у пацієнтів з ХКР. Автори оцінили роль медіаторів здорових та ендотеліальних клітин у збільшенні проникності судинної стінки. Ними було виявлено, що у багатьох пацієнтів дегрануляція опасистих клітин не пов’язана зі стимуляцією високоафінних IgE-рецепторів і виникала за IgE- і IgG-непов’язаними механізмами. Це відкриває додаткові можливості для розуміння патогенезу ХКР, у тому числі холодової, який так до кінця і не з’ясований, а також виявлення нових гістамін-вивільнюючих та інших факторів, особливо у хворих без наявності автореактивних та циркулюючих автоантитіл.

Отже, патогенез ХКР, і особливо її холодового підтипу, досі багато в чому залишається нез’ясованим, хоча показано, що в основі механізму розвитку різних видів КР лежить вивільнення медіаторів опасистими клітинами, порушення проникності мікроциркуляторного русла з подальшим місцевим набряком. Незалежно від генезу КР для неї характерне підвищення проникності судин мікроциркуляторного русла і гострий розвиток набряку в ділянці периваскулярних тканин. При ураженні підшкірного і підслизового шару дерми розвивається АНН. Можливе подразнення слизових оболонок порожнини рота, носа, бронхів, кон’юнктиви, травного тракту з розвитком симптомів набряку язика, глотки, гортані, виникненням кашлю, бронхоспазму, риніту, кон’юнктивіту, нудоти, блювання, болю в животі, діареї, системних проявів анафілаксії тощо.

Слід відмітити, що механізм так званої холодової алергії, найчастішим проявом якої є ХДКР, також до кінця не вивчений. Висловлюється думка про участь в її розвитку автоантитіл класу IgE, спрямованих проти певного антигену шкіри, індукованого холодом. Можливий пасивний перенос холодової гіперчутливості IgG- або IgM-кріоглобулінами в результаті агрегації макромолекул під дією холоду. Деякі кріопреципітати можуть фіксувати комплемент і індукувати продукцію анафілатоксинів. Охолодження тіла при холодовій алергії призводить також до агрегації тромбоцитів і підвищення рівня фактора 4 тромбоцитів і фактора активації тромбоцитів. У низці випадків основою патогенезу є наявність патологічних білків, що мають холодозалежні властивості (пароксизмальна холодова гемоглобінурія, хвороба холодових аглютинінів, кріофібриногенемія і кріоглобулінемія).

ХДКР частіше зустрічається у дорослих (переважно у жінок молодого віку) і характеризується появою уртикарних висипань локалізованого або генералізованого характеру, насамперед на відкритих ділянках тіла після дії холоду (повітря, води, холодної їжі, різних предметів). Хоча ХДКР раніше традиційно належала до неімунних форм даного захворювання, за даними A. Muller et al. (1996), вона у 46,5% пацієнтів може поєднуватися з атопією. ХДКР нерідко розвивається після перенесених інфекційних захворювань або за наявності в організмі хронічних вогнищ інфекції (піднебінні мигдалики, гайморові пазухи, каріозні зуби, жовчний міхур і ін.), паразитарної інвазії, вірусних гепатитів, сифілісу. У 30% хворих може поєднуватися з іншими формами КР, зазвичай з уртикарним дермографізмом.

ХДКР характеризується розвитком пухирів і/або АНН після впливу холоду, наприклад, холодного повітря, води, їжі, пиття, холодних предметів. Раніше більшість авторів пропонували виділяти наступні різновиди ХДКР: типову набуту – первинну ідіопатичну і вторинну; атипову холодову – спадкову (негайну, уповільнену) та набуту (системну, локальну). Натепер наведена класифікація в практичній медицині використовується рідше.

Найбільш небезпечною для життя пацієнтів є системна ХДКР, яка характеризується розвитком тяжких генералізованих проявів внаслідок одночасної дегрануляції великої кількості опасистих клітин. Клінічні прояви анафілаксії під дією холоду варіюють від незначної гіперемії і КР до тяжких системних реакцій. Описані випадки смерті відповідної категорії пацієнтів після купання в холодній воді незалежно від пори року. Типові форми ХДКР проявляються свербінням, еритемою, переважно на тих ділянках шкіри, які зазнали впливу охолоджувальних факторів. Найчастіше страждають відкриті частини тіла (обличчя, кисті та стопи), а також ікри ніг, підколінна ділянка та внутрішня поверхня стегон. Вживання холодної води або пиття може спричинити АНН глотки і язика (у 5% хворих), рідше можливий розвиток болю в животі, розладів стулу. Тяжкість клінічних проявів захворювання залежить від площі охолодження і охолоджуючого фактора. Загальне охолодження значної поверхні тіла може спричинити загальну слабість, нудоту, блювання, головний біль, запаморочення, задишку, тахікардію, зниження артеріального тиску, анафілактичний шок. Часто максимальні прояви відмічаються при відігріванні уражених ділянок тіла. Іноді ХДКР може виникати на тлі хронічних осередків інфекції, паразитарної інвазії, вірусних гепатитів, сифілісу.

При ідіопатичній набутій ХДКР після впливу холоду в біопсійному матеріалі шкіри та крові визначається наявність гістаміну, хемотаксичних факторів, простагландину D2, фактора, що активує тромбоцити, фактора некрозу пухлини-α. При цьому також спостерігається IgE-опосередковане вивільнення гістаміну, що підтверджуєтьеся позитивними результатами реакції Праусніц – Кюстнера.

Вторинна набута ХДКР пов’язана з кріоглобулінемією, кріофібриногенемією, холодовими аглютинінами. Нерідко така КР супроводжує мононуклеоз, сифіліс, сироваткову хворобу, застосування деяких лікарських препаратів (оральні контрацептиви, гризеофульвін, препарати на основі зміїної отрути та ін.), пароксизмальну нічну гемоглобінурію.

Спадкова ХДКР передається за аутосомно-домінантним типом. Серед атипових форм ХДКР розрізняють негайну форму, яка характеризується появою замість типових пухирів гарячих на дотик плям або вузликів, що супроводжуються печінням, а не свербежем. Поява таких висипань спостерігається через 0,5–3 год після впливу холодових факторів. Вона часто поєднується з системними проявами, до яких належать озноб, лихоманка, артралгія, міалгія, головний біль, лейкоцитоз. Проба з кубиком льоду при цьому негативна, а при дослідженні біопсійного матеріалу в шкірі виявляється поліморфно-ядерна інфільтрація.

При уповільненому типі спадкової ХДКР уртикарні елементи висипу з’являються не відразу, а через 9–18 і навіть 20–32 год після впливу холодових факторів і зникають протягом 2–3 днів. Оскільки висипання при цьому супроводжуються свербінням і печінням, хворим нерідко помилково встановлюють діагноз хронічної спонтанної КР. При дослідженні біопсійного матеріалу в шкірі визначається мононуклеарна інфільтрація (лімфоцити, моноцити і макрофаги).

Звичайно окремі елементи висипу при індуцибельній, у тому числі і ХДКР, з’являються швидко (протягом декількох хвилин) і зникають протягом 24 год. Але для ХДКР іноді характерна поява типових пухирів через кілька хвилин після впливу холоду зі збереженням їх протягом тижня і більше.

Деякі автори виділяють також інші нетипові форми ХДКР, наприклад, рефлекторну ХДКР і холодову еритему. Рефлекторна ХДКР – це генералізована або місцева реакція на холод. Іноді вона виникає тільки при охолодженні всього тіла. Нетиповість її полягає в тому, що місцева реакція на холод проявляється висипаннями, які виникають навколо охолодженої ділянки шкіри, а шкіра, що безпосередньо контактувала з холодом, при цьому не уражається. Холодова еритема проявляється розвитком не типових пухирів, а еритеми, і болем, а не свербежем, який виникає при охолодженні шкіри. Проба з кубиком льоду при цьому дає позитивний результат.

Зазвичай ХДКР є основним і головним клінічним проявом так званої холодової алергії.

Однак у частини пацієнтів паралельно з розвитком ХДКР у відповідь на вплив холодових факторів, насамперед холодного повітря, можуть бути реакції, які клінічно нагадують прояви гаймориту, кон’юнктивіту і бронхіальної астми. При цьому закладеність носа, рясна ринорея, чихання, сльозотеча, свербіж та почервоніння очей, кашель, задуха, що припиняються в сухому теплому приміщенні, обумовлені неалергічними ринітом і кон’юнктивітом, гіперреактивністю бронхів у відповідь на вплив холодових факторів.

У літературі також існує термін ice-cream headache, тобто головний біль від морозива, або холодова мігрень, що підтверджує системність розвитку патологічних симптомів при холодовій алергії. Переохолодження попереку у пацієнтів без патології хребта може призвести до виникнення симптомів радикуліту, спровокованого імунними комплексами, що утворюються внаслідок дії холоду.

Встановлення діагнозу ХДКР не є складним завданням. Стандартний набір діагностичних тестів для визначення цього підтипу ХКР зазвичай наступний:

• збір анамнезу життя і хвороби;
• клініко-лабораторні методи обстеження;
• рентгенологічні, інструментальні, функціональні та інші (за показаннями) методи обстеження;
• алергологічні методи обстеження;
• імунологічні методи обстеження.

Необхідність детального обстеження пацієнта з ХДКР обумовлена тим, що даний підтип ХКР часто поєднується з різноманітною супутньою патологією. Так, роль захворювань травного тракту та гепатобіліарної системи в розвитку ХКР обговорюється вже досить давно. Відповідно до резюме, опублікованого в World Allergy Organization Journal (січень 2012 р.), хронічні запальні процеси, такі як гастрит, виразкова і гастроезофагеальна рефлюксна хвороби, запалення жовчних протоків і жовчного міхура, мають розцінюватися як можливі причинні фактори КР, з приводу чого хворим необхідно призначати відповідне лікування за існуючими стандартами. Автозапальні синдроми, хронічні запальні та неопластичні процеси, ендокринна патологія також розглядаються як можливі причини розвитку ХКР.

Основними критеріями діагнозу ХДКР є:

• обтяжений особистий або сімейний анамнез;
• поява характерних елементів висипу в місці дії холодових факторів або поза ним;
• позитивні холодові тести (не в усіх випадках);
• поява в сироватці крові кріоглобулінів, кріофібриногену, холодових аглютинінів (не в усіх випадках).

Іноді у пацієнтів з ХДКР відзначаються підвищення концентрації С4 компоненту системи комплементу в сироватці крові та розвиток пароксизмальної гемоглобінурії.

Для діагностики ХДКР рекомендується проведення наступних холодових тестів:

• аплікація кубика льоду (Дункан-тест) в ділянці передпліччя на 10–15 хв (може бути негативним у 20% хворих);
• виконання фізичних вправ протягом 15 хв на холоді (4 °С);
• перебування в холодній кімнаті (4 °С) без одягу протягом 10–20 хв;
• модифікований холодовий тест із зануренням передпліччя в холодну воду (4 °С) на 10 хв.

Серед холодових тестів частіше використовують накладання на 4 хв кубика льоду на передпліччя та виконання фізичних вправ на холоді.

Основними принципами лікування хворих на ХДКР, як і решти видів ХКР, є:

• визначення причинних факторів;
• навчання пацієнтів та запобігання контакту з причинними факторами;
• ступінчаста фармакотерапія.

З метою усунення причинних і провокувальних чинників пацієнти з ХДКР мають максимально уникати переохолодження: носити теплий одяг, головний убір, не вмиватися холодною водою, не купатися в холодній воді, не вживати холодну їжу і питво. Їх одяг має бути водонепроникним, захищати від вітру, мати глибокий капюшон, бути досить довгим. Хворим на ХДКР необхідно носити взуття, яке закриває гомілковостопний суглоб, рукавички повинні бути водо- і повітронепроникними (шкіряними або на синтепоні, але не трикотажними). Вовняні та синтетичні тканини підсилюють прояви так званої холодової алергії, тому як нижня білизна не придатні. Одяг, який безпосередньо прилягає до шкіри, в ідеалі повинний бути з бавовни або льону. У холодну погоду перед виходом з дому хворим з клінічними проявами холодової алергії у формі риніту і кон’юнктивіту бажано користуватися антигістамінними препаратами (АГП)у формі назальних спреїв і очних крапель. Перед виходом на вулицю рекомендується накласти на шкіру обличчя і руки тонкий шар будь-якого жирного крему, користуватися гігієнічною губною помадою.

Фармакотерапія хворих на ХКР, згідно з рекомендаціями EAACI/GA²LEN/EDF/WAO (2013), базується на ступінчастому підході.

Терапією першої лінії є стандартна доза неседативного Н₁-антагоніста: отже, неседативні Н₁-антагоністи рецепторів II покоління (особливо цетиризин та левоцетиризин) традиційно залишаються препаратами першої лінії в лікуванні хворих на КР з можливістю підвищення в середньому через 2 тиж (в разі необхідності) їх стандартної дози в 2–4 рази або додавання ще одного Н₁-антагоніста, що належить вже до другої лінії терапії відповідних категорій хворих.

Антагоністи рецепторів лейкотрієнів (зафірлукаст і монтелукаст) належать за існуючими стандартами до третьої лінії терапії хворих на КР, особливо при деяких видах фізичної КР, таких як первинна ХДКР, КР від тиску та симптоматичний дермографізм. У низці випадків імуносупресанти (особливо циклоспорин А) та омалізумаб можуть бути ефективними у пацієнтів з неконтрольованим перебігом ХКР у складі комплексного лікування або як монотерапія, хоча і належать до третьої лінії терапії відповідних категорій хворих, в основному за рахунок наявної в них достатньо серйозного переліку побічної дії. Ефект подібної терапії може бути чітко визначеним протягом початкових 1–4 тиж лікування, але деякі пацієнти реагують позитивно на терапію лише через 3–5 міс лікування.

Глюкокортикостероїди системної дії також входять до стандартів лікування хворих на КР, але як препарати третьої лінії. Їх рекомендується призначати коротким курсом (максимум протягом 10 днів) при загостренні даного захворювання.

Таким чином, АГП з урахуванням ролі гістаміну у розвитку КР традиційно посідають особливе місце в лікуванні відповідної категорії пацієнтів, особливо тих, хто страждає на виражений свербіж. Однак численний досвід застосування даної групи лікарських засобів продемонстрував недостатню їх ефективність щодо пригнічення свербіння шкіри, що призвело до припущення наявності цілої низки інших біологічно активних речовин, крім гістаміну, які можуть брати участь у виникненні відчуття свербежу шкіри. До таких речовин, як зазначалося вище, належить серотонін, біологічні ефекти якого багато в чому схожі з гістаміном. У зв’язку з цим в лабораторії академіка М.Д. Машковського був синтезований унікальний клас АГП – хінуклідинове похідне (сехіфенадин – Гістафен). Крім того, що даний засіб є ефективним блокатором Н₁-рецепторів гістаміну, він також блокує 5-НТ₁-серотонінові рецептори, значною мірою послаблюючи дію основних медіаторів свербежу шкіри – гістаміну та серотоніну.

Слід зазначити, що Гістафен належить до неседативних АГП, що доведено даними багатьох досліджень. Унікальність препарату Гістафен полягає також у тому, що він виявляє антимедіаторну дію, не тільки блокуючи Н₁-рецептори гістаміну і 5-НТ₁-рецептори серотоніну, але й зменшує вміст гістаміну в тканинах шляхом прискорення його руйнування діамінооксидазою (гістаміназою), яка розщеплює до 30% ендогенного (вже утвореного) гістаміну.

Все це пояснює високу ефективність хінуклідинових похідних у лікуванні хворих з різними шкірними захворюваннями, що супроводжуються свербежем (у тому числі ХКР), причому навіть у тих випадках, коли застосування інших АГП не дає бажаного результату. Крім того, ефект при застосуванні Гістафену настає досить швидко (вже через 40–60 хв після перорального прийому), що дає можливість відразу оцінити динаміку симптоматики, а за необхідності – збільшити дозу і скоригувати тактику лікування. Отриманий під час лікування ефект зберігається тривало, навіть після припинення прийому, що вигідно відрізняє дану групу препаратів від інших антигістамінних засобів.

Особливістю даного препарату є його висока безпека, оскільки він не має снодійної, М-холінолітичної, кардіотоксичної (проаритмогенної) дії, а його ефект не зменшується при тривалому застосуванні. Важливою властивістю, про яку слід сказати окремо, є хімічна інертність хінуклідинових похідних, що дозволяє їх використовувати у пацієнтів з супутньою патологією, які отримують будь-яке інше медикаментозне лікування. Гістафен має не лише виражену протисвербіжну дію тривалого характеру, а й чинить антиексудативну, протизапальну дію, знижує явища ліхенізаціі, везикуляції, еритеми, мокнуття шкіри. Привертає увагу клініцистів позитивний досвід лікування Гістафеном пацієнтів похилого віку, які страждають на ХКР та сенільний свербіж шкіри.

Враховуючи різноспрямований та унікальний механізм дії хінуклідинового похідного Гістафену, він може бути використаним як монотерапія на першій сходинці лікування ХКР, у тому числі ХДКР, або бути доданим до іншого АГП на другій сходинці лікування відповідної категорії хворих, особливо у випадках вираженого свербежу шкіри.

З метою профілактики загострень ХДКР можна рекомендувати санацію вогнищ хронічної інфекції, десенсибілізуючу терапію холодом при локальних формах ХДКР (аплікація холоду на ділянки шкіри, що зазнають охолодження), внутрішньовенне введення імуноглобуліну за наявності кріоглобулінемії, лікування основного захворювання при виявленні патологічних білків. Лікування при системних реакціях на холод проводиться згідно з принципами терапії анафілактичного шоку.

Таким чином, ХДКР має різні варіанти клінічного перебігу та є хоч і найчастішим, але не єдиним проявом так званої холодової алергії, а правильні підходи до її діагностики та лікування здатні забезпечити профілактику рецидивів цього захворювання.

Список літератури – у редакції