Поражение органов дыхания у детей с ревматическими болезнями

Ревматические болезни представляют собой большую и разнородную группу заболеваний, объединенных общим патогенезом. Обычно к ним относят такие известные нозологические формы, как ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию (ССД), дерматомиозит (ДМ), острую ревматическую лихорадку (ОРЛ). У детей в последнее время выделены так называемые аутовоспалительные заболевания, отличающиеся от аутоиммунных генетически обусловленным неконтролируемым выбросом провоспалительных цитокинов в ответ на физиологические стимулы, что приводит к развитию симптомокомплекса системного воспалительного ответа без его первой патоиммунной стадии. Клинически их бывает крайне трудно отличить от ревматических болезней, особенно в младшем детском возрасте.

Патология легких при ревматических заболеваниях (РЗ) впервые была описана во второй половине XIX в. [1]. В последние 20–30 лет частота ее упоминания в медицинской литературе значительно увеличилась, что, возможно, связано не с истинным ростом распространенности, а с внедрением новых методов обследования.

Поражения органов дыхания (ОД) при РЗ условно подразделяют по локализации поражения:

• дыхательные пути;
• легкие;
• дыхательная мускулатура;
• легочные сосуды.

При РЗ первично могут быть поражены практически все компоненты дыхательной системы от полости носа до структур легких. При этом поражение легких отмечается у 10–80% больных в зависимости от нозологической единицы [2]. Различают первичные и вторичные поражения ОД при РЗ у детей (рис. 1).

Патогенез первичного поражения ОД (рис. 2) при РЗ формируется из совокупности или преобладания одного из двух основных механизмов: сосудистое поражение (васкулит) и собственно иммуноопосредованное поражение легких (чаще всего интерстициальный пневмонит).

При большом разнообразии описанных форм первичного поражения легких при РЗ у детей, насчитывающего более двадцати видов, у них имеются общие клинические черты [3]:

• двусторонний характер поражения;
• преимущественная локализация процесса в базальных отделах легких;
• частое развитие бронхообструктивного синдрома (БОС);
• частое вовлечение в патологический процесс плевры;
• у детей, в отличие от взрослых, крайне редко формируется легочная гипертензия.

Начальные клинические признаки поражения ОД при РЗ в большинстве случаев стертые и однотипные. У детей постепенно появляется одышка и сухой кашель, вначале только при физической нагрузке. Для некоторых заболеваний патогномонична длительная стойкая осиплость голоса (например для ювенильного ДМ).

Целью данной работы было уточнение частоты и структуры поражения ОД при РЗ у детей на современном этапе в зависимости от нозологической формы.

Материалы и методы: по данным клинического регистра больных отделения заболеваний соединительной ткани у детей ГУ «ИПАГ НАМНУ» ретроспективно проанализирована частота выявления и особенности клинических проявлений поражений ОД у 253 детей с РЗ, находившихся на стационарном лечении с 1997 по 2012 г.

Как известно, возможности исследования состояния дыхательной системы в рамках лечебных учреждений соматического профиля недостаточно широки. Обычно пациента консультирует оториноларинголог, проводится рентгенография органов грудной клетки (ОГК), реже – спирография, иногда, по строгим показаниям, компьютерная томография (КТ). Однако использование даже минимального объема дополнительных методов обследования больного позволяет выявить поражения ОД при РЗ с гораздо большей частотой (табл. 1).

Таблица 1. Частота поражения ОД при различных РЗ у детей и взрослых

Частота выявления		РА	ССД	ДМ	СКВ	НЗСТ	ГВ
У взрослых [4] (%)	Клинические проявления	(10)	(15)	(5)	–	–	–
	Данные инструментальных методов исследования	(80)	(70)	(65)	–	–	–
У детей (собственные данные), абс. число (%)	Клинические проявления	8 (18,6)	4 (11,4)	8 (25,8)	11 (45,8)	2 (18,18)	3 (50)
	Данные инструментальных методов исследования	48 (33,1)	32 (91,4)	29 (90,6)	15 (62,5)	4 (36,4)	3 (50)
	Число наблюдений	145	35	32	24	11	6
Частота выявления клинических симптомов в зависимости от активности заболевания, абс. число (%; собственные данные)	I	39 (19,5), n=199
	II	8 (21,05), n=38
	III	5 (22,7), n=22

Примечание: НЗСТ – недифференцированные заболевания соединительной ткани, ГВ – гранулематоз Вегенера.

При оценке данных инструментальных исследований учитывались показатели спирографии (обструктивные и рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания) и рентгенологических методов исследования (обзорные снимки и КТ, в случаях, когда она проводилась). Среди рентгенологических признаков выделялись описываемые рентгенологом усиление, деформация легочного рисунка за счет интерстициального компонента, выявление бронхоэктазов, плевральных шварт и запаянных синусов.

При анализе полученных результатов выявлено, что поражения ОД у детей с РЗ обычно формирует определенные симптомокомплексы: поражение верхних дыхательных путей, поражение легких, поражение плевры, легочной васкулит и БОС.

Поражение верхних дыхательных путей чаще наблюдается при заболеваниях с ведущим патогенетическим звеном васкулита. Так, для синдрома Чарга–Стросс (СЧС) характерен аллергический ринит, для гранулематоза Вегенера (ГВ) – гнойно-некротический, со временем возможно развитие атрофических изменений слизистой оболочки полости носа и гортани с формированием подгортанного стеноза трахеи. Стойкая охриплость голоса патогномонична для ювенильного ДМ, но иногда может наблюдаться у детей с ГВ и СКВ.

Так, среди обследованных нами пациентов стойкая осиплость голоса отмечена у 4 больных ювенильным ДМ (12,5%), в то время как краткосрочные изменения в период активности заболевания отмечены у 14 (43,75%) пациентов и у одного ребенка с подозрением на ГВ.

Из аутовоспалительных синдромов поражение слизистых оболочек полости рта среди наших пациентов отмечалось при болезни Бехчета (1 ребенок), синдроме гипериммуноглобулинемии D (HIDS; 1 больной) и синдроме Маршалла (PFAPA; 3 пациента).

Поражение легких при РЗ обусловлено инфильтрацией иммунокомпетентными клетками или развивается вследствие вторичного инфицирования. Поражение легких с аутоиммунным механизмом развития у детей с РЗ было выражено в различной степени – от отдельных очагов инфильтрации (при ювенильном ДМ) до диффузного повреждения альвеол (у детей с системным ювенильным РА (ЮРА). Единичные очаги инфильтрации с распадом до полостей, которые могут быть при ГВ, у обследованных нами больных не наблюдались. Вызванные микрофлорой поражения легких при РЗ в одних случаях имели аспирационную природу (при тяжелом миопатическом синдроме), в других – вызывались патогенной и условно-патогенной микрофлорой у детей с вторичным иммунодефицитным состоянием на фоне приема иммунодепрессантов.

Интерстициальное поражение легких (интерстициальный пневмонит) может развиваться практически при всех системных заболеваниях; морфологически характеризуется продуктивными и склеротическими изменениями межальвеолярных перегородок, инфильтрацией их лимфоидными и плазматическими клетками [2]. Физикальные данные при интерстициальном пневмоните обычно относительно скудны: стойкое укорочение перкуторного тона над нижними отделами легких, могут выслушиваться мигрирующие крепитирующие хрипы [5]. Интерстициальный пневмонит может быть трех типов, отличающихся по степени выраженности симптомов и характеру течения заболевания [3, 6]:

• I тип – быстрое прогрессирование (по типу синдрома Хаммена–Рича);
• II тип – постепенное течение (длительный период у больного отмечается только одышка при физической нагрузке);
• III тип – признаки поражения легких выявляются только при выполнении рентгенографии и при функциональном исследовании легких.

К особым формам интерстициального поражения легких относятся: антисинтетазный синдром (характерен для ДМ), фиброзирующий альвеолит, апикальный фиброз, буллы (встречаются при анкилозирующем спондилоартрите у взрослых), псевдолимфомы (наблюдаются при болезни Шегрена). Эти формы интерстициального поражения практически не встречаются у детей. В детском возрасте могут отмечаться эозинофильные пневмониты, которые типичны для СЧС, но могут наблюдаться при СКВ, в том числе в дебюте заболевания.

Антисинтетазный синдром характеризуется развитием острой легочной недостаточности по рестриктивному типу со значительным снижением жизненной емкости легких, причем поражение легких при этом синдроме может предшествовать развитию мио­патическогого синдрома. Этот симптомокомплекс включает также лихорадку, симметричный артрит, феномен Рейно, поражение кожи ладоней по типу «руки механика» и выявление антисинтетазных антител у 75% пациентов.

Фиброзирующий альвеолит характеризуется развитием альвеолярно-капиллярного блока, обусловленного утолщением основной мембраны альвеол и стенки мелких сосудов, что затрудняет диффузию кислорода и усугубляет склеротические процессы. Чаще всего отмечается при тяжелом течении ССД, системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) и антифосфолипидном синдроме при СКВ. У детей описаны единичные случаи их выявления. Диффузный пневмосклероз представляет собой заключительный этап интерстициального поражения легких. Его особенностью является компактный характер поражения с преимущественной локализацией в базальных отделах легких либо кистозный характер – сотовое легкое. Встречается при длительном течении ССД, ДМ, СКВ, синдроме Шарпа, узелковом периартериите (УП), ГВ, болезни Такаясу но только у взрослых, долго болеющих пациентов. Диагноз устанавливается при наличии стойких проявлений дыхательной недостаточности на основании рентгенологических методов исследования.

Поражение плевры встречается часто при РЗ и у взрослых, и у детей. Частота и выраженность поражений серозных оболочек легких обычно коррелирует с активностью заболевания: при низкой активности воспалительного процесса чаще развивается сухой плеврит, при высокой – экссудативный [7]. Выпот в плевральную полость может быть частью полисерозита при системном ЮРА, ОРЛ, СКВ, УП, иногда бывает односторонним. Сухой плеврит обусловлен образованием гранулем на плевре при системном ювенильном артрите и ОРЛ. При ССД поражение плевры протекает не манифестно, начинается исподволь, постепенно у больного образуются плевро-плевральные спайки. Плеврит при ювенильном ДМ описан только на фоне интерстициального поражения легких и сопровождается небольшим выпотом в полость плевры. При генерализованной форме ГВ может развиваться тяжелая специфическая пневмония с абсцедированием и формированием вторичного плеврального выпота [8].

Легочный васкулит встречается при всех системных васкулитах. Для легочного васкулита характерны затенения в виде мелких очагов. При поражении крупных сосудов формируется клинико-рентгенологическая картина инфаркта легкого, вплоть до образования полостей. Формирование аневризм легочных сосудов бывает при ОРЛ, УП, СКВ, СЧС, болезни Бехчета, ССД. Компонентом поражения сосудов легких является развитие синдрома легочной гипертензии (табл. 2) [8].

Внелегочные причины поражения ОД при РЗ могут быть обусловлены мышечными расстройствами дыхания и нарушениями глотания у больных ювенильным ДМ, изменениями реберно-позвоночного каркаса при спондилоартропатиях, внешних сдавлениях при ношении корсета и специфическом поражении кожи грудной клетки, мягких тканей, межреберных мышц, диафрагмы при ССД (рис. 3).

Таблица 2. Частота выявления пневмоний, БОС и проявлений пневмофиброза у детей и взрослых при различных РЗ

	РА	ДМ	СКВ	ССД	НЗСТ	Васкулиты
Частота БОС у взрослых по данным инструментальных исследований (%) [1, 2]	(38)	–	(20)	–	–	–
Частота выявления клинических проявлений интерстициального пневмофиброза у взрослых (%) [5]	(25)	–	–	(73,5)	–	–
Частота выявления интерстициального пневмофиброза у взрослых по данным рентгенологического обследования [5]	(79)	–	(51)	(97,1)	–	–
Число случаев собственных наблюдений (n)	145	35	32	24	11	6
Клинические проявления БОС у детей (собственные данные), абс. число (%)	0	0	0	8 (33,3)	2 (18,1)	1 (16,6)
Частота выявления БОС при оценке спирографии (собственные данные), абс. число (%)	0	1 (2,8)	1 (3,1)	12 (50)	2 (18,1)	1 (16,6)
Клинические проявления стойких рестриктивных нарушений функции внешнего дыхания (одышка при физической нагрузке, кашель, цианоз; собственные данные), абс. число (%)	0	0	1 (3,1)	1 (4,16)	1 (9,13)	0
Аускультативные проявления (ослабление дыхания, стойкие мигрирующие хрипы)	0	0	1	2 (7,2)	0	0
Выявление базального пневмофиброза при длительном наблюдении (более 10 лет; собственные данные), абс. число (%), n	38 (40) n=95	8 (33,3) n=24	5 (17,85) n=28	18 (100) n=18	1 (10) n=10	0
Частота выявления пневмоний (клинически и рентгенологически) у детей (собственные данные), абс.ч. (%), n	16 (11,5) n=139	32 (88,8) n=36	4 (14,28) n=28	3 (6,3) n=47		2 (33,3) n=6

Поражение ОД при различных РЗ имеет свои особенности. Они подразделяются на патогномоничные, которые встречаются только при этой болезни (например ревматоидные узелки в легких при РА), характерные, часто встречающиеся при данной нозологической форме (поражение дыхательной мускулатуры при СКВ и ДМ, острый интерстициальный пневмонит и плеврит при СКВ), и не характерные для данной нозологической формы (плеврит при ССД) [3, 9, 10].

Поражение дыхательной системы при ОРЛ, по данным литературы, отмечается у 5–15% пациентов [11]. Для ОРЛ характерны легочный васкулит и интерстициальный пневмонит, ревматический плеврит. Диагностическими критериями поражения ОД при ОРЛ являются возникновение легочной патологии при остром приступе ОРЛ, повышение титров стрептококковых антител и, самое главное, быстрая динамика клинических и рентгенологических легочных симптомов при проведении противоревматической терапии. За период проводимого анализа среди обследованных в отделении больных было всего 2 пациента, перенесших ОРЛ. Поражения ОД у них не отмечено.

Поражение ОД при ЮРА, по данным разных авторов, отмечается в 1–60% [12]. При РА встречаются различные формы поражения ОД, наиболее частыми у взрослых больных являются легочный васкулит (35,0%), плеврит (11,4%) и интерстициальный пневмонит (53,8%) [9]. Принято считать, что они обусловлены образованием ревматоидных узелков в легких, на месте которых могут образовываться полости. Последние появляются у пациентов с высоким содержанием в крови ревматоидного фактора, поэтому очень редко наблюдаются у детей (рис. 4).

Поражение ОД при ювенильных идиопатических артритах (ЮИА) у детей встречается относительно редко, чаще выявляются его последствия при проведении планового инструментального обследования. Так, по нашим данным, рентгенологические проявления поражения ОД у детей с ювенильными артритами встречаются у 14,4% в виде плевральных спаек, у 33,1% пациентов отмечается усиление легочного рисунка (рис. 5). В целом, эти данные существенно не отличаются от таковых отдельных исследований, проведенных у взрослых пациентов, у которых интерстициальное поражение легких выявлено у 12% больных, пневмофиброз, по данным рентгенологических исследований, – у 47% пациентов [13].

Основным клиническим синдромом поражения ОД у детей с ювенильными артритами, по нашим наблюдениям, был пневмонит. Так, среди обследованных нами больных ревматоидный пневмонит перенесли 9 (6,2%) пациентов, а метотрексатный – 3 (2,06%) ребенка.

Поражение ОД при СКВ отмечается наиболее часто среди других РЗ – до 40–90% больных [14]. Характерной особенностью интерстициального пневмонита при СКВ является развитие дисковидных ателектазов в базальных отделах легких. Также с максимальной частотой при СКВ регистрируется поражение серозных оболочек легких: сухой или экссудативный плеврит (последний чаще с небольшим объемом выпота [15]; рис. 6).

По данным клинического регистра больных РЗ, поражение ОД при СКВ отмечено в виде экссудативного плеврита в 3 случаях (10,7%): в 1 – в виде маски туберкулеза в течение 6 мес до развернутой картины, в 2 – как часть полисерозита; 4 случая (14,28%) – в виде сухого плеврита (все случаи выявлены на высоте активности заболевания); 3 случая пневмонита и 1 – фиброзирующего альвеолита (3,57%). Полученные данные отражают меньшую частоту манифестного поражения ОД, чем у взрослых, у которых они регистрируются до 60% случаев [3, 14].

В качестве примера приводим случай фиброзирующего альвеолита у ребенка.

Ребенок С. болел с 4 лет, в дебюте отмечалась гипертермия, суставной синдром, сразу был установлен дианоз: «Суставно-висцеральная форма ЮРА, серопозитивный (?) полиартрит». Постоянно получал глюкокортикостероидную (ГКС) терапию, дозы препаратов повышались при каждом обострении, которые отмечались 2–7 раз в год, стартовым базисным средством на протяжении 9 лет был делагил. Впервые в ГУ «ИПАГ НАМНУ» ребенок был госпитализирован в 13 лет, отмечался суставной синдром в виде экссудативного полиартрита, высыпания на высоте гипертермии, шум трения плевры, анемия – гемоглобин 45 г/л, СОЭ 90 мм/ч, повышение уровня трансаминаз. При инструментальном обследовании выявлена дилатация левого желудочка сердца, снижение фракции изгнания и сократительной способности при проведении УЗИ сердца, затенение легочных полей на обзорной рентгенограмме ОГК. Проведена коррекция базисной болезнь-модифицирующей терапии, назначен метотрексат, повышена доза и проведена замена ГКС-препарата (преднизолон на метилпреднизолон). После этого наблюдалась клинико-лабораторная ремиссия в течение 1 года 8 мес.

Затем после инфекции (клинически – энтеровирусная (?) развился тяжелый полиорганный криз (кардит (СН ЛЖ ІІ), пульмонит (ДН ІІ–ІІІ), экзантема, миозит, гепатит, анемия, гепатолиенальный синдром), осложнившийся сепсисом синегнойной этиологии. Тогда у ребенка отмечена сероконверсия, впервые выявлены антинуклеарные антитела. Проводилась массивная и интенсивная терапия: ребенок получил 14 антибактериальных препаратов, мини-пульс ГКС № 3 с переходом на 4 мг/кг перорально, цитостатики, введение внутривенных иммуноглобулинов с положительным эффектом.

В течение последующих полутора лет сохранялась минимальная лабораторная активность заболевания (СОЭ колебалось в пределах 10–30 мм/час, периодически отмечалось повышение содержания ЦИК, диспротеинемия). Иногда ребенка беспокоили кардиалгии, отмечались эпизоды гипертермии. При этом постоянно сохранялась одышка при физической нагрузке и кашель в утренние часы. При аускультации легких весь период наблюдения выслушивались мелкопузырчатые и хрустящие хрипы, мигрирующие в нижних отделах легких. Суставного синдрома в течение 4 лет отмечено не было. Параллельно проводилась терапия латропином по поводу соматогенного нанизма, без существенного эффекта (в том числе без ожидаемого нарастания сократительной способности миокарда). Через 1 мес после пульс-терапии (ребенку в это время было 16 лет) была зарегистрирована артериальная гипертензия. Практически постоянно получал курсы кардиотрофических, гепатопротекторных препаратов, назначались повторные курсы ингибиторов АПФ, дезагрегантов, вазоактивных средств.

Консультирован в НИИ фтизиатрии и пульмонологии, где исключен туберкулез легких и имеющиеся рентгенологические изменения (усиление легочного рисунка, его тяжистость, множественные затенения легочных полей, расширение и неструктурность корней легких) расценены как фиброзирующий альвеолит, в связи с чем произведена замена метотрексата на эндоксан и назначена рассасывающая терапия. Поскольку у ребенка сохранялась сердечная недостаточность, начат пероральный прием сердечных гликозидов.

Через 1,5 года после криза на фоне временного самостоятельного прекращения приема эндоксана и переохлаждения появились клинические проявления интеркуррентной респираторной инфекции, в связи с чем ребенок повторно госпитализирован, и при плановом серологическом обследовании кроме антинуклеарных выявлены антитела к нативной ДНК. После коррекции терапии получал преднизолон 15 мг в сутки, эндоксан 1,5 мг/кг в сутки, НПВП по требованию. Физикальные и лабораторные нарушения сохранялись.

Через 4 мес (2 года от криза, 13 лет от начала заболевания) отмечено нарастание признаков хронической гипоксии в виде деформации пальцев и ногтей, трофических нарушений кожи, нарастание степени легочной и сердечной недостаточности (постоянный малопродуктивный кашель, ЧД в покое – 40 в 1 мин, отсутствие дыхательных шумов в нижних отделах легких при обилии крепитации и влажных мелкопузырчатых хрипов в верхних, ЧСС в покое до 128 в 1 мин, при незначительной нагрузке – 160 в 1 мин, АД – 70/30 мм рт. ст., дальнейшее расширение границ относительной сердечной тупости, еще большее ослабление І тона сердца на верхушке, акцент ІІ тона на легочной артерии, выраженный систолический шум относительной недостаточности митрального клапана, гипертермический, гепатолиенальный синдром, экзантема на лице, локтевых и коленных суставах, энантема, миалгии на высоте температуры.

Учитывая особенности клинического течения заболевания, сероконверсию, отсутствие прогрессирования суставного синдрома и его рентгенологических признаков, клинический диагноз был трансформирован: «СКВ, хроническое течение, активность ІІІ степени с преимущественным поражением кожи (васкулярная центробежная эритема, периартикулярная макулярная экзантема, ливедо); поражением сердца (миокардит, СН ІІ); легких (фиброзирующий альвеолит, ДН ІІ), серозных оболочек (плеврит, перикардит в анамнезе); полиартрит в анамнезе; поражение мышц (полимиозит); печени (в анамнезе); гистиоцитарной системы (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия); слизистых оболочек; гематологический синдром (анемия); выраженный общетрофический синдром. Осложнения: полигландулярная недостаточность, нанизм соматогенного генеза».

Коррекция терапии имела лишь частичный и крат­косрочный положительный эффект. В возрасте 18 лет 3 мес наступил летальный исход в связи с катастрофическим нарастанием легочно-сердечной недостаточности.

Поражение ОД при ССД встречается в 30–90% случаев [16]. Ведущим звеном их патогенеза является неконтролируемое фиброзообразование. Наиболее типичной для ССД считается острая быстро прогрессирующая интерстициальная пневмония с исходом в пневмосклероз. Последний имеет либо компактный характер с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, либо кистозный (вид сотового легкого). Присущи ССД также адгезивный плеврит, бронхоэктазы, эмфизема легких (рис. 7). Все эти проявления со временем способствуют развитию легочной гипертензии [3, 7].

Особенностью системного фиброза в детском возрасте, с нашей точки зрения, является то, что он формируется в процессе развития перекрестных синдромов, поэтому дети длительно могут наблюдаться с диагнозом НЗСТ.

Необходимо отметить, что манифестные клинические проявления поражения легких при ССД и НЗСТ у детей крайне редки. Так, нами отмечены только 1 случай с быстро прогрессирующим интерстициальным поражением легких с декомпенсацией и летальным исходом; и у 3 больных длительно наблюдался рецидивирующий БОС. Однако при проведении спирографии обструктивные изменения выявлены у детей с ССД и НЗСТ со значительной частотой – у 22,85% больных, а рестриктивные – у 5,7% пациентов (рис. 8). Рентгенологические изменения в виде усиления легочного рисунка, его деформации, плевральных шварт и других сиптомов при длительном наблюдении пациентов (10 лет и более) отмечены нами у 100% практически при отсутствии клинической симптоматики.

В качестве примера неблагоприятного течения НЗСТ, обусловленного поражением ОД, приводим следующий клинический случай.

Девочка Р. болела с 6 лет, в дебюте заболевания – стойкая ферро-резистентная анемия ІІ степени. В возрасте 9–11 лет отмечалось проявление пурпуры, преимущественно на нижних конечностях, с обострениями до 10–12 раз в год, однократно и краткосрочно – отечность голеностопных суставов и мелких межфаланговых суставов кистей, в общем анализе крови СОЭ постоянно увеличена до 50 мм/ч, отмечался лимфоцитоз, при этом все показатели коагулограммы были всегда в пределах нормальных значений. Дезагрегантная, дезинтоксикационная, вазоактивная терапия и назначение антигистаминных препаратов повторными курсами оказывали лишь краткосрочный и частичный эффект.

В 10 лет в связи с острым абдоминальным болевым синдромом проведена аппендектомия, но изменений аппендикса не выявлено. С 11 лет к симптомокомплексу присоединились метроррагии, выявлены гиперэхогенные включения в почках. В суточной моче в этот период отмечалась микропротеинурия до 30 мг/дл, в мазках слизи из носа выявлена эозинофилия – 15%, сохранялись изменения в общем анализе крови в виде увеличения СОЭ – 30–35 мм/ч, снижения гемоглобина до 81 г/л, гипертромбоцитоза – до 698х10⁹/л, при проведении биохимических исследований крови тимоловая проба – 21 Ед/л, СРБ (+).

Учитывая персистенцию пурпуры, проводились серологические исследования, прежде всего определялись маркеры вирусных гепатитов. Однократно выявлены IgG к HbsAg при отсутствии других маркеров. Среди других иммунологических показателей содержание ЦИК в периферической крови было повышено до 0,044 г/л (норма – до 0,025 г/л), постоянно удерживались высокие титры антинуклеарных антител 1:1 250–1:2 500, при этом антинейтрофильные антитела и антитела к рибонуклеопротеиду U1-РНП были негативными, выявлены неполные антиэритроцитарные антитела в реакции конглютинации (+). В коагулограмме изменений, как и ранее, не выявлялось, общий фибриноген не превышал 3,8 г/л.

Заподозрена СКВ с антифосфолипидным синдромом. Выявлены антифосфолипидные антитела (к кардиолипинам) – 100 Ед/л. Назначение ГКС-препаратов в суточной дозе 0,5 мг/кг по преднизолону привело к купированию симптоматики, однако предпринимаемые через 1–2–3 мес попытки снижения дозы были безуспешны и всегда приводили к рецидивированию геморрагического синдрома. Появились изменения на ЭКГ. Для достижения стероид-сберегающего эффекта последовательно назначались различные базисные болезнь-модифицирующие средства: делагил–эндоксан–азатиоприн.

В возрасте 12 лет у девочки появилась отечность бедер над коленными суставами, при осмотре отмечены линейные участки гипотрофии на голенях, в связи с чем проведена биопсия кожи в очаге поражения; при гистологическом исследовании биоптата выявлены склеротические процессы. Проведена замена базисного препарата на метотрексат, пролонгирован курс ГКС-препаратов в дозе 1 мг/кг до 4 мес. Попытки снижения дозы приводили к возобновлению геморрагического синдрома (кожный и метроррагии), нарастанию анемии, повышению СОЭ до высоких цифр. На фоне длительной ГКС-терапии ребенка стали беспокоить дорсалгии, что было расценено как системный остеопороз, при рентгенологическом исследовании позвоночника выявлены компрессионные переломы тел позвонков грудного отдела. Проведена фиксация, практически постоянно назначались препараты кальция, витамина D, кальцитонина, остеогенон. После исчезновения дорсалгий появились везикулярные зудящие высыпания на коже по ходу межреберий – опоясывающий герпес.

В 13 лет у ребенка при плановом осмотре отмечались акросклероз, плотность стоп, затруднения при открывании рта, поэтому рабочий диагноз был изменен: «Системное заболевание соединительной ткани неуточненное (overlаp-синдром: СКВ–ССД), активность 0–І ст., ФН ІІІ ст. Гормонозависимость». В это время ребенок получал метотрексат 15 мг/нед, купренил, метилпреднизолон 12 мг/сут. В течение полугода отмечена медикаментозная стабилизация процесса. Затем появились периферические отеки на голенях (ребенок все время находился в плотном корсете), исчезающие на фоне назначения мочегонных препаратов и постельного режима, отмечено некоторое увеличение печени – до +1,5 см из-под края правой реберной дуги, смещение правой границы относительной сердечной тупости до +1,5 см от правого края грудины. Артериальное давление колебалось 110–125/60–65 мм рт. ст., ЧСС – 90–96 уд. в 1 мин, гидробаланс – отрицательный.

Госпитализирована: исключались хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, поражение почек, нарушения белкового обмена и электролитного баланса, обострение основного заболевания. При обследовании в стационаре выявлены повышенные значения сывороточного амилоидного белка – SAA (serum amyloid A; 30 мг/л) и жидкость в плевральной полости в небольшом количестве при проведении КТ ОГК, поэтому был отменен метотрексат, повышена доза ГКС-препаратов, продолжен курс купренила, получала симптоматическое лечение в полном объеме.

В течение 4 мес сохранялась медикаментозная стабилизация процесса, затем девочка перенесла ОРВИ, которое осложнилось пневмонией. Эффект от проводимой антибиотикотерапии частичный, через 3 дня у ребенка наступило резкое ухудшение состояния, обусловленное нарастанием дыхательной недостаточности, с постоянной одышкой, цианозом, на рентгенограмме (рис. 9) – выраженное затенение легочных полей. Оксигенотерапия, высокие дозы ГКС-терапии, введение внутривенных иммуноглобулинов, препартов сурфактанта без эффекта, в связи с необходимостью проведения ИВЛ – искусственная кома. Летальный исход наступил через 5 дней в возрасте 14 лет.

Поражения ОД при ювенильном ДМ встречаются с частотой 5–50% случаев, по данным разных авторов [17, 18]. Чаще всего они обусловлены мышечными расстройствами дыхания. Поэтому пневмония отмечается у 30–60% больных, гиповентиляционный синдром (ДН) – 7–8%, а иммуноопосредованное интерстициальное поражение легких – только у 5–27%. Последнее при длительном подостром течении заболевания бывает крайне трудно дифференцировать с висцеральным кальцинозом (рис. 10).

По данным клинического регистра отделения заболеваний соединительной ткани у детей ГУ «ИПАГ НАМНУ», пневмонию на высоте активности воспалительного процесса перенесли большинство больных (88,8%) ДМ, при этом у 5 (13,8%) пациентов с легочными проявлениями заболевание дебютировало. При наблюдении детей с ДМ более 5 лет в трети случаев (12 пациентов) рентгенологически выявляется базальный пневмофиброз, при этом клинические изменения, чаще всего в виде незначительной экспираторной одышки при физической нагрузке, отмечаются только у половины из них.

Сходные механизмы поражения ОД, аналогичные таковым при СКВ и ДМ, отмечаются и при системных васкулитах [8]. Последние представляют собой группу заболеваний, объединенных первичным деструктивным поражением стенки сосудов различного калибра с последующим вовлечением в патологический процесс органов и тканей. К ним относят не только упомянутые выше УП, ГВ и СЧС, но еще более 20 нозологических единиц. Все они крайне редко встречаются в детском возрасте.

СЧС – это системный васкулит с поражением средних и мелких артерий и обязательным вовлечением в патологический процесс легочных артерий; ряд авторов рассматривают данное заболевание как вариант УП.

ГВ представляет собой некротический гранулематоз верхних дыхательных путей, глазной орбиты или легких, нередко сочетающийся с гломерулонефритом; для него характерна ассоциация с антинейтрофильными антителами. Неспецифический аортоартериит – деструктивно-пролиферативный сегментарный аортит и суб­аортальный панартериит с возможным поражением коронарных и легочных артерий. Характерным для детей васкулитом является болезнь Кавасаки. При этом заболевании у ребенка отмечается остро возникший гипертермический синдром, конъюнктивит, гиперемия слизистой оболочки полости рта и глотки, лимфаденопатия, полиморфные высыпания на коже и признаки поражения сосудов внутренних органов (прежде всего коронарных сосудов).

Встречается у детей и ювенильный полиартериит, критериями диагноза которого по ACR (American College of Rheumatology; 1990) являются: потеря массы тела более 4 кг, сетчатое ливедо, миалгии, неврит, повышение артериального давления, уровня мочевины и/или креатинина в периферической крови, выявление HBsAg и/или антител к нему в сыворотке крови, аневризм и окклюзий висцеральных артерий, морфологические изменения в виде гранулоцитарной и мононуклеарной инфильтрации стенки сосудов. При этом, если у взрослых, страдающих УП, поражение ОД выявляют в 75–97% случаев, причем около 2/3 из них имеют манифестные клинические проявления [8], то у детей такие проявления заболевания практически не встречаются. Наиболее патогномоничным для УП у взрослых считается сосудистый пневмонит, для клинической картины которого характерны кашель, одышка, боли в груди, кровохарканье, при аускультации отмечают разнообразные дыхательные шумы, рентгенологически выявляют усиление и деформацию легочного рисунка.

У взрослых также описаны инфаркты легких и так называемый астматический вариант дебюта УП, сегодня рассматриваемый как СЧС. При этом заболевании поражения легких являются критерием диагноза и регистрируются у всех пациентов [19].

В качестве иллюстрации приводим собственное наблюдение случая УП у ребенка с гиперэозинофильной бронхиальной астмой в дебюте.

Девочка Т., 11 лет. До данного заболевания болела мало, привита по календарю, аллергологический анамнез не отягощен. Заболела в 9,5 лет, когда после аденэктомии появился диарейный синдром с кишечным кровотечением. Через 3 нед после него на фоне катаральных явлений, расцененных как ОРВИ, появились повторные приступы удушья, еще через 3 мес установлен диагноз бронхиальной астмы. Лечилась методом спелеотерапии, проводилась дегельментизация, во время обострений заболевания в стационаре по месту жительства внутривенно вводились ГКС с хорошим эффектом. Периодически у ребенка отмечались носовые кровотечения, самопроизвольное образование экстравазатов.

Через 8 мес от начала заболевания ребенок находился на стационарном лечении по месту жительства с диагнозом: «Пиелонефрит». Через несколько месяцев (примерно 1 год от дебюта заболевания) отмечено усиление и учащение приступов удушья (практически ежедневно), потеря массы тела, в сязи с чем повторно госпитализирована. При обследовании в периферической крови выявлен лейкоцитоз до 40х10⁹/л, в моче – лейкоцитурия, эритроцитурия, протеинурия – 0,33 г/л. В стационаре впервые появилась неврологическая симптоматика в виде болевого синдрома в ноге, осмотрена неврологом, установлен диагноз: «Неврит седалищного нерва (?)», заподозрен энцефалит.

Направлена в ГУ «ИПАГ НАМНУ». На приеме у ребенка – приступ удушья, девочка госпитализирована в пульмонологическое отделение с диагнозом: «Бронхиальная астма». При поступлении – состояние тяжелое за счет интоксикации, затруднения дыхания, болей в ноге. Температура тела – 37,2 ºС, АД – 110/70 мм рт. ст. При осмотре врач отмечает утоньшение правой ноги, суставной синдром отсутствует. При аускультации легких выдох удлинен, выслушиваются сухие хрипы на выдохе на всем протяжении легких, ЧД – 28 в 1 мин, ЧСС – 116 в 1 мин. Печень +2 см, селезенка +1 см, пальпация живота безболезненна, физотправления не нарушены.

При обследовании: в общем анализе крови выявлена анемия: гемоглобин – 86 г/л, лейкоциты – 9х10⁹/л (эозинофилия – 50%), СОЭ – 34 мм/ч. Биохимические показатели периферической крови: белок – 75 г/л, γ-глобулины – 20,2%. Учитывая клиническую картину в проведении спирографии необходимости не было. При проведении рентгенологического исследования ОГК выявлены: инфильтрация корней легких, понижение прозрачности легочных полей, перибронхиальная инфильтрация, синусы свободны, сердце аортальной формы. Через 2 дня после госпитализации у девочки появилась рвота, боли в животе, каузалгии в ноге, при осмотре отмечается отечность стопы и на коже большого пальца выявляют болезненное темное пятно. Коагулограмма: время рекальцификации плазмы – 180 с, ПТИ – 52%, фибриноген общий – 3,3 г/л. В общем анализе мочи в это время отмечается лейкоцитурия – 40–50 в п/зр., эритроциты – 10–12 в п/зр., белок – 0,33–0,66 г/л. УЗИ ОБП: печень +3 см, диффузные изменения, в остальном – без особенностей. ЭКГ: синусовая тахикардия, суправентрикулярные экстрасистолы, обменные изменения. ЭхоКГ: ФИ – 54%, ЗСЛЖ – 7 мм. Иммунологическое исследование: отсутствие IgМ – 0 г/л, при повышении IgА в крови до 2,1 г/л, IgG – 19,5 г/л, ЦИК – 0,085 г/л.

Учитывая клиническую картину заболевания и выявленные лабораторные и инструментальные изменения, ребенку был установлен диагноз: «Узелковый периартериит (синдром гиперэозинофильной бронхиальной астмы, неврит, абдоминальный синдром, почечный синдром без артериальной гипертензии, локальные отеки и некрозы)». В качестве конкурирующего диагноза рассматривался СЧС. Назначение высоких доз ГКС-препаратов, дезагрегантов, цитостатической теапии, препаратов гепарина привело к полному обратному развитию клинических проявлений заболевания.

Для аутовоспалительных синдромов, в отличие от аутоиммунных заболеваний, поражение легких менее характерно. Встречается поражение плевры в рамках полисерозита при хроническом детском неврологическом кожно-артикулярном синдроме и семейном синдроме периодической лихорадки, ассоциированном с мутацией рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS-синдром), описан легочной саркоидоз при синдроме Блау. У наблюдаемых нами больных с подтвержденным диагнозом аутовоспалительного заболевания поражений легких не выявлено.

Рекомендуемая сегодня активная терапия РЗ с обязательным использованием ГКС и цитостатических препаратов приводит к нарастанию риска развития их нежелательных эффектов. Механизмы медикаментозного поражения ОД при РЗ изучены недостаточно. За последние 20 лет перечень препаратов, которые могут оказывать негативное воздействие на легкие, увеличился в 2 раза и превышает 150 наименований [3].

Лекарственные поражения ОД при РЗ условно подразделяют на поражение легких (интерстициальный пневмонит, который может быть обусловлен нецитотоксическими реакциями (аллергический) и цитотоксическими реакциями) и поражение дыхательных путей, чаще всего проявляющееся в виде БОС (аспириновая астма, облитерирующий бронхиолит).

Последние могут отмечаться при назначении всех НПВП, D-пеницилламина. Интерстициальный пневмонит может развиваться с большей вероятностью при назначении цитостатических препаратов (в порядке убывания частоты: метотрексат, пеницилламин, циклофосфан, циклоспорин, азатиоприн), а также ГКС-средств, хотя при длительном приеме ГКС-препаратов более характерны пневмонии инфекционного генеза (29% случаев, по нашим данным) и реактивация туберкулеза легких (1 больной). Последняя возможна и при назначении новых средств патогенетической терапии – генно-инженерных препаратов биологического действия (адалимумаб, тоцилизумаб и др.).

Сложностью выявления токсических поражений ОД противоревматическими препаратами является их развитие на фоне уже имеющегося первичного поражения ОД.

Разработаны следующие диагностические критерии лекарственного интерстициального пневмонита (по Akoun) [20]:

• хроническое рецидивирующее течение;
• положительная динамика при отмене препаратов;
• нейтрофильный характер цитограммы бронхиального смыва.

Поскольку наиболее часто (до 42% случаев) пневмонит развивается в процессе лечения метотрексатом, предложены диагностические критерии пневмонита, вызванного терапией метотрексатом [21]. Так, согласно G. Searles (1987), достоверный диагноз поражения легких, вызваннного метотрексатом, может быть установлен при наличии 6 критериев из следующих 9:

• острое развитие отдышки;
• лихорадка более 38,0 °С;
• тахипноэ более 28 в 1 мин и непродуктивный кашель;
• рентгенологические признаки легочных интерстициальных или альвеолярных инфильтратов;
• содержание лейкоцитов в периферической крови менее 15х10⁹/л;
• отрицательные результаты бактериологического посева крови и мокроты (обязательный критерий);
• рестриктивный тип нарушения функции внешнего дыхания;
• рО₂ менее 55 мм рт. ст.;
• гистопатологические изменения, характерные для бронхита или интерстициального пневмонита.

M.R. Golden (1995) было предложено их упрощение. Так, достоверный диагноз может быть установлен при наличии 4 критериев из 5:

• прием метотрексата в течение 4 нед до развития симптомов поражения легких (обязательный критерий);
• исключение другой этиологической причины развившейся симптоматики;
• вновь возникшие или изменяющиеся легочные инфильтраты на обзорной рентгенограмме ОГК;
• клиническое течение, характерное для реакций гиперчувствительности;
• морфологическая картина легких, характерная для лекарственной патологии.

Однако использование критериев диагностики лекарственного пневмонита, вызванного терапией метотрексатом, в детском возрасте практически не применяется. Одной из причин этого является недостаточная осведомленность специалистов о возможности развития такого поражения и его особенностях. Поэтому истинная частота медикаментозных поражений ОД у детей остается неуточненной.

Выводы

Поражение ОД при СЗСТ у детей встречается достаточно часто, однако вследствие неспецифичности клинических проявлений их дифференциальной диагностике не уделяется должного внимания. И хотя частота клинических проявлений интерстициального процесса в легких при РЗ у детей реже, чем у взрослых, однако, по данным инструментальных исследований, ее значения сопоставимы, что свидетельствует о возможности длительного субклинического течения процесса.

Учитывая возможность дебюта РЗ с поражения ОД, необходимо всестороннее обследование ребенка при атипичном течении бронхолегочных заболеваний, включающее проведение большого количества серологических исследований (прежде всего определение анти-ДНК, антинуклеарных, антифосфолипидных, антинейтрофильных и др. антител). Поскольку схожесть клинической картины первичного и вторичного поражения ОД затрудняет своевременное распознавание пульмонотоксичности пpoтивopeвмaтичecких препаратов, необходимой является постоянная клиническая оценка и проведение повторных инструментальных исследований у пациентов с уточненным ревматологическим диагнозом. Своевременная коррекция терапии с учетом выявленной органной патологии будет способствовать улучшению течения заболевания и качества жизни детей с ревматическими болезнями.