Сывороточная болезнь: можно ли ее избежать?

Сывороточной болезнью (СБ) называется аллергическое заболевание, чаще вызываемое введением гетерологичных (из крови животных) или гомологичных (из крови людей-доноров) сывороток или сывороточных препаратов и характеризующееся преимущественным воспалительным повреждением сосудов и соединительной ткани. Впервые СБ была подробно описана C. Pirquet и B. Schick в 1905 г. Данными авторами было отмечено, что через 1–3 нед после введения сыворотки (отсюда и название СБ) у больных появлялась крапивница, пятнисто-папулезные высыпания, лихорадка, артралгия в области крупных суставов, иногда наблюдалось увеличение лимфатических узлов.

Однако позже было отмечено, что СБ возникает не только при введении гетерологичной (чаще лошадиной; против столбняка, дифтерии, ботулизма, гангрены, бешенства) и гомологичной сывороток для профилактики и лечения вирусных гепатитов, кори, столбняка, ботулизма и др., а также вакцин, плазмы крови и ее компонентов (альбумин, γ-глобулин), экстрактов из печени, органопрепаратов, иммуноглобулинов, столбнячного анатоксина с лечебной и профилактической целью, но и ряда лекарственных средств (пенициллин, цефалоспорины, сульфаниламиды, ряд противотуберкулезных препаратов, анестетики, цитостатики, АКТГ, инсулин, нестероидные противовоспалительные средства, йодиды, бромиды, цитомак, цитохром С, ряд ферментов, стрептодеказа); поступления в организм змеиного яда, яда перепончатокрылых насекомых. Отмечено также возникновение СБ после введения моноклональных антител для проведения иммунотерапии больных с онкопатологией.

Простые химические молекулы небольшой молекулярной массы, или гаптены, не способны самостоятельно запускать иммунный ответ. Однако, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, модифицируют их, создавая высокоиммуногенные комплексы, уже способные вызывать развитие СБ.

Ранее СБ встречалась достаточно часто. Так, при лечении дифтерии она диагностировалась в 20–85% случаев, при повторных введениях сыворотки – 96%. Однако после введения в практику сывороток, очищенных от балластных веществ, частота СБ в различных возрастных группах снизилась до 1–10%. Реакции же на препараты иммуноглобулинов встречаются еще реже, составляя 0,036–0,06% случаев.

Чаще развитие СБ отмечается у взрослых пациентов. На частоту возникновения СБ влияет и способ введения вызывающего ее развитие препарата. Так, при внутривенном его введении она развивается чаще, чем при внутримышечном, но может развиться и при интраназальном применении препарата. При этом также возможна и спонтанная сенсибилизация к лошадиной сыворотке при употреблении в пищу конины, вдыхании лошадиной перхоти или других компонентов, имеющих антигенное родство с ее белками, либо при попадании их в организм энтеральным путем. Летальные исходы при ней наступают редко (1 случай на 50 000–100 000 введений сыворотки), в основном вследствие развития анафилактического шока.

В развитии СБ принимают участие несколько иммунных механизмов, из которых ведущим является иммунокомплексный. Так, в ответ на введение в организм причинно-значимого антигена происходит образование антител, представляющих разные классы иммуноглобулинов. При этом одни виды антител (преимущественно IgG) являются преципитирующими антителами и образуют циркулирующие иммунные комплексы (ИК), которые способствуют быстрому удалению антигена из кровотока за счет фагоцитоза данных комплексов мононуклеарными фагоцитами, что является обычной иммунной реакцией защиты.

Для того чтобы эта реакция стала иммунопатологической, необходим ряд условий: определенные величина комплекса антиген–антитело с константой его седиментации около 19 S, состав комплекса антиген–антитело с избытком антигена, участие механизмов, повышающих проницаемость сосудистой стенки. В таких условиях ИК приобретают способность откладываться в сосудистой стенке в месте повышения ее проницаемости, активировать систему комплемента (СК) и вызывать повреждение тканей, в сосудах которых они откладываются.

Повышение проницаемости сосудистой стенки может быть обусловлено участием в иммунологическом процессе антител другого вида (в основном реагиновых класса IgE), которые являются цитотропными и могут фиксироваться на поверхности ряда клеток, прежде всего тучных клеток и базофилов. В этом случае в клинической картине СБ будут преобладать проявления анафилаксии и атопии, вплоть до возникновения анафилактического шока.

Активация вышеуказанной иммунной реакции приводит к освобождению клетками тромбоцитактивирующего фактора, который вызывает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них гистамина и серотонина, приводящих к изменению проницаемости сосудистой стенки. ИК активирует также и СК, компоненты С3 и С5 которого являются факторами хемотаксиса для нейтрофилов и стимулируют фагоцитоз ИК. В процессе его нейтрофилы выделяют ферменты, вызывающие деструкцию соединительно­тканных структур (эластических и коллагеновых волокон, базальных мембран и пр.). Одновременно эти же компоненты комплемента вызывают выброс гистамина тучными клетками, что приводит к дополнительному увеличению проницаемости сосудистой стенки.

СБ может развиться и без иммунной реакции организма на вводимый белок, что отмечается при введении препаратов γ-глобулинов или сыворотки, в которых произошло образование комплексов за счет полимеризации молекул γ-глобулинов, особенно при их внутривенном введении, поскольку они обладают не только антигенными свойствами, но и способны активировать комплемент с последующим высвобождением гистамина и быстрым развитием анафилактоидных реакций.

Таким образом, основная роль в патогенезе СБ принадлежит антителам, относящимся к IgG, IgМ и участвующим в образовании ИК. Роль IgА изучена на данный момент мало. Важное значение, особенно у лиц с предрасположенностью к атопии и ее наличием, имеют антитела, относящиеся к IgЕ и способствующие тканевому отложению ИК. Если СБ протекает с явлениями анафилаксии, реакция, индуцированная IgЕ, приобретает ведущее значение в патогенезе.

В патогенезе СБ растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах (прежде всего в сосудистом русле). В результате этого с участием всех классов иммуноглобулинов образуются ИК, происходит активация СК и агрегация тромбоцитов. Далее образовавшиеся в сосудистом русле комплексы откладываются на клеточных мембранах эндотелия сосудов мелкого калибра с последующим развитием тканевых повреждений. Так как иммунокомплексные реакции протекают с вовлечением в патологический процесс комплемента, при этом его компоненты С3 и С5 вызывают высвобождение различных биологически активных веществ (гистамин, протеолитические ферменты, катионные белки, вазоактивные амины и пр.), которые еще более усиливают повреждение тканей.

Патологоанатомические изменения при СБ характеризуются поражением мелких сосудов различных внутренних органов (сердца, почек, поджелудочной железы, легких, печени, селезенки и пр.) по типу фибриноидного некроза с гиалинизацией и инфильтрацией лейкоцитами, а также нарушением микроциркуляции (в форме стаза, тромбозов, геморрагий), сходные с поражением этих органов при узелковом периартериите. В связи с этим при СБ частым осложнением является миокардит с диффузной интерстициальной эозинофильной инфильтрацией, эндокардит с очагами фибриноидного некроза в аортальных клапанах. Характерна также гиперплазия лимфоузлов, селезенки, в которых наблюдаются скопления пенистых макрофагов вокруг артериол, что формирует гранулематозное поражение органов.

Клиническая картина СБ отличается многообразием симптомов и течения заболевания, что обусловлено различием видов и титров образующихся антител. Выделяют острую, ускоренную и хроническую формы СБ.

Острая форма СБ возникает на 7–10-й день после однократного введения аллергена, то есть без предварительной сенсибилизации к нему. К этому времени у пациента в крови уже имеется высокий уровень аллергена и достаточный титр антител, что определяет образование ИК, связывание ими комплемента, вследствие чего уровень последнего в крови падает.

Ускоренная форма СБ возникает в результате повторного введения причинно-значимого аллергена. В подобных ситуациях проявления СБ значительно более выражены и могут сопровождаться развитием анафилактического шока и других признаков атопии.

Хроническая СБ возникает при многократных ежедневных введениях чужеродного белка в том случае, когда инъекции аллергена приводят к его избытку, персистенции в организме и циркуляции ИК с последующим ослаблением антителогенеза, что сопровождается снижением растворимости ИК и повреждением сосудистых стенок. В развитии хронической СБ могут иметь значение патология СК и его отдельных фрагментов. Хроническая СБ характеризуется развитием системного артериита с вовлечением в процесс венул.

Наиболее частой мишенью ИК являются микрососуды клубочков почек, сердца, легких, поджелудочной железы и кожи с соответствующими клиническими проявлениями в виде хронической прогрессирующей почечной недостаточности с мочевым (олиго-, полиурия, гипер-, гипостенурия, микрогематурия и др.), кровяным (гиперазотемия, почечный ацидоз, дисиония) и клиническими (артериальная гипертензия, изменение сосудов сетчатки, отеки, главным образом на лице) синдромами. Поражения сердца могут протекать по типу коронарита с транзиторными изменениями ЭКГ ишемического характера, возможны аритмии. Наряду с гипоперфузией сосудов легких не исключаются астмаподобные проявления и формирование легочной недостаточности. Изменения кожных покровов носят аналогичный характер при всех формах СБ. Хроническая СБ может со временем трансформироваться в системное поражение соединительной ткани (узелковый периартериит, системная красная волчанка) с соответсвующими клиническими проявлениями.

Однако более типично возникновение симптомов СБ через 1–3 нед после введения причинно-значимого препарата, но у сенсибилизированных к нему лиц инкубационный период может сокращаться до нескольких часов или 1–5 дней. В продромальный период можно наблюдать следующую симптоматику: гиперемию и гиперестезию кожи, увеличение регионарных лимфатических узлов, небольшие высыпания вокруг места инъекции. Далее чаще наблюдается острое начало заболевания с повышением температуры тела от субфебрильных цифр до 39–40 °С. Одновременно с этим на коже появляются зудящие высыпания в виде крапивницы с симптомами ангионевротического отека, пятнисто-папулезных высыпаний, эритематозных пятен, коре- или скарлатиноподобных высыпаний, иногда возникает геморрагические высыпания и образуются участки некроза кожи.

Болезненность, уплотнение, гиперемия кожи, подкожной клетчатки локализуются обычно в месте парентерального введения аллергена, позже распространяясь по всему телу. Повышение температуры тела и появление высыпаний позднее сопровождаются системным увеличением лимфатических узлов, возникновением припухлости и болезненности в области коленных, голеностопных, локтевых, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей и стоп. Часто в процесс вовлекается сердечно-сосудистая система с развитием у больных слабости, одышки, сердцебиения, кардиалгии, снижением вольтажа зубцов на ЭКГ, появлением признаков ишемии миокарда. У пациентов наблюдаются отечность лица и особенно век, болезненность в мышцах и суставах при движении, болезненность при пальпации увеличенных лимфатических узлов, снижение артериального давления, тахикардия, быстро возникающий и длительный белый дермографизм. Могут быть боли в животе и диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея). Увеличение селезенки для СБ не характерно и наблюдается лишь в отдельных случаях тяжелого течения болезни.

К более редким проявлениям СБ относятся синдром Гийена–Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия) с двигательными расстройствами, исчезновением сухожильных рефлексов, вялыми парезами, параличами. При распространенном течении процесса наступает паралич диафрагмального нерва с дыхательной недостаточностью и бульбарными нарушениями. У больных СБ также может возникнуть острый миелит по типу восходящего паралича Ландри.

При исследовании крови у пациентов обнаруживают лейкоцитоз или лейкопению с относительным лимфоцитозом, нейтропению, иногда эозинофилию, повышение количества плазматических клеток, умеренное увеличение СОЭ, тромбоцитопению, гипогликемию. В сыворотке крови отмечается снижение концентрации компонентов комплемента, особенно С3 и С4, а в моче при поражении почек – протеинурия, микрогематурия, гиалиновые цилиндры. В спинномозговой жидкости может выявляться белково-клеточная диссоциация, а в пунктате синовиальной жидкости определяется выраженный лейкоцитоз. При биопсии пораженных участков кожи определяются явления васкулита с инфильтрацией нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, депозиты ИК.

По интенсивности клинических проявлений СБ подразделяется на 4 формы:

• легкая;
• средней тяжести;
• тяжелая;
• анафилактическая.

Легкая форма СБ наблюдается примерно у половины пациентов. Общее состояние больного остается удовлетворительным на фоне повышения температуры тела до 38 °С. Появляются уртикарного или другого характера высыпания, ангионевротический отек, незначительное и непродолжительное (в течение 2–3 дней) увеличение лимфатических узлов. Боли в суставах бывают сравнительно редко.

Среднетяжелая форма СБ характеризуется зудом, жжением, болезненностью, припухлостью и гиперемией области места инъекции аллергена, умеренным увеличением регионарных лимфатических узлов, кожными высыпаниями уртикарного характера. Одновременно больного беспокоят головная боль, потливость, тахикардия, гипотензия, полиартралгии, тошнота и рвота. Температура тела достигает 38–39 °С и удерживается в течение 1–2 нед. В крови отмечается умеренный лейкоцитоз с тенденцией к последующей лейкопении с относительным лимфоцитозом и эозинофилией, повышением СОЭ. В моче выявляются следы белка. Длительность течения такого состояния составляет от 5–7 дней до 2–3 нед.

Тяжелая форма СБ отличается от предыдущих коротким инкубационным периодом, острым началом, появлением распространенных кореподобных или геморрагических высыпаний, гиперемии зева и конъюнктив, более выраженных тошноты, рвоты, диареи, болей в суставах и по ходу нервов, развитием синовиитов и невралгий, значительным увеличением и болезненностью лимфатических узлов, высокой (до 39–40 °С) и длительной лихорадкой, частыми рецидивами, более выраженными тахикардией, гипотензией, одышкой. В крови пациентов отмечается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, снижение свертываемости.

Анафилактическая форма СБ чаще возникает при повторном внутривенном введении сыворотки во время инъекции или сразу же после нее. Клинически она проявляется внезапным оглушением больного, снижением артериального давления и повышением температуры тела. Позже оглушение сменяется возбуждением, появляются судороги, самопроизвольное отхождение мочи и кала, развиваются альбуминурия, одышка, цианоз, может наступить летальный исход. Данная форма заболевания, к счастью, встречается редко. Описаны также такие тяжелые осложнения СБ, как миокардит, эндокардит, экссудативный перикардит, нефрит, гепатит, аллергический энцефалит, менингит, полиневриты, диффузное поражение соединительной ткани, поражение органов дыхания (острый отек легких, легочная эозинофилия, отек гортани, бронхообструктивный синдром), некроз кожи и подкожной клетчатки в месте инъекции причинного аллергена.

Как правило, симптомы СБ исчезают в течение от 7–10 дней до нескольких недель после отмены причинно-значимого аллергена, однако в некоторых случаях наблюдается более затяжное и даже хроническое рецидивирующее течение заболевания. Так, в случаях применения препаратов пролонгированного действия (например бициллина) или повторного введения причинно-значимого аллергена симптомы заболевания могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев, что связано не только с непрекращающимся поступлением антигена в организм, но и дополнительным включением в патологический процесс аутоаллергических механизмов. При этом для хронической формы СБ характерно развитие различных висцеральных поражений.

Диагностика клинических проявлений аллергических реакций иммунокомплексного типа, к которым относится и СБ, в ряде случаев бывает затруднена, что объясняется гетерогенным характером подобных реакций, их различными клиническими проявлениями, не всегда ясными механизмами развития и пр. При этом частота диагностических ошибок может достигать 30%, что связано с полиморфизмом клинической картины СБ и других аллергических реакций иммунокомплексного типа, неправильной оценкой данных анамнеза, ошибками в интерпретации результатов клинических и лабораторных данных, трудностями в идентификации причинно-значимых аллергенов.

Диагностика аллергических реакций иммунокомплексного типа в основном проводится по общим принципам диагностики прочих аллергических заболеваний. Важное значение при этом имеет тщательно и правильно собранный аллергологический (в том числе фармакологический) анамнез, который позволяет заподозрить развитие СБ, составить определенное представление об аллергене (сыворотка, вакцины, иммуноглобулины, лекарственные препараты, способные вызвать развитие этого типа реакции), правильно обосновать последующие этапы аллергологического обследования.

При сборе аллергологического анамнеза необходимо выяснить:

• какие лекарственные препараты, сыворотки, вакцины принимал пациент до появления симптомов побочных реакций, учесть все лекарственные средства, вакцины, сыворотки, в том числе и ранее применявшиеся и не вызывавшие нежелательных реакций;
• уточнить время, прошедшее между приемом возможных аллергенов и возникновением реакции, не забывая о длительности инкубационного периода при развитии СБ и других аллергических реакций иммунокомплексного типа;
• выяснить клинические проявления нежелательной реакции и сопоставить их с проявлениями различных форм лекарственной, поствакцинальной, пищевой, инсектной аллергии;
• выяснить продолжительность нежелательной реакции (обычно длительная при развитии аллергических реакций иммунокомплексного типа), прекратилась ли она после отмены возможных аллергенов, чем больной купировал симптомы нежелательной реакции;
• собрать данные об отягощенном личном (другие аллергические заболевания у больного, ранее отмечавшиеся реакции на другие сыворотки, вакцины, лекарственные средства сходной или другой химической группы, непереносимость пищевых продуктов, яда змей, перепончатокрылых насекомых) и семейном аллергологическом анамнезе;
• выяснить данные о сопутствующих заболеваниях, способствующих формированию различных форм аллергопатологии, и пр.

Важное значение в диагностике имеет также обнаружение типичных клинических и лабораторных проявлений аллергических реакций иммунокомплексного типа. К сожалению, использовать кожные и провокационные тесты с сыворотками, вакцинами, растворами лекарственных препаратов при данном типе аллергической реакции не представляется возможным, поскольку они информативны лишь при реакциях анафилактического и клеточно-опосредованного типа. Поэтому для выявления причинных аллергенов при аллергических реакциях иммунокомплексного типа необходимо использовать лабораторные аллергологические методы исследования, основанные на выявлении преципитирующих антител. К таким методам на сегодняшний день могут быть отнесены иммунофлуоресцентные тесты, радиоиммунный и иммуноферментный методы определения специфических IgG- и IgM-антител, реакции преципитации, методы выявления ИК, метод иммунотермистометрии. Однако существующие лабораторные методы диагностики лекарственной аллергии не всегда, к сожалению, имеют решающее значение для выявления причинно-значимых аллергенов, так как в их качестве могут выступать не нативные препараты, а их многочисленные и часто неизвестные метаболиты.

При оценке результатов обследования необходимо учитывать, что ни положительный, ни отрицательный результат не являются окончательно достоверными. В связи с этим информативность лабораторных тестов в ряде случаев недостаточна, они также требуют наличия современной хорошо оснащенной лаборатории, поэтому рутинное их использование в Украине в настоящее время затруднено.

СБ в ряде случаев приходится дифференцировать с ревматизмом, инфекционным мононуклеозом, скарлатиной, корью, краснухой, сепсисом, системными васкулитами, острыми артритами, синдромом неаллергической гиперчувствительности, некоторыми видами аллергических и неаллергических дерматитов. Клиническая картина данных заболеваний, за исключением синдрома неаллергической гиперчувствительности, подробно освещена в литературе. Последний относится к тяжелым реакциям идиосинкразии неиммунного генеза и сопровождается развитием высыпаний в виде красных фолликулярных папул и пустул, лихорадки, иногда – гепатита, реже – нефрита, артралгий, лимфоаденопатии и гематологических нарушений в форме эозинофилии и появления в крови циркулирующих атипических моноцитов. Подобная реакция возникает в течение 2–6 нед после первого приема противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или сульфаниламидов. Выздоровление после отмены «виновного» лекарственного средства обычно полное, особенно если с целью лечения применяются системные глюкокортикостероиды (ГКС). В связи с такой клинической картиной синдром неаллергической гиперчувствительности бывает трудно отличить от СБ и системного аллергического васкулита.

Лечение СБ, как правило, симптоматическое, зависит от формы заболевания и включает в себя элиминацию причинно-значимого аллергена, а также применение лекарственных средств, направленных на купирование симптомов заболевания. При легкой и средней степени тяжести заболевания применяются неседативные антигистаминные препараты (АГП) II поколения (цетиризин, лоратадин) или их активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) внутрь. В случае тяжелого течения СБ парентерально используют АГП I поколения (клемастин, хлоропирамин) и системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) парентерально и/или внутрь.

Дозы ГКС и длительность их приема определяются степенью тяжести заболевания. Обычно больным ГКС назначаются в течение 6–8 дней в дозе до 30–40 мг/сут в пересчете на преднизолон с быстрым последующим ее снижением. В случае преобладания зудящих поражений кожи обязательно рекомендуются неседативные АГП II поколения или их активные метаболиты внутрь. Положительный эффект дают также ацетилсалициловая кислота, антикоагулянты, антагонисты серотонина (ципрогептадин), седативные средства и транквилизаторы. В некоторых случаях может быть эффективным плаквенил.

При выраженных суставных поражениях применяются нестероидные противовоспалительные средства, а при отечном синдроме – диуретики. В случае анафилактической формы СБ лечебная тактика определяется в соответствии со степенью ее тяжести и должна отвечать рекомендациям Протокола оказания медицинской помощи больным при анафилактическом шоке, которые были утверждены МЗ Украины приказами № 767 от 27.12.2005 (для детей), № 432 от 03.07.2006 г. (относительно взрослых) и обновляются в настоящее время.

Кроме того, особенности лечения больных с СБ как иммунокомплексным проявлением лекарственной аллергии заключаются в том, что кроме применения АГП (как при реакциях анафилактического типа) и ГКС (как при реакциях цитотоксического и клеточно-опосредованного типа) используются апротинин, кислота аминокапроновая, натрия тиосульфат; а также гемосорбция и энтеросорбция. Данные методы лечения способствуют угнетению протеиназ, фибринолиза, связыванию и выведению из организма образовавшихся ИК.

Прогноз при неосложненных случаях СБ обычно благоприятный. При развитии анафилактической формы СБ и/или ее осложнений он зависит от их характера, адекватности и своевременности лечения, что диктует необходимость своевременной диагностики этого заболевания.

Профилактика СБ заключается в улучшении качества гетерологичных и гомологичных сывороток и препаратов крови (усовершенствование способа их очистки, улучшение качества человеческих γ-глобулинов за счет предупреждения агрегации их молекул), использовании профилактических и лечебных сывороток по строгим показаниям и максимально возможной их замене на гомологичные γ-глобулины, рациональной вакцинации, исключении полипрагмазии, сборе аллергологического анамнеза у пациентов перед назначением им сывороток, вакцин, лекарственных препаратов, элиминации причинно-значимых лекарственных, пищевых, инсектных и прочих аллергенов, дробном применении лечебных сывороток по методу А.М. Безредко или с предварительным введением разведенных сывороток.

Таким образом, врачам различных специальностей необходимо уметь диагностировать, лечить и профилактировать развитие данного заболевания.