Оптимізація терапії ХОЗЛ з урахуванням клінічного фенотипу

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), згідно з висновками експертів ВООЗ, належить до числа найпоширеніших хронічних хвороб людини. Проте, це захворювання в цілому світі ще недостатньо діагностується, супроводжується високою летальністю та є суттєвим тягарем для системи охорони здоров’я назагал. За даними ВООЗ, до 2020 р. ХОЗЛ посяде 5-те місце у структурі захворюваності і 3-тє – смертності. В Європі щорічно від ХОЗЛ помирає не менше 200–300 тис. осіб. За останні 30 років смертність хворих на ХОЗЛ зросла в 3,3 раза серед чоловіків і в 15 разів – серед жінок, незважаючи на великий поступ у вивченні численних механізмів формування захворювання та впровадження низки нових медикаментозних засобів.

Нині лікар у веденні хворого з ХОЗЛ «озброєний» як міжнародним керівництвом «Глобальна ініціатива з обструктивного захворювання легень» (GOLD), так і «Уніфікованим протоколом первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації «Хронічне обструктивне захворювання легень» (Наказ МОЗ України № 555 від 27.06.2013 р.) [1]. Сучасні рекомендації всебічно охоплюють ведення пацієнта з ХОЗЛ. Важливим нововведенням, починаючи з GOLD 2011, стало те, що в основу поділу пацієнтів на групи A, B, C, D та, відповідно, вибору для них схеми терапії були закладені не лише ступінь порушення функції легень за даними спірометрії (показник об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду; ОФВ₁), як це було раніше, але й інші важливі параметри: вираженість симптомів хвороби (оцінюють за шкалами) та частота загострень в анамнезі. Такий комплексний підхід до терапії ХОЗЛ вже добре відомий лікарям в Україні, проте проблеми вибору оптимального лікування захворювання залишаються у фокусі уваги як дослідників, так і лікарів-практиків.

Низка спостережень останніх років свідчить, що для ХОЗЛ характерна неоднорідність клінічних, функціо­нальних, рентгенологічних та патоморфологічних ознак, які віддзеркалюють різні патофізіологічні механізми експіраторної обструкції [2]. Комп’ютерна томографія (КТ) у хворих з ХОЗЛ дає змогу виявити in vivo різноманітні патологічні зміни та диференціювати порушення з переважанням респіраторної обструкції від порушень з переважанням емфізематозної деструкції. Для обґрунтування підходів до клінічного ведення пацієнтів з ХОЗЛ та розвитку знань про перебіг захворювання велике значення має розробка стандартної класифікації фенотипів ХОЗЛ.

Виділення патогенетичних особливостей при ХОЗЛ дає можливість скласти індивідуальний «портрет» конкретного клінічного варіанту захворювання і дібрати індивідуальну терапію. Вибір оптимального препарату з групи бронхолітиків, кортикостероїдів (КС), протизапальних засобів може регламентуватися схемами, проте значною мірою залежить від професіоналізму лікаря, його знань та вміння користуватися сучасними медикаментозними засобами. Якщо залишити осторонь термінологічні та класифікаційні суперечки з приводу ХОЗЛ, то найважливішим для практичного лікаря є питання про конкретне лікування.

Нині ведення хворого з ХОЗЛ образно можна охарактеризувати підходом «4П»: персоналізоване, прогностичне, профілактичне та таке, що передбачає активну участь пацієнта. Саме у цьому контексті для виділення клінічних форм ХОЗЛ використовують таке поняття, як «фенотип». Група міжнародних експертів запропонувала визначення фенотипу ХОЗЛ у 2010 р. (Han M.K. et al., 2010) [3].

Клінічний фенотип ХОЗЛ – характерна ознака або комбінація таких ознак, які описують відмінності між пацієнтами з ХОЗЛ, пов’язані з клінічно значущими наслідками:

• симптоми;
• загострення;
• відповідь на терапію;
• швидкість прогресування захворювання;
• смерть.

Суть виділення фенотипів ХОЗЛ полягає в ідентифікації окремих груп хворих, порівнянних за клінічними ознаками, особливостями перебігу захворювання та профілем терапевтичної відповіді, внаслідок аналогічних біологічних або патофізіологічних механізмів.

Історія фенотипування ХОЗЛ

вверх

Гетерогенна природа ХОЗЛ у різних аспектах – клінічному, функціональному, патоморфологічному – вже добре відома з досліджень як минулого століття, так і останніх років. Перший поділ хворих на ХОЗЛ на фенотипи належить A. Dornhorst, який 60 років тому описав два різних підтипи хворих з дихальною недостатністю:

• хворі з емфіземою, задишкою, без ціанозу, зі зниженою масою тіла («рожеві пихтуни»);
• хворі з хронічним бронхітом, ціанозом і набряками, ознаками правошлуночкової серцевої недостатності («сині набряклі»).

У 1966 р. Бенджамін Барроуз зі співавт. описав клінічні, функціональні та рентгенологічні особливості, які давали змогу проводити прижиттєву диференціацію хворих з ХОЗЛ, у яких під час розтину знаходили характерні ознаки деструкції легеневої паренхіми, від тих, у кого зміни, які виявляли посмертно, локалізувалися в дихальних шляхах [4, 5]. Ступінь посмертної паренхіматозної деструкції позитивно корелює з рентгенологічною картиною емфіземи, показником загальної ємності легень та віком. І навпаки, тяжкість деструкції легеневої паренхіми негативно корелює з рентгенологічними ознаками легеневого запалення, кількістю мокротиння, вмістом СО₂ в артеріальній крові та величиною дифузійної здатності легень. В усіх хворих прижиттєво спостерігалася виражена незворотна обструкція дихальних шляхів.

За даними цих авторів, серед хворих з ХОЗЛ можна виділити худих пацієнтів з бочкоподібною грудною кліткою та гіпертрофією допоміжної дихальної мускулатури, які здійснюють видих через стиснені губи. У таких пацієнтів (тип А) відсутній хронічний кашель з гнійним мокротинням, а вміст газів артеріальної крові свідчить про помірну гіпоксію в спокої та нормальний чи дещо підвищений вміст СО₂. Прогресування дихальної недостатності у них не призводить до порушення функції правих камер серця аж до термінальної стадії захворювання, і, відповідно, у таких хворих рідко розвиваються гравітаційні набряки. Навпаки, в інших, кремезних, пацієнтів (тип В) спостерігали часті загострення з виділенням гнійного мокротиння, тяжкою гіпоксією в супроводі ціанозу та вищою концентрацією СО₂. У таких випадках розвивалась легенева гіпертензія та хронічне легеневе серце без виражених відхилень статичних дихальних об’ємів та дифузійної здатності легень.

Проте згодом поділ пацієнтів з хронічною дихальною обструкцією на типи А та В втратив свою нозологічну цінність та без серйозного аналізу був практично забутим. Той факт, що в одного і того самого пацієнта нерідко має місце і хронічний обструктивний бронхіоліт, і деструкція легеневої паренхіми, сприяв появі та впровадженню в практику терміну «ХОЗЛ». Залежно від патогенезу бронхіальна обструкція при ХОЗЛ по-різному реагує на терапію, що, очевидно, пояснює деякі суперечливі результати клінічних досліджень.

W.D. Kim et al. у 1991 р. продемонстрували, що при панлобулярній емфіземі спостерігаються вищі показники розтягнення легень, ніж при центрилобулярній [6]. За даними M. Saetta et al. (1994), панлобулярна і центрилобулярна емфізема можуть бути ізольованими або «сусідами» в одного і того самого хворого [7]. Проте навіть за наявності обох варіантів ураження легеневої паренхіми один з видів емфіземи завжди переважає. Механічні властивості легень змінюються залежно від того, який з двох типів емфіземи домінує. Показано, що у хворих з емфіземою зниження еластичної тяги легень прогресує з поширенням панлобулярної, але не центрилобулярної емфіземи. Крім цього, наявність панлобулярної емфіземи та запальних змін бронхіол, характерних для хворих з переважанням хронічного бронхіту, є обернено залежними.

При різних варіантах порушення легеневої вентиляції спостерігається різна картина залучення легеневих судин. Результати досліджень під керівництвом K.A. Hale (1980), Y. Andoh (1992), L.L. Shulman (1994) свідчать, що у хворих з переважанням хронічного бронхіту домінуючим типом структурних уражень судин є фіброз інтими, гіпертрофія медії, запальна інфільтрація та периваскулярний фіброз, а у пацієнтів з переважанням емфіземи серед анатомічних уражень домінує деградація судинного русла. Патологічні зміни легеневих судин функціонально віддзеркалюються тими чи іншими відхиленнями показника дифузійної здатності, завжди яскравіше вираженими у пацієнтів з переважанням емфіземи, а рентгенологічно – у різних змінах легеневого судинного рисунка.

Сучасні методи верифікації фенотипів ХОЗЛ

вверх

Нині КТ дає змогу in vivo отримати точну інформацію про патологічні зміни в легенях, які лежать в основі ХОЗЛ, та їх вплив на легеневу функцію. КТ легень є найціннішим інструментом оцінки тяжкості та поширеності емфіземи легень. КТ з високою точністю дає змогу диференціювати такі типи емфіземи, як центрилобулярна, панацинарна і парасептальна. Одночасно можна оцінити товщину стінок крупних та середніх дихальних шляхів, яка збільшена у курців. Серед хворих на ХОЗЛ ступінь бронхіальної обструкції, гіперінфляції та зниження дифузійної здатності вищі в осіб з підтвердженою КТ емфіземою. При цьому вираженість у балах хронічних запальних змін за даними рентгенографії органів грудної клітки негативно корелює з поширеністю і тяжкістю емфіземи за даними КТ. Таким чином, за відсутності емфіземи типом ураження, що переважає, є запалення дихальних шляхів [8].

За допомогою КТ як еталонного стандарту було показано, що кількісний вимір стовщення бронхіальної стінки в поєднанні з даними про поширеність емфіземи дає змогу диференціювати пацієнтів з переважаючою деструкцією паренхіми від тих, у кого переважає ураження дихальних шляхів. КТ з високою роздільною здатністю (КТВР) дає змогу розглянути і дрібні дихальні шляхи діаметром не менше 2 мм. Проте за наявності змін у дрібних дихальних шляхах їх візуалізація можлива – це так звані прямі ознаки ураження дистальних дихальних шляхів: погано окреслені центрилобулярні вузлики та дрібні розгалужені затемнення (branching opacities), які віддзеркалюють бронхіальні потовщення та слизові корки.

Разом з цим, оцінка дрібних дихальних шляхів можлива за допомогою непрямих КТ-ознак, які вказують на зміни ділянок з низькою щільністю легень, що називається мозаїчною щільністю, на інспіраторних КТ і повітряною «пасткою» – на експіраторних КТ. На видиху ділянки паренхіми легень, що відповідають незміненим бронхіолам, стають щільнішими, тоді як уражені ділянки залишаються надпрозорими, оскільки обструкція на рівні дрібних дихальних шляхів перешкоджає повній евакуації повітря – розвивається повітряна «пастка».

Ці КТ-ознаки є більш чутливими порівняно зі спірометричними для виявлення ранніх змін у дрібних дихальних шляхах при ХОЗЛ. Функціональна оцінка ураження дрібних дихальних шляхів достатньо складна і потребує спеціальних методів досліджень (бодіплетизмографії, імпульсної осцилометрії, методів вимивання азоту).

J.-H. Lee et al. (2010) запропонували розділяти хворих з ХОЗЛ відповідно до даних КТ та функції зовнішнього дихання на 4 групи (табл. 1). Така ідентифікація та групування ХОЗЛ дає змогу проводити ефективнішу терапію порівняно з підходом, який враховує лише спірометричні показники.

Таблиця 1. Поділ пацієнтів з ХОЗЛ (J.-H. Lee et al.)

Незалежно від вираженості бронхіальної обструкції наявність легеневої гіперінфляції, ступінь та поширеність емфіземи дають змогу охарактеризувати фенотип захворювання, у якого терапією вибору є хірургічна або фармакологічна редукція об’єму легень [4]. Іншими потенційними фенотипами ХОЗЛ, на які слід звернути увагу, є бульозна хвороба, дефіцит α1-антитрипсину, поєднання астми та ХОЗЛ, ранній початок ХОЗЛ, «молоді» хворі з ХОЗЛ (молодші 50 років), ХОЗЛ у жінок, ХОЗЛ з частими загостреннями та ін. У багатьох випадках є необхідність проведення генетичних досліджень.

Визначення фенотипних особливостей захворювання є потребою часу, оскільки персоналізована медицина, в епоху якої ми вступили, не передбачає розробки окремого лікарського препарату, або методу діагностики, або способу профілактики для кожного окремого пацієнта, проте потребує відбору пацієнтів (виділення субпопуляцій/кластерів/фенотипів ХОЗЛ), які найбільшою мірою відповідають на терапію одним препаратом чи комбінацією кількох засобів. Проте і донині немає консенсусу щодо кількості фенотипів ХОЗЛ та їх чіткого визначення.

Клінічне фенотипування ХОЗЛ – ключ до успішної терапії

вверх

Упродовж останніх 5 років міжнародні респіраторні співтовариства на різноманітних форумах та сторінках провідних журналів активно обговорюють Іспанські рекомендації з ХОЗЛ 2010–2014 рр., які розроблені під керівництвом провідного вченого зі світовим визнанням M. Miravitlles [9–13]. Іспанське товариство пульмонологів та торакальних хірургів пропонує виділяти 5 фенотипів ХОЗЛ, які потребують різного підходу до лікування хворих:

• з емфіземою і частими загостреннями;
• з хронічним бронхітом і частими загостреннями;
• зі змішаним фенотипом «ХОЗЛ + бронхіальна астма (БА)»;
• з емфіземою і нечастими загостреннями;
• з хронічним бронхітом і нечастими загостреннями (табл. 2).

Таблиця 2. Клінічні фенотипи ХОЗЛ (M. Miravitlles et al., 2013)

Визначення фенотипу ХОЗЛ з частими загостреннями

вверх

Фенотип ХОЗЛ з частими загостреннями визначається як ХОЗЛ з ≥ 2 середньотяжкими або тяжкими загостреннями впродовж року, які потребують лікування системними КС і/або антибіотиками. Для того щоб відрізнити нове загострення від неефективно пролікованого попереднього, період між загостреннями має становити не менше 4 тиж після розрішення попереднього загострення або не менше 6 тиж після початку загострення у хворого, який не отримував лікування з цього приводу.

Визначення фенотипу ХОЗЛ з частими загостреннями базується на анамнезі захворювання у конкретного хворого, і розповідь самого пацієнта про клінічні прояви хвороби є достатньо надійною [14–16]. Фенотип з частими загостреннями підкреслює важливість опитування хворого про перебіг ХОЗЛ та виявлення пацієнтів, які мають показання до протизапальної терапії, окрім бронходилатаційної. Часті загострення можуть розвиватися при будь-якому з трьох інших фенотипів: емфіземі, хронічному бронхіті та змішаному фенотипі «ХОЗЛ + БА». У табл. 3 узагальнено фактори ризику частих загострень ХОЗЛ.

Таблиця 3. Фактори ризику повторних загострень ХОЗЛ (М. Miravitlles, 2012)

• вираженіша задишка;
• вираженіші порушення бронхіальної прохідності (ОФВ₁);
• вираженіша дихальна недостатність (РаО₂)

Анамнестичні посилання на попередні загостренняЗапалення:

• вираженіше ендобронхіальне запалення;
• вираженіше системне запалення

• серцево-судинні захворювання;
• тривожно-депресивні стани;
• міопатія;
• гастроезофагальна рефлюксна хвороба

Змішаний фенотип «ХОЗЛ + БА»

вверх

Змішаний фенотип ХОЗЛ визначається як не повністю зворотна бронхіальна обструкція, яка супроводжується ознаками підвищеної зворотності [16, 17]. У клінічних рекомендаціях Канадського торакального товариства такий фенотип описаний як «хворі з ХОЗЛ з вираженим астматичним компонентом», а в рекомендаціх Японської респіраторної спілки – як «ХОЗЛ, ускладнене бронхіальною астмою» [18, 19].

Щодо діагностики змішаного фенотипу група експертів дійшла згоди за декількома критеріями (табл. 4). Для діагностики цього фенотипу необхідно виявити у хворого 2 великі критерії або 1 великий та 2 малі. Ця класифікація обмежена недостатністю переконливих доказів взаємозв’язку різних критеріїв та відповіді на терапію ХОЗЛ.

Таблиця 4. Великі та малі критерії для діагностики фенотипу ХОЗЛ + БА

Фенотип емфіземи

вверх

Фенотип емфіземи охоплює хворих на ХОЗЛ з клінічними/рентгенологічними чи КТ/функціональними критеріями діагнозу емфіземи з переважанням у клінічній симптоматиці задишки чи зниженої переносимості фізичних навантажень. Хворі з фенотипом емфіземи, як правило, мають низький індекс маси тіла (ІМТ). Діагностика фенотипу емфіземи не повинна базуватися лише на наявності емфіземи, яка може бути при будь-якому фенотипі, навіть у курців без критеріїв ХОЗЛ.

Хворі з фенотипом емфіземи зазвичай мають менше загострень, ніж хворі з хронічним бронхітом, але при тяжких формах захворювання частота загострень зростає. Тяжка емфізема має несприятливий прогноз, оскільки супроводжується швидшим щорічним зниженням показника ОФВ₁.

Визначення фенотипу хронічного бронхіту

вверх

Визначення хронічного бронхіту було запропоновано в 1958 р. симпозіумом СІВА та підтверджено ВООЗ у 1961 р., а через рік – Американською торакальною спілкою як наявність продуктивного кашлю або відкашлювання харкотиння впродовж понад 3 міс на рік не менше 2 років підряд. Фенотип хронічного бронхіту охоплює хворих з ХОЗЛ, у яких саме хронічний бронхіт є проявом захворювання, що переважає [20, 21]. Бронхіальна гіперсекреція при ХОЗЛ супроводжується вираженішим запаленням у дихальних шляхах та вищим ризиком респіраторних інфекцій. Це пояснює, чому хворі з хронічним бронхітом мають частіші загострення, ніж хворі без хронічного продукування харкотиння. За результатами КТВР значна частина хворих з хронічним бронхітом та повторними загостреннями мають бронхоектази.

Чи може фенотип змінюватися?

вверх

Незважаючи на те що фенотипи, зазвичай, стабільні, вони можуть змінювати свої прояви або спонтанно, або під впливом лікування. Наприклад, у хворого з частими загостреннями ХОЗЛ останні можуть припинитися при правильному та постійному базисному лікуванні. У хворого зі змішаним фенотипом терапія може зумовити зникнення позитивної реакції на бронходилататори та зменшити еозинофільне запалення. У таких випадках рекомендовано продовжити ту саму терапію у тих самих дозуваннях препаратів.

Оцінка тяжкості ХОЗЛ

вверх

Визначення фенотипу ХОЗЛ дає змогу ідентифікувати пацієнтів з різною відповіддю на лікування та обрати персоналізований терапевтичний підхід, який буде модулюватися тяжкістю хвороби [22]. Аналіз тяжкості ХОЗЛ рекомендовано проводити відповідно до принципів багатовимірної оцінки. Тяжкість бронхіальної обструкції, виміряна показником ОФВ₁, є дуже цінною, проте недостатньою. Багатовимірна оцінка з використанням індексу BODE (body mass index – ІМТ; airflow obstruction – обструкція дихальних шляхів; dyspnoea – задишка; exercise capacity – фізична активність), яка рекомендована до використання іспанськими вченими, засвідчила відмінну прогностичну цінність [23].

GOLD 2011–2014 також рекомендують багатовимірну оцінку тяжкості ХОЗЛ, яка окрім визначення функціо­нального стану легень охоплює частоту загострень, симптоми (підрахунок балів за опитувальником САТ – COPD Assessment Questionnaire) [24], оцінку задишки, виміряну за модифікованою шкалою MRC, рівень фізичної активності. Іспанські рекомендації пропонують визначати тяжкість ХОЗЛ, базуючись на комбінації низки показників: ОФВ₁, шкали задишки mMRC, рівня фізичної активності – підрахунок у хвилинах тривалості щоденної активності та анамнез попередніх госпіталізацій [13]. Для всіх ступенів тяжкості оцінка за САТ та числом загострень буде корисною як маркер контролю за хворобою [24]. Узагальнення оцінки тяжкості ХОЗЛ подано на рис. 1.

Рис. 1. Клінічні стадії та критерії тяжкості ХОЗЛ (Іспанські рекомендації)

 

Рис. 1. Клінічні стадії та критерії тяжкості ХОЗЛ (Іспанські рекомендації)

Фармакотерапія ХОЗЛ з позицій клінічних фенотипів та тяжкості хвороби. Крок у майбутнє

вверх

Ключові моменти

• Основою лікування стабільного ХОЗЛ є тривалодіючі бронходилататори (ТДБД) – тривалодіючі β₂-агоністи (ТДБА; формотерол, сальметерол, індакатерол) або тривалодіючі антагоністи мускаринових рецепторів (тіотропію бромід, глікопероніум). У недалекому майбутньому фармацевтичний ринок поповниться фіксованими комбінаціями ТДБД (ТДБА в комбінації з тривалодіючими антагоністами мускаринових рецепторів).
• Інші препарати, які додаються до ТДБД, залежать від фенотипу ХОЗЛ.
• Лікування фенотипів з нечастими загостреннями, як з емфіземою, так і з хронічним бронхітом, базується на комбінації різних ТДБД.
• Лікування змішаного фенотипу базується на комбінації ТДБД з інгаляційними КС (ІКС).
• Лікування фенотипів з емфіземою і частими загостреннями базується на додаванні ІКС та теофілінів (залежно від ступеня тяжкості) до ТДБД. Теофіліни – слабкі бронходилататори з вузьким терапевтичним діапазоном, проте позитивно впливають на силу м’язів діафрагми, функцію дихальної мускулатури, зменшення «повітряних пасток», поліпшення мукоциліарного кліренсу та зниження частоти загострень [25].
• Лікування фенотипу з хронічним бронхітом і частими загостреннями базується на додаванні ІКС, інгібіторів фосфодіестерази-4 (рофлуміласт) або муколітиків (N-ацетилцистеїн, карбоцистеїн залежно від ступеня тяжкості) до ТДБД [26, 27]. В окремих випадках можуть призначатися антибіотики з антибактеріальною та протизапальною метою, зокрема азитроміцин (Азипол, Адамед) та моксифлоксацин (5 днів на місяць кожні 2 міс) [28, 29]. Показаннями до тривалого або циклічного лікування антибіотиками є висока ймовірність бронхоектазів.
• Особливу увагу необхідно приділяти супутнім захворюванням та їх максимальному контролю.

Такий підхід репрезентує суттєві зміни щодо ведення хворих з ХОЗЛ, він є більш персоналізованим та фокусується на клінічних критеріях та багатовимірній оцінці тяжкості хвороби. Схема терапевтичного підходу з урахуванням фенотипу ХОЗЛ показана на рис. 2.

Рис. 2. Рекомендоване лікування різних фенотипів ХОЗЛ (М. Miravitlles, 2013)

 

Рис. 2. Рекомендоване лікування різних фенотипів ХОЗЛ (М. Miravitlles, 2013)

Терапевтичні можливості ТДБА у хворих на ХОЗЛ

вверх

Розробка та впровадження в клінічну практику ТДБА суттєво змінили підходи до терапії бронхообструктивних захворювань. За останні десятиріччя препаратам цієї групи – сальметеролу, формотеролу та індакатеролу – відведена вагома роль у лікуванні ХОЗЛ, яка обґрунтована даними доказової медицини. Дослідження останніх років показали, що ТДБА мають широкий спектр дії:

• бронходилатуючий ефект шляхом взаємодії з β₂-рецепторами гладенької мускулатури бронхів;
• вплив на функцію епітелію бронхів (стимулюють рух війок, що посилює мукоциліарний транспорт);
• пригнічують ексудацію плазми.

Дослідження легень людини свідчать, що β₂-адренорецептори широко розповсюджені і розміщені не тільки в клітинах гладенької мускулатури дихальних шляхів (30–40 000 на клітину), а також у легеневих епітеліальних та ендотеліальних клітинах, пневмоцитах ІІ типу, клітинах запалення (опасисті клітини, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли), клітинах скелетної мускулатури, фібробластах [30].

Радіологічні дослідження свідчать, що рівні щільності β₂-рецепторів є вищими центрально та в альвеолах. КТ-зображення підтверджують, що щільність розміщення β₂-рецепторів є більшою в дрібних, ніж у крупних дихальних шляхах.

Нині позитронно-емісійна томографія дає змогу провести неінвазивне визначення β-рецепторів in vivo. Через велику поширеність їх локалізації β₂-агоністи можуть впливати на різні механізми бронхіальної обструкції (табл. 5), а також мають позабронхіальні ефекти: зменшення легеневого і системного судинного опору, збільшення хвилинного об’єму серця, зменшення тонусу матки.

Таблиця 5. Локалізація і функції β-адренорецепторів у легенях

Усі β₂-агоністи мають асиметричний центр через наявність β-ОН-групи. Асиметричний центр функціонує в молекулі β₂-агоніста як пара оптичних ізомерів (дзеркальні зображення), відомих як R та S (або (–) чи (+) енантіомери). Формотерол має два асиметричних центри, утворюючи чотири енантіомери: RR, SS, RS і SR. Характерною особливістю більшості біологічних систем є їх стереоспецифічність. Це стосується і взаємодії β-агоніст/β-рецептор. Домінуючою є активність R-енантіомера. Наприклад, активність R-енантіомера сальбутамолу як β₂-агоніста принаймні у 100 разів перевищує активність S-енантіомера, тоді як ця різниця є більшою ніж у 1 000 разів для RR- і SS-форм формотеролу. У випадку сальметеролу S-енантіомер є лише у 40 разів менш активний, ніж R-форма.

Рис. 3. Модель взаємодії сальбутамолу, формотеролу і сальметеролу з β2-адренорецептором

 

Рис. 3. Модель взаємодії сальбутамолу, формотеролу і сальметеролу з β2-адренорецептором

Молекула короткодіючого β₂-агоніста сальбутамолу, яка є гідрофільною за природою, проникає до активного центру рецептора безпосередньо з позаклітинного водного середовища (рис. 3). Спостерігається швидкий початок розслаблення дихальних шляхів і бронходилатація в пацієнтів. Проте сальбутамол швидко «вимивається» із зони рецептора, період взаємодії з активним центром обмежений, тому тривалість дії є короткою (4–6 год).

Механізм дії пролонгованих β₂-агоністів на рівні рецепторів відрізняється від дії β₂-агоністів короткої дії. Згідно з мікрокінетичною дифузійною гіпотезою G. Anderson, ліпофільність сальметеролу та формотеролу є найважливішим чинником, що пояснює їх відмінності від інших препаратів даного класу. Через свою дуже високу ліпофільність сальметерол швидко проникає в мембрани клітин дихальних шляхів, і ці мембрани виконують функцію депо для препарату. Даний ефект знижує швидкість надходження сальметеролу до гладеньких м’язів і функціональних β₂-рецепторів, оскільки спочатку препарат проникає в мембрани інших (негладеньком’язових) клітин. Формотерол порівняно з сальметеролом має меншу ліпофільність, тому значна частка молекул препарату залишається у водній фазі і швидше проходить через стінку дихальних шляхів до β₂-рецепторів гладеньких м’язів, що зумовлює негайний розвиток бронходилатаційного ефекту. Таким чином, формотерол може застосовуватися не лише для базисної терапії, а й для запобігання гострої бронхообструкції, конкуруючи з сальбутамолом і фенотеролом [31]. Пролонгованість дії сальметеролу та формотеролу пояснюється їх здатністю впродовж тривалого часу перебувати в бі-шарі клітинних мембран гладеньком’язових клітин, безпосередньо близько до β₂-рецепторів, і взаємодіяти з цими рецепторами.

Структура і розмір молекули β₂-агоніста визначає характер його взаємодії з β₂-адренорецептором у гладенькій мускулатурі бронхів. Нині отримано переконливі дані щодо низки переваг формотеролу порівняно з сальбутамолом та сальметеролом. Сальметерол і формотерол розрізняють за силою максимального розслаблення гладенької мускулатури дихальних шляхів. Сальметерол є парціальним (частковим) агоністом β₂-рецептора. Незважаючи на те що сальметерол має внутрішню активність (intrinsic activity), він не здатний повністю розслаблювати скорочену гладеньку мускулатуру. Повний агоніст формотерол виявляє значний бронхопротективний ефект проти прямих бронхоконстрикторних стимулів [31].

Важливою властивістю ТДБА є їх здатність впливати на нейтрофіли і пов’язане з ними хронічне запалення в дихальних шляхах хворих на ХОЗЛ. Реалізація такого ефекту значною мірою зумовлена наявністю β₂-адренорецепторів на поверхні нейтрофілів. Міграція нейтрофілів в стінку бронха починається з адгезії до ендотеліальної поверхні. В експериментах було доведено, що формотерол знижує адгезивні властивості нейтрофілів і гальмує їх вихід за межі судинного русла. Очевидно, ТДБА чинять певний вплив на процес апоптозу (запрограмовану смерть) гранулоцитів. На відміну від КС, які гальмують апоптоз, у формотеролу виявлено здатність до його індукування. Оскільки нейтрофіли реалізують свій ефект шляхом вивільнення цілої низки субстанцій, таких як протеази, цитокіни та оксиданти, цікавими є дані про вплив ТДБА на ці процеси. У нещодавно опублікованому дослідженні англійських авторів встановлено, що 4-тижневе лікування формотеролом у добовій дозі 24 мкг у хворих на БА призвело до значного зниження рівня інтерлейкіну-8 (ІЛ-8) і кількості нейтрофілів у мокротинні. У паралельних групах, які отримували будесонід і плацебо, такі ефекти не спостерігали.

Оскільки нейтрофільне запалення має набагато більше значення при ХОЗЛ, ніж при БА, можна впевнено припустити, що подібні небронхолітичні властивості ТДБА наявні у випадках з ХОЗЛ [31]. Окрім цього, формотерол гальмує вивільнення оксидантів з гранулоцитів і, ймовірно, здатний зменшити наслідки оксидативного стресу у хворих на ХОЗЛ. Важливими ланками патогенезу ХОЗЛ є ремоделювання дихальних шляхів і дисфункція бронхіального епітелію. При ХОЗЛ відбувається порушення мукоциліарного кліренсу і зниження захисних властивостей слизової оболонки, що призводить до колонізації дихальних шляхів такими мікроорганізмами, як Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis та Streptococcus pneumoniae. Дані низки досліджень показали, що ТДБА пригнічують адгезію H. influenzae та Pseudomonas aeruginosa до поверхні епітелію і проявляють цитопротективну дію проти токсинів синьогнійної палички.

Давно відомі властивості β₂-агоністів короткої дії щодо посилення циліарної активності бронхіального епітелію знайшли своє підтвердження і у ТДБА. Формотерол суттєво стимулює частоту коливань війок і мукоциліарний кліренс як у порожнині носа, так і в бронхіальному дереві. Цей ефект зберігається довше, ніж бронходилатація (до 24 год). При його 6-денному застосуванні в групі хворих на ХОЗЛ мукоциліарний кліренс збільшився на 46% порівняно з плацебо [31].

Формотерол (Зафірон, Адамед) – швидкодіючий бронхолітик тривалої дії [32, 33]. Цей препарат рекомендований до застосування найавторитетнішими національними та міжнародними керівництвами з терапії БА [34, 35] і ХОЗЛ [1]. Проте американська Food and Drug Administration (FDA) переглянула дані про безпеку ТДБА і попередила про ризик розвитку загострень БА при використанні препаратів цієї групи [36]. Але у першу чергу зміни офіційної інформації з безпеки торкнулися лише ТДБА сальметеролу.

Зокрема, через високу частоту летальних наслідків у групі хворих, які отримували сальметерол, було достроково припинено масштабне багатоцентрове дослідження цього препарату Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) [37]. У це дослідження тривалістю 28 тиж було включено понад 26 000 хворих. Дані дослідження SMART так і не були опубліковані, але з ними можна ознайомитися у звіті, розміщеному на інтернет-сайті FDA [38].

Механізм небажаної дії сальметеролу остаточно ще не вивчений. При аналізі даних SMART виявилося, що в осіб африканської раси ризик небажаної дії сальметеролу суттєво вищий, ніж в осіб білої раси. Ця обставина змушує думати про генетичну схильність до небажаних ефектів сальметеролу.

За метаболізм сальметеролу в людському організмі відповідає 3A4-ізофермент цитохрому Р450 [39]. На сьогодні практично немає даних про генетичний поліморфізм цього підтипу цитохрому, що, звичайно, не виключає можливість існування хворих, у яких активність 3A4-ізоферменту недостатня, і, як наслідок, при призначенні сальметеролу у таких пацієнтів його системна концентрація буде суттєво вищою.

З іншого боку, більшість лікарських засобів (азитроміцин, дилтіазем, зилеутон, кларитроміцин, кетоконазол, омепразол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин, еритроміцин і багато десятків інших широко вживаних препаратів) і навіть харчові продукти, такі як сік грейпфрута, є інгібіторами 3A4-ізоферменту [40]. Це означає, що при одночасному призначенні ці лікарські засоби будуть зумовлювати деяке збільшення концентрації сальметеролу і як наслідок – підвищення ризику небажаних ефектів.

Щодо формотеролу подібної проблеми не існує. По-перше, формотерол, порівняно з сальметеролом, має ширший діапазон терапевтичних концентрацій: є дані, що дають змогу говорити про безпеку формотеролу в дозах 54 мкг [41] і навіть 228 мкг [42]. По-друге, за метаболізм формотеролу відповідають одночасно 4 ізоферменти системи цитохрому Р450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 і CYP2A6). Відомо, що частина пацієнтів мають генетично обумовлений дефіцит активності CYP2D6, CYP2C19, проте не отримано доказів на користь того, що такий дефіцит може призводити до підвищення системної концентрації формотеролу [43]. Проблема небажаних комбінацій формотеролу з іншими лікарськими засобами – інгібіторами цитохрому Р450 також не стоїть так гостро, як у випадку з сальметеролом. Взаємодія з системою цитохрому Р450 є основним шляхом метаболізму формотеролу, але далеко не єдиним [44].

У хворих на ХОЗЛ велике значення має цільова терапія дрібних дихальних шляхів [27]. Доставка інгаляційних препаратів у дихальні шляхи пацієнта залежить від багатьох факторів, найважливішим з яких є розмір частинок лікарського препарату. Для інгаляційної терапії важливим є генерування аерозольних частинок з аеродинамічним діаметром < 5 мкм – респірабельних частинок. Компанія Адамед розробила Циклохалер нового покоління, який забезпечує утворення частинок формотеролу з аеродинамічним діаметорм 2,4 мкм, що збільшує легеневу депозицію препарату до 40%, тоді як при використанні циклохалеру старого покоління легенева депозиція становила 25,7%. Застосування формотеролу з використанням Циклохалеру нового покоління дає змогу поліпшити клінічні та функціональні результати терапії ХОЗЛ.

Висновки

вверх

ХОЗЛ залишається складним захворюванням з гетерогенними клінічними проявами. Для його характеристики визначення фенотипу є суттєво інформативнішим, ніж використання лише спірометричних даних. За останні роки підхід до лікування ХОЗЛ зазнав суттєвих змін через впровадження в практику нових лікарських засобів та появу нових клінічних досліджень. Ці досягнення потребують від лікаря диференційованого підходу до лікування залежно від клінічних фенотипів. Виділення фенотипу ХОЗЛ має прогностичну цінність, дає змогу підібрати оптимальну терапію і досягти найліпшого клінічного результату. При різних фенотипах ХОЗЛ застосування ТДБД залишається пріоритетним напрямом та основою базисної терапії.

Нині вибір препарату формотеролу, зокрема Зафірону (Адамед), для лікування ХОЗЛ обгрунтований не лише доведеною безпекою, швидким (через 1–3 хв) та тривалим (12 год) ефектом, а й додатковими можливостями:

• запобігає розвитку гострої бронхообструкції;
• забезпечує повне розслаблення скороченої гладенької мускулатури;
• проявляє бронхопротективну дію проти прямих бронхоконстрикторних стимулів;
• знижує рівень ІЛ-8 і число нейтрофілів у мокротинні;
• знижує адгезивні властивості нейтрофілів і гальмує їх вихід за межі судинного русла;
• індукує процес апоптозу (запрограмованої смерті) гранулоцитів;
• гальмує вивільнення оксидантів з гранулоцитів і, ймовірно, зменшує наслідки оксидативного стресу у хворих на ХОЗЛ;
• пригнічує адгезію H. influenzae та P. aeruginosa до поверхні епітелію і виявляє цитопротективну дію проти токсинів синьогнійної палички;
• посилює мукоциліарний кліренс;
• дає можливість ширше використовувати для лікування супутніх патологій інші лікарські засоби, навіть інгібітори цитохрому Р450.

Список літератури – у редакції