1. Резолюція конференції «Інновації в алергології та імунології»

2. Діарея та втрата ваги в дитини:  чи завжди це безпечний і минущий стан?

   О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

3. Інноваційне вирішення проблеми назальної обструкції у вагітних

   Ю.В. Шукліна

4. Новий коронавірус: структура геному, реплікація та патогенез

   Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

5. Різдвяні читання у Львові: інновації в алергології та імунології

6. Інфекції та імунітет: актуальні питання діагностики, лікування та профілактики інфекційних захворювань

7. Хвороба Лайма NICE | The National Institute for Health and Care Excellence

8. Лікування хронічної кропив’янки в дітей: клінічні рекомендації

   Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

9. Дворічний курс специфічної імунотерапії та тривале лікування антигістамінними препаратами забезпечують зворотний розвиток еозинофільного запалення при тяжкому хронічному алергічному риніті

   M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.

Зміст статті:

• Питання 1. Що таке ХКР у дитячому віці?
• Питання 2. Як класифікують ХКР?
• Питання 3. Яка поширеність і захворюваність на ХКР у педіатричній популяції?
• Питання 4. Який природний перебіг ХКР у дітей?
• Питання 5. Який етіопатогенез ХКР у дітей?
  • Яка роль і вплив тригерних факторів у дітей?
  • Яка роль інфекцій/інвазій у випадку ХКР у дітей?
  • Яка роль алергії при ХКР у дітей?
  • Яка роль псевдоалергенів і продуктів харчування, багатих на вазоактивні аміни, при ХКР у дітей?
  • Яка роль автоімунітету при ХКР у дітей?
  • Яка роль активації згортання крові та фібринолізу при ХКР у дітей?
• Питання 6. Чи пов’язана ХКР у дітей із захворюваннями інших органів або системними захворюваннями частіше, аніж у загальній популяції?
• Питання 7. Чи можуть психологічні фактори впливати на перебіг ХКР чи призводити до загострення стану?
• Питання 8: Чи можуть одяг чи зміни температури погіршувати перебіг ХКР?
• Питання 9. Які критерії дають змогу встановити діагноз ХКР у дітей?
• Питання 10. Які стани слід враховувати під час проведення диференційної діагностики ХКР та які клінічні або лабораторні критерії можуть бути корисними? Чи уртикарний васкуліт, КР, асоційована з моногенним синдромом, і брадикінін-опосередкований АНН є нозологіями, відмінними від ХКР?
• Питання 11. Яка роль анамнезу та фізикального огляду для виявлення етіології ХКР у дітей?
• Питання 12. Чи необхідно проводити діагностичні тести на ХІКР, якщо остання підозрюється?
• Питання 13. Чи рекомендовано виконувати лабораторні тести для виявлення алергічних або інфекційних тригерів у дитини, коли клінічні дані не вказують на причину КР?
• Питання 14. Чи корисне виконання ASST для діагностики ХКР?
• Питання 15. Чи доцільно проводити тести для виключення целіакії, тиреоїдиту, інших автоімунних або неопластичних розладів у дітей з негативним анамнезом і даними фізикального огляду?
• Питання 16. Які обстеження слід проводити дітям з ХСКР?
• Питання 17. Чи доцільно використовувати шкали для оцінки тяжкості ХСКР у дітей?
• Питання 18. Чи може терапія автоімунного тиреоїдиту або целіакії вилікувати ХКР?
• Питання 19. Чи доцільно призначати дієту з виключенням біодобавок і/або псевдоалергенів для дитини з ХКР?
• Питання 20. Які медикаменти є препаратами вибору для лікування ХКР?
• Питання 21. Чи є якісь докази більшої ефективності H1-АГП порівняно з іншими медикаментами? Чи слід замінити неефективний у стандартній дозі H1-АГП на інший?
• Питання 22. Які інші варіанти лікування слід розглянути, якщо H1-АГП ІІ покоління у стандартній дозі неефективні? Чи варто збільшити дозу H1-АГП? Чи варто призначити інший H1-АГП, якщо симптоми ХКР неконтрольовані?
• Питання 23. Коли H1-АГП ІІ покоління не забезпечує адекватний контроль ХКР, слід призначити комбінацію H1-АГП ІІ покоління і H1-АГП І покоління або призначити інший H2-АГП?
• Питання 24. Чи можна рекомендувати інші методи лікування дітям з ХКР, якщо H1-АГП ІІ покоління не забезпечує адекватний контроль ХКР?
• Питання 26. Чи впливає ХКР на якість життя пацієнта і який вплив хвороби на психологічне здоров’я? Як слід вирішувати психологічні проблеми?

---

Хронічна кропив’янка (ХКР) характеризується рецидивними мігруючими ураженнями шкіри у вигляді уртикаріїв/пухирів або ангіоневротичним набряком (АНН) чи і тим і тим тривалістю понад 6 тиж. Висипання при КР мають вигляд набряку різної величини та форми з більшою ділянкою еритеми, що часто супроводжується свербінням. Ураження зазвичай зникають через 24 год. При васкулітах і КР внаслідок тиску ураження утримуються довше.

AНН – підслизовий або підшкірний набряк, що уражає такі ділянки шкіри, як губи, повіки, тильна поверхня долонь і стоп, калитка. AНН минає протягом 1–3 днів і супроводжується болем, відчуттям поколювання, печіння або напруження, однак свербіж відсутній. Загалом прогноз quad vitam і quoad valetudinem при ХКР хороший. Проте можуть виникати супутні захворювання [1–4]. Етіопатогенез КР здебільшого залишається невідомим, часто у зв’язку з цим захворюванням призначають консультації спеціалістів і проводять непотрібні діагностичні дослідження, спрямовані на виявлення тригерного фактора, який часто недостатньо очевидний з анамнезу [4, 5].

Існує багато рекомендацій щодо лікування ХКР. Жодна з них не стосується педіатричної популяції, більше того, існують відмінності між деякими рекомендаціями [6–11]. Багато документів не стосуються конкретно тих варіантів ХКР, етіопатогенез яких вважається відмінним від гострої КР (ГКР), тоді як у багатьох інших обговорюється лише хронічна спонтанна КР (ХСКР) [10]. Тому метою цих рекомендацій є створення доказових підходів до лікування ХКР у дітей для використання в умовах клінічної практики.

Питання 1. Що таке ХКР у дитячому віці?

вгору

Відповідь.

ХКР у дитячому віці характеризується наявністю пухирів, які не завжди супроводжуються АНН, протягом понад 6 тиж або з короткими періодами покращення стану завдяки терапії.

КР та АНН вважають хронічними, коли вони тривають понад 6 тиж. Це визначення дає змогу розмежувати ХКР та ГКР, яка зазвичай самостійно минає через кілька днів або тижнів [7, 8] і спричиняється переважно вірусними інфекціями або IgE-опосередкованими механізмами. У дитини, в якої вперше виникла КР, неможливо спрогнозувати її тривалість. Не було виявлено ніяких маркерів для дітей [21]. Ізольований АНН зазвичай має рекурентний характер, а не персистуючий.

Поки що немає підстав вважати, що ХКР з AНН – це клінічна нозологія, відмінна від ХКР без АНН, хоча деякі дослідження, проведені серед дорослих, вказують, що наявність АНН корелює з більшою імовірністю позитивного результату тесту з автологічною сироваткою (autologous serum skin test –ASST) [22, 23]. І навпаки, часто ізольований АНН без КР має патогенетичні та клінічні особливості, які відрізняються від АНН, пов’язаного з ХКР [24]. Тому необхідно враховувати те, що ізольований хронічний АНН без КР слід відрізняти від ХКР, особливо під час диференційної діагностики.

Питання 2. Як класифікують ХКР?

вгору

Відповідь.

ХКР у дитини необхідно класифікувати як «спонтанну» або «індуковану» залежно від наявності доказів щодо тригерного фактора (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація ХКР

Клінічний тип	Підтип	Тригерні фактори/коморбідні захворювання
ХСКР	ХСКР з АНН ХСКР без АНН	Автоімунний генез Інфекційні захворювання Інше?
Хронічна індукована КР (ХІКР)	ХІКР з АНН ХІКР без АНН	Фізична: аквагенна холодова сповільненого типу від тиску дермографізм теплова сонячна вібраційна Нефізична: холінергічна медикаменти або алергени

При ХСКР немає зв’язку з жодним тригерним фактором. У випадку хронічної індукованої КР (ХІКР) за допомогою оцінки анамнестичних даних і/або даних лабораторних обстежень можна виявити один або кілька тригерних факторів, часто це фізичні агенти [6, 8, 25]. Хоча терміни «спонтанний» та «ідіопатичний» часто використовують як взаємозамінні, перевагу надають терміну ХСКР, оскільки існує форма захворювання, опосередкована автоантитілами до IgE, яка не може вважатися ідіопатичною. Однак відокремлення ХКР, асоційованої з анти-IgE автоантитілами, від ХСКР [6] не виправдане, оскільки багато досліджень, проведених у дорослих, не виявили гістологічних відмінностей між цими патологіями [26]. Більше того, попри те, що деякі дослідження в дорослих виявили, що автоімунна ХКР може мати тяжчий і триваліший перебіг [27], в дітей аналогічного виявлено не було [4, 28]. Врешті решт, дані кількох досліджень свідчать, що деякі форми ХІКР можуть мати автоімунний механізм [29, 30].

Питання 3. Яка поширеність і захворюваність на ХКР у педіатричній популяції?

вгору

Відповідь.

Доступна невелика кількість даних щодо епідеміології ХКР в педіатричній популяції, однак можна вважати, що поширеність і захворюваність на ХКР в дитячому віці нижче ніж 1% (рівень доказовості IV).

Доступно мало даних щодо епідеміології ХКР в дитячій популяції. Дослідження, в яких взяли участь як дорослі, так і діти, продемонстрували поширеність ХКР протягом життя 0,8% [31]. Корейське дослідження серед дітей віком 4–13 років виявило, що поширеність захворювання становить 0,7%, без різниці між статями [32]. Щодо захворюваності, італійське дослідження серед дітей віком 0–14 років, яким діагноз ХКР був встановлений педіатром, продемонструвало щорічну захворюваність 0,6–2,1/1000 дітей, а поширеність захворювання – між 0,38 і 0,84% [33]. Загалом, поширеність ХКР у дітей, здається, нижча ніж 1%, і немає значної різниці між хлопцями та дівчатами [31–35].

Питання 4. Який природний перебіг ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

У 30–50% випадків через 3 роки після появи перших проявів ХСКР у дітей виникає ремісія. Випадки анафілаксії відомі лише у випадку ХІКР (рівень доказовості IV).

Перспективні та ретроспективні дослідження хорошої методологічної якості, що вивчали репрезентативну вибірку педіатричної групи населення, продемонстрували, що шанс ремісії ХСКР протягом року після маніфесту захворювання становив від 10 до 32% [36–42]. Протягом 3 років після появи перших симптомів захворювання шанс ремісії коливався від 31 до 54%, а протягом 5 років – від 38 до 72%. Варіабельність даних обумовлена різною тривалістю періоду спостереження, різними критеріями для визначення ремісії та розмірами вибірки. У нещодавно проведеному дослідженні повідомлялося про частоту ремісії близько 10,3% на рік. У тому самому дослідженні позитивний тест активації базофілів (basophil activation test – BAT) або недостатність циркулюючих базофілів була пов’язана з майже вдвічі вищим шансом ремісії після року спостереження [42].

Отже, природний перебіг ХКР у дітей не відрізняється від такого в дорослих [43–45]. Однак деякі дослідження зразків, отриманих у дорослих і дітей, показали, що в осіб віком до 19 років більш імовірне покращення симптоматики [46]. Водночас вважають, що в жінок і дівчат віком від 10 років з тяжчим перебігом захворювання на початку шанси ремісії протягом 3–5 років нижчі [38–41].

Питання 5. Який етіопатогенез ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

У більшості випадків ХКР у дітей виникає спонтанно і зовнішню причину неможливо знайти. Однак у половині випадків ХСКР можливий автоімунний механізм. У меншості пацієнтів ХКР асоціюється з тригерними факторами, часто – фізичними (рівень доказовості V).

Яка роль і вплив тригерних факторів у дітей?

вгору

Відповідь.

Тригерні фактори є найчастішими і часто єдиними ідентифікованими причинами ХКР у дітей (рівень доказовості V)

Тригерні фактори (див. табл. 1) – зазвичай найпоширеніша причина ХКР у дітей [36, 42, 55, 56, 58, 59].

Яка роль інфекцій/інвазій у випадку ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

Існує досить обмежена кількість інформації щодо ролі вірусів, бактерій або паразитів, що індукують розвиток ХКР, також наявні поодинокі випадки або серії випадків. Так, було описано декілька випадків, коли діти з ХКР, асоційованою з паразитарною інвазією, одужували після ерадикації паразитів. Про таку кореляцію було повідомлено в кількох випадках інших інфекцій (рівень доказовості V).

Повідомлялося, що вірусні та бактеріальні інфекції погіршують перебіг ХКР [6] або спричиняють [4, 7, 8, 70] ХКР у дітей з частотою від 0 до 35%, при паразитарних інвазіях – від 0 до 37,8% [36–39, 41, 42, 55–57, 71]. Встановлення причинно-наслідкових зв’язків між інфекційними захворюваннями і ХКР передбачає високу частоту інфекцій у хворих, а також ремісію симптоматики після лікування [39, 57, 70, 71]. Однак поширеність хронічних інфекцій у хворих на ХКР не відрізняється від такої в загальній популяції [8, 70]. Більше того, повідомляли про випадки, коли в дітей з ХКР, уражених хронічними інфекціями або паразитами, усе ще були симптоми ХКР після ерадикаційної терапії [42, 56]. Отримані дані свідчать про те, що зв’язок між інфекційними захворюваннями та ХКР здебільшого є випадковим [8] і що в багатьох випадках ХКР минає через природний перебіг захворювання, а не через лікування інфекційних захворювань.

Бактеріальні інфекції є найбільш вивченими, особливо Helicobacter pylori. Білкові компоненти H. pylori з молекулярною масою 21 і 35 кД можуть активувати опасисті клітини in vitro, зумовлюючи вивільнення гістаміну, фактора некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерлейкіну-3 (IL-3), інтерферону-γ (INF-γ) та LTB4 [72]. Відмінності дизайну досліджень і методів діагностики ускладнюють інтерпретацію зв’язку між H. pylori та ХКР. Окрім того, було проведено небагато досліджень у дітей. У систематичному огляді було зроблено висновок, що шанс ремісії в пацієнтів з ХКР та після проведення ерадикаційної терапії H. pylori значно вищий, аніж у тих, хто не отримував ерадикаційну терапію, чи в пацієнтів з ХКР без супутнього інфікування H. pylori [70]. У трохи новішому систематичному огляді було зроблено висновок, що докази на користь ерадикаційної терапії H. pylori при ХКР слабкі й неоднозначні [73].

Поширеність ХКР в пацієнтів з іншими бактеріальними інфекціями (наприклад, стрептококи, стафілококи, Chlamydia pneumoniae) не відрізняється від поширеності в загальній популяції.

У західних країнах були спорадичні повідомлення про покращення стану шкіри в дітей з ХКР та паразитарною інфекцією після заcтосування протипаразитарних засобів [77]. Часто виявлялися Blastocystis hominis, лямблія Giardia, Dientamoeba fragilis, Ascaris lumbricoides і Strongyloides stercoralis [41, 56, 57, 71, 78]. Поширеність паразитарних інвазій у дітей з ХКР варіює від 0 до 37,8% [71]. У дітей ремісія ХКР після проведення протипаразитарного лікування наступала в 0–100% випадків [39, 41, 56, 57, 71].

В єдиному дослідженні з контрольною групою показник розрішення захворювання після антигельмінтного лікування був подібним у дітей з паразитарною інфекцією та без неї [39]. Тому взаємозв’язок між ХКР і паразитарною інвазією в дітей залишається незрозумілим. Паразитарна інвазія може вважатися потенційною причиною ХКР в деяких хворих.

Вірусні інфекції (Herpesviridae, HBV та HCV) стали причиною ХКР у поодиноких випадках або некерованих дослідженнях [58, 60, 81]. Було також запропоновано можливу роль латентної HHV-6-інфекції в дорослих [82]. Однак на сьогодні немає жодних доказів ролі вірусів у розвитку ХКР у дітей.

Яка роль алергії при ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

Немає чітких доказів того, що харчові алергени або ліки провокують ХКР у дітей (рівень доказовості V).

У дітей з ХКР не слід використовувати інгібітори ЦОГ-1, якщо немає відповідних показань, оскільки ці препарати можуть погіршити симптоматику (рівень доказовості IV; сила рекомендації D).

Немає доказів того, що реакція гіперчутливості, опосередкована IgE, відіграє патогенетичну роль при ХКР у дітей. Атопія не передбачає більшої тяжкості або тривалості ХКР в дітей [39, 41, 42, 83]. Тим не менш, повідомляється про більшу тривалість ІКР у дітей з атопією [47].

Контактна алергія

Наявні суперечливі дані щодо ролі контактної гіперчутливості при ХСКР в дорослих [84–86]. Позитивні результати патч-тестування на поширені контактні алергени було виявлено у 42,9% з 543 пацієнтів, переважно дорослих (віком від 5 до 85 років), з відмінностями сенсибілізації залежно від віку та роду діяльності [86]. Немає жодних доказів, що уникнення контакту з імовірними алергенами може покращити перебіг ХКР.

Поширеність атопічних захворювань

У дорослих з ХКР є значно поширенішою бронхіальна астма, алергічний риніт і атопічна екзема порівняно з контрольною групою (10,8; 9,8 та 19,9% проти 6,5; 3,7 та 10,1%, відповідно) [83]. Подібних досліджень у дітей не було проведено.

Поширеність атопії, визначена як позитивний результат шкірних тестів або на основі алергологічного анамнезу, становила від 13 до 35,9% серед дітей, що страждають на ХКР [37–42, 60]. Це підтверджує подібну частоту в загальній педіатричній популяції.

Рівень загального IgE

У дорослих рівень IgE в сироватці крові пов’язаний зі ступенем тяжкості й тривалості ХКР [87]. У дітей з ХКР було зафіксовано вищі рівні загального IgE, аніж у дітей з ГКР, без суттєвих відмінностей щодо сенсибілізації до респіраторних і харчових алергенів, а також циркулюючих еозинофілів [88]. Значення такої асоціації залишається невідомим.

Харчова алергія

Незважаючи на поширену думку батьків [4], харчова алергія рідко є причиною виникнення ХКР у дітей. У низці описаних випадків [28, 36–39, 41, 42, 56, 58, 59] серед дітей з ХКР поширеність харчової алергії варіювала від 0 до 8,6%. Слід зазначити, що в багатьох дослідженнях не виконувався оральний харчовий провокаційний тест (oral food challenge – OFC) або, коли він і проводився, не був подвійним сліпим, а відкритим. Тому ці дані щодо поширеності менш надійні, оскільки для ХКР характерна щоденна наявність симптомів. Крім того, в дітей з позитивним результатом OFC елімінаційна дієта не завжди спричиняла розрішення симптомів КР [28, 37, 39, 41, 57, 89]. У дорослих і дітей поширеність харчової алергії, опосередкованої IgE, встановленої за допомогою відкритого OFC-тестування, становила 2,8% [90]. Дослідження в дорослих (однак не в дітей) продемонструвало можливий зв’язок між рівнями IgE до ліпідного транспортного білка та ХКР [91, 92].

Аероалергени

Хоча було продемонстровано, що аероалергени можуть спричинювати ХКР [59], немає ніяких доказів асоціації між IgE-опосередкованою сенсибілізацією до інгаляційних алергенів і ХКР у дітей.

Медикаменти

У рідкісних випадках повідомлялося про ліки, що можуть спричиняти ХСК у дітей [38, 59]. Однак у великій популяції дітей з ХСК не було підтверджено медикаментозну алергію [41].

Щодо нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), навіть інгібітори ЦОГ-1 можуть індукувати загострення ХКР через неімунні механізми [8, 92] незалежно від того, чи індукують ці препарати ХКР [93, 94]. У дітей з ХСКР було проведено одиночне сліпе дослідження, у якому пацієнти вживали перорально аспірин, у 24% пацієнтів тест був позитивним, найчастіше виникав АНН [93]. ХКР також є основним фактором ризику гіперчутливості до НПЗП у дитячому віці [94]. Тому рекомендується не давати дітям з ХКР НПЗП окрім тих випадків, коли це необхідно.

Яка роль псевдоалергенів і продуктів харчування, багатих на вазоактивні аміни, при ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

Недостатньо доказів того, що псевдоалергени та продукти, багаті на вазоактивні аміни, можуть змінювати перебіг ХКР (рівень доказовості V).

У дослідженнях низької якості повідомляли, що непереносимість харчових добавок була пов’язана з ХКР у 2,6–21% дітей, тоді як не було повідомлень про покращення перебігу в дітей, які дотримувалися дієти з обмеженням харчових добавок [55]. У 81% (13/16) дітей з ідіопатичною КР симптоми покращилися після 3-тижневої дієти з обмеженням вживання псевдоалергенів; лише 6/13 пацієнтів взяли участь у подвійному сліпому дослідженні, що включало OFC з підозрюваними харчовими добавками, що було позитивним у 5/6 випадків [95].

Серед 100 пацієнтів з ХКР віком від 14 до 67 років 2 дорослих не пройшли одиничне сліпе OFC-дослідження з використанням 11 харчових добавок, у тому числі харчових барвників і консервантів [96]. Ці 2 пацієнти взяли участь у подвійному сліпому контрольованому ОFC-дослідженні з цими самими добавками. У відкритому дослідженні в дорослих з ХСК дотримання дієти з низьким вмістом псевдоалергенів покращило стан близько третини пацієнтів [97]. Дослідження обмежувалося відсутністю контрольної групи та повторної оцінки стану після введення в харчування виключених продуктів. Такі самі методичні порушення були у відкритому дослідженні у дорослих, що продемонструвало ефективність 3–4-тижневої дієти з низьким вмістом вазоактивних амінів у 75% пацієнтів [98]. На завершення, існуючі дані не підтримують думку про можливу тригерну роль псевдоалергенів у ХКР.

Яка роль автоімунітету при ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

У 30–50% дітей з ХСК, імовірно, у патогенезі захворювання відіграють роль автоімунні механізми (рівень доказовості IV). Можна припустити, що при деяких формах ХІКР мають значення автоалергени (рівень доказовості V).

На відміну від дорослих, є лише невелика кількість досліджень зв’язку між автоімунними захворюваннями та ХКР у дітей, за результатами яких можна пов’язати ХКР у дітей тільки з антитиреоїдними антитілами, автоімунним тиреоїдитом і целіакією (рівень доказовості V).

ХСК часто асоціюється з автоімунним тиреоїдитом і целіакією в дітей [1, 2]. Великі поздовжні дослідження в дорослих продемонстрували досить поширене співіснування ХКР та автоімунних захворювань [99]. Збільшується кількість доказів, що дає змогу припустити існування причинно-наслідкового зв’язку між I типом автоімунітету та ХКР, тоді як такий зв’язок між II типом автоімунітету та ХКР є «ймовірним» [100].

Сироваткові автоантитіла, що активують опасисті клітини та базофіли

Наявність циркулюючих автоантитіл IgG проти рецептора високої спорідненості до IgE (FcεR1α) або анти-IgE-антитіл (автоімунітет II типу), які можуть призводити до вивільнення медіаторів з опасистих клітин і базофілів, було встановлено в багатьох пацієнтів з ХСКР [100, 101]. Функціональними тестами, що використовуються для виявлення цих автоантитіл, є тести in vitro: тест вивільнення гістаміну з базофілів (basophil histamine release assay – BHRA) та BAT, а також тести in vivo: шкірний тест з автологічною сироваткою (ASST) та шкірний тест з автологічною плазмою (autologous plasma skin tests – APST). Тести іn vitro та in vivo не є взаємозамінними, оскільки вони визначають різні патогенетичні механізми захворювання [102, 103].

Позитивні результати ASST було отримано у 22–53,5% дітей з ХКР [28, 37–39, 41, 58]. ASST може бути позитивним навіть у здорових суб’єктів або в пацієнтів з іншими захворюваннями. Лише в одній підгрупі пацієнтів з позитивним АSST спостерігався позитивний результат тесту на вивільнення гістаміну in vitro [101–103]. Також було відмічено, що для виконання ASST використовують неочищені IgG. Позитивний результат ASST усе ще спостерігається після видалення білка комплементу та адсорбції IgG [104]. Тому ASST вказує на активацію мастоцитів, спричинену не лише автоантитілами, а й іншими сироватковими факторами, які можуть сприяти вивільненню гістаміну [105]. Немає різниці в частоті позитивного результату ASST у дітей, які страждають на ХКР та мають глистну інвазію, та тими, хто не уражений паразитами [57]. У дорослих, які страждають на ХКР, частіше спостерігається позитивний результат APST, ніж ASST [102]. Немає досвіду проведення APST у дітей.

Щодо in vitro тестів, у 47% дітей з ХКР було виявлено функціональні антитіла anti-FcεR1α до IgG, що вивільняє гістамін, з 0% у контрольній групі дітей з атопічною екземою [37]. У інших дослідженнях було виявлено вищі рівні ВАТ у дітей з ХСКР порівняно зі здоровими дітьми контрольної групи [106]. У цих дослідженнях спостерігалося перекриття значень між двома групами пацієнтів, тому не вдалося визначити значення тесту для відмежу­вання здорових і хворих [42].

Автоантитіла було виявлено за допомогою Вестерн-блоту або імуноферментного методу ELISA у дорослих з ХКР [100], але не в дітей. Для визначення ХКР як автоімунного захворювання ІІ типу використовують критерії Вітебського, однак немає достатньо прямих і побічних доказів, отриманих з клінічної практики, а також не вистачає досліджень, проведених у тварин [105]. Деякі форми ІКР (сонячна, холінергічна, холодова) можуть супроводжуватись продукцією IgE проти автоалергенів, експресованих шкірою внаслідок термічного впливу або інших фізичних факторів [29, 64–66].

Автоімунні захворювання щитоподібної залози

Пацієнти з ХКР належать до групи ризику розвитку автоімунних захворювань щитоподібної залози (особливо тиреоїдиту Хашимото). Дослідження типу «випадок–контроль» показують, що в дітей з ХСКР поширеність автоімунного тиреоїдиту в 10–30 разів більша, ніж у загальній популяції [1]. Рівні антитиреоїдних антитіл IgG значно вищі в пацієнтів з ХКР порівняно з контрольною групою; рівні антитіл також вищі в дорослих, аніж у дітей [107].

Незрозуміло, чи антитиреоїдні антитіла відіграють патогенну роль при ХКР. Вищі титри анти-тиреопероксидазних IgE виявлено у дорослих з ХСКР, що дозволяє зробити припущення про роль автоалергії [108]. Наявність або відсутність антитіл не підтверджує і не виключає діагноз тиреоїдиту [109], на даний момент не було однозначно встановлено вплив захворювань щитоподібної залози на маніфестацію ХКР [110]. У дорослих захворювання щитоподібної залози нерідко асоціюється з ХКР, тоді як у дітей поширеність гіпотиреозу, частіше обумовленого тиреоїдитом Хашимото, аніж хворобою Грейвса, становить менше ніж 1%. Повідомлень про випадки гіпертиреозу не було [55, 107]. Немає чітких доказів, що в пацієнтів з автоімунними захворюваннями щитоподібної залози ХКР має інший перебіг або що замісна терапія покращує перебіг КР.

Целіакія

Повідомлення про випадки показали, що існує зв’язок між ХКР та целіакією у дітей і дорослих [2, 99]. Поширеність целіакії у хворих на ХСКР значно варіює між дослідженнями, водночас вона в 8–10 разів вища порівняно з загальною популяцією [2]. Також повідомлялось про ремісію шкірних симптомів після введення безглютенової дієти [2]. І навпаки, в дослідженнях великих груп населення було відмічено більшу поширеність ХКР, а також ГКР у пацієнтів з целіакією порівняно зі здоровою контрольною групою [99, 111].

Інші автоімунні захворювання

Здається, що в дорослих, хворих на ХКР, підвищений ризик розвитку інших автоімунних захворювань порівняно з дітьми, імовірно, тому, що частота автоімунних захворювань зростає з віком. У дітей із системним червоним вовчаком (СЧВ) ХКР зустрічається досить рідко (0–1% випадків) порівняно з дорослими [99, 112]. Було описано невелику кількість випадків СЧВ у дітей з ХКР [112]. Досить рідко спостерігається наявність антиядерних та анти-ДНК-антитіл у дітей з ХКР без супутніх захворювань сполучної тканини [28, 55, 56]. У дорослих з ХКР підвищена частота ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена та цукрового діабету 1 типу. Даних щодо дітей недостатньо [56, 99, 113]. Були також поодинокі повідомлення про вітиліго, перніціозну анемію та феномен Рейно з антицентромерними антитілами як у дітей, так і дорослих [56, 99, 113].

Яка роль активації згортання крові та фібринолізу при ХКР у дітей?

вгору

Відповідь.

Даних щодо ролі згортання крові та фібринолізу в патогенезі ХКР у дітей недостатньо (рівень доказовості V).

Питання 6. Чи пов’язана ХКР у дітей із захворюваннями інших органів або системними захворюваннями частіше, аніж у загальній популяції?

вгору

Відповідь. Немає доказів асоціації ХКР у дітей з захворюваннями інших внутрішніх органів чи іншими системними захворюваннями (рівень доказовості V).

Хоча було повідомлено про асоціацію ХКР у дорослих з ревматичними, запальними та психіатричними захворюваннями [118], синдромом подразненого кишківника [119], злоякісними новоутвореннями [120] та метаболічним синдромом [121], доказів такого зв’язку все ще недостатньо. Не існує подібних досліджень у дітей. Закрепи та синдром подразненого кишківника зустрічається серед дітей з ХКР не частіше, аніж серед інших дітей [122].

Питання 7. Чи можуть психологічні фактори впливати на перебіг ХКР чи призводити до загострення стану?

вгору

Відповідь.

Дослідження, проведені в дорослих, можуть продемонструвати роль психологічних факторів у розвитку ХКР або спричиняти загострення захворювання. У невеликих популяціях дітей слабкі докази, схоже, підтверджують цю гіпотезу (рівень доказовості IV).

Питання 8: Чи можуть одяг чи зміни температури погіршувати перебіг ХКР?

вгору

Відповідь.

Не існує жодних досліджень, які б підтверджували вплив одягу та температури навколишнього середовища на перебіг ХКР у дітей, окрім суб’єктів, що страждають на холодову, теплову та холінергічну КР (рівень доказовості VI).

Клінічне обстеження

Метою клінічного обстеження є встановлення критеріїв діагностики КР, диференційна діагностика, виявлення тригерних факторів, оцінка активності захворювання та контрольованості перебігу.

Питання 9. Які критерії дають змогу встановити діагноз ХКР у дітей?

вгору

Рекомендація.

Діагноз ХКР у дитячому віці встановлюється на основі появи сверблячих пухирів, які не завжди пов’язані з АНН, персистують щодня або протягом більшості днів пр инаймні протягом 6 тиж. Не потрібно проводити лабораторні дослідження, для того щоб діагностувати ХКР (рівень доказовості VI; сила рекомендації А).

Діагноз ХКР грунтується на анамнезі, виникненні та тривалості персистенції пухирів, які, як правило, супроводжуються свербінням, мігрують і зникають при натисканні. Зазвичай одне ураження утримується менше 24 год з епізодами загострення, що тривають понад 6 тиж. АНН характеризується нееритематозним набряком, пов’язаним з відчуттям печіння або болю тривалістю до 72 год, часто розташовується в ділянці обличчя, статевих органів і кінцівок. Немає інструментальних чи лабораторних тестів для діагностики ХКР.

Питання 10. Які стани слід враховувати під час проведення диференційної діагностики ХКР та які клінічні або лабораторні критерії можуть бути корисними? Чи уртикарний васкуліт, КР, асоційована з моногенним синдромом, і брадикінін-опосередкований АНН є нозологіями, відмінними від ХКР?

вгору

Рекомендація.

Диференційна діагностика необхідна в будь-якому випадку ХКР, оскільки пухирі виникають при багатьох інших набутих або спадкових захворюваннях, які мають різні патогенетичні механізми, таких як папульозна КР, мастоцитоз, деякі васкуліти та генетичні синдроми. Пухирі також слід відрізняти від інших елементів висипки, таких як папули. Рецидивний ізольований АНН слід відрізняти від брадикінін-опосередкованого АНН, гіпопротеїнемічного набряку та деяких онкологічних захворювань. Оцінка морфології уражень, їх тривалості та пов’язаних з ними ознак та симптомів дає змогу висунути діагностичну гіпотезу, яку необхідно підтвердити чи спростувати за допомогою діагностичних тестів, наведених у таблиці 2 (рівень доказовості VI; сила рекомендації А).

Таблиця 2. Диференційна діагностика ХКР

Захворювання	Клінічні критерії	Лабораторні/інструментальні дослідження	Діагностичні критерії
Нормокомплементний уртикарний васкуліт [132, 133]	Папульозна еритемато-пурпурна висипка, що не зникає при натисканні, триває понад 24 год. Біль і/або відчуття печіння, іноді свербежу. Може супроводжуватися лихоманкою, артралгією, появою петехій. Ураження розрішуються з вторинною гіперпігментацією	Загальний аналіз крові. Підвищені рівні маркерів запалення, ANA, антитіла до двоспіральної ДНК, позитивний РФ. Мутація IL3 DNASE	Анамнез, біопсія шкіри (лейкоцитокластичний васкуліт)
Гіпокомплементний уртикарний васкуліт [132, 133]	Лихоманка, артралгія, петехії. Асоційований з СЧВ	Гіпокомплементемія (C1q, C3, C4). Підвищена ШОЕ. Позитивні ANA, антитіла до двоспіральної ДНК, РФ	Анамнез. КР протягом більш ніж 6 міс. Системні симптоми. Біопсія шкіри (лейкоцитокластичний васкуліт)
Синдром Мак Даффі з анти-C1q-антитілами	КР протягом більше ніж 6 міс, асоційована з артритом, артралгією, легеневою патологією, увеїтом, епісклеритом, гломерулонефритом	Автоантитіла до C1q, C3, C4; анти-C1q	Анамнез. КР протягом більш ніж 6 міс. Біопсія шкіри (лейкоцитокластичний васкуліт) Наявність анти-C1q-антитіл
Кріопіринопатія [134]: 3 різні фенотипи. Сімейний холодовий автозапальний синдром (Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS). Синдром Макла–Уельса. Неонатальне мультисистемне запальне захворювання (Neonatal onset multisystemic inflammatory disorder – NOMID) або хронічний інфантильний нейро-шкірний суглобовий синдром (Сhronic infantile neuro-cutaneous articular syndrome – CINCA)	Описано автосомно-домінантні та de novo мутації. Рання маніфестація захворювання у перші місяці життя. Бляшки, еритема або папули, що минають протягом 24 год; свербежу немає. Екзантема, лихоманка, артралгія та кон’юнктивіт, вторинний генералізований амілоїдоз, нейросенсорна приглухуватість. Макуло-папулярні пухирцевоподібні ураження, непостійна лихоманка, затримка росту дитини, нейросенсорний прогресивний гіпоакузис, увеїт, від невриту зорового нерва до сліпоти, різноманітні суглобові симптоми, непрогнозовані дефекти росту довгих трубчастих кісток, хронічний менінгіт, хронічна цефалгія, розумова відсталість	Підвищені ШОЕ, СРП, анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, відсутність автоантитіл. Негативна відповідь на холодову пробу	Більше 2 маркерів: висипання по типу КР; загострення внаслідок впливу тепла/холоду; нейросенсорний гіпоакузис; артралгія/артрит; міалгія; хронічний асептичний менінгіт; аномалії скелету (нарости епіфізів та лобної кістки) з підвищенням рівня маркерів запалення; сироватковий амілоїд А. Молекулярний діагноз (NLRP3, NLRP12)
Періодичний синдром, асоційований з рецептором-1 фактора некрозу пухлин (Tumor necrosis factor (TNF) receptor-1 associated periodic syndrome – TRAPS)		Нейтрофільний лейкоцитоз, підвищені рівні ШОЕ та СРП, сироватковий амілоїд А; розчинний TNF-рецептор	Анамнез. Мутація гена TNFRSF1A
Брадикінін-опосередкована КР [135]	Домінантна автосомна чи de novo мутація. Ізольований АНН, що триває понад 24 год; не супроводжується свербінням; іноді також уражена травна та дихальна системи. Немає відповіді на антигістамінні препарати (АГП). Два різних типи, поширеніший тип спричинений кількісним дефектом C1-INH, тоді як інший тип спричинений функціональним порушенням	Зниження рівнів С4. Зниження C1-INH у випадку першого типу. C1-INH та С4 рівні досягають рівнів, характерних для дорослих, у віці 2–3 роки	Анамнез. Прийом ІАПФ. Визначається С4. Кількісне та функціональне визначення C1-INH. Мутація гена SERPING 1
Гіпопротеїнемічні набряки	Периферійні набряки, випоти в плевральну, черевну та перикардіальну порожнини. Діарея, затримка росту. Дефіцит харчування	Протеїнограма	Анамнез. Системні симптоми.Гіпоальбумінемія
Пухлини ділянки шиї та голови, лімфома	Ділянки набряку	Візуалізація (рентгенографія, КТ, МРТ) ШОЕ, ЛДГ, протеїнограма	Анамнез Біопсія

Питання 11. Яка роль анамнезу та фізикального огляду для виявлення етіології ХКР у дітей?

вгору

Рекомендація.

За допомогою ретельного збору анамнезу та фізикального огляду можна виявити можливу основну причину ХКР і вирішити, чи необхідне проведення інших діагностичних тестів (рівень доказовості В; сила рекомендації А).

Збір анамнезу – це перший крок у процесі діагностики ХКР [6, 8, 25, 55]. Клінічний анамнез корисний для диференціації ХСКР від ІКР та виявлення конкретної причини захворювання [25, 56].

Клініцисти повинні звертати увагу на:

• частоту виникнення та тривалість уражень шкіри. Пухирі, що персистують понад 24 год, вказують на діагноз КР сповільненого типу від тиску або уртикарного васкуліту. Навпаки, пухирі, що зникають протягом години, характерні для фізичної КР (окрім КР, індукованої тиском);
• форму, розмір, розподіл пухирів по тілу;
• наявність ізольованого АНН чи асоційованих синдромів;
• сімейний анамнез атопії, КР, системних розладів;
• вік при появі симптомів;
• тригерні фактори та чинники, що спричиняють загострення захворювання, особливо харчові звички, ліки, фізичні вправи або фізичні фактори, передбачуваний інтервал між впливом тригера та появою пухирів;
• обставини та місце перебування, коли виникають симптом (ніч/день, в приміщенні/на вулиці, вільний час …);
• системні ознаки та симптоми, які вказують на захворювання певних органів або системні захворювання, такі як целіакія, уртикарний васкуліт або автозапальні стани, такі як кріопірин-асоційований періодичний синдром [134, 136, 137];
• суб’єктивні симптоми, такі як біль, печіння, свербіж;
• якість життя;
• проведені раніше тести;
• ефективність актуального або попереднього лікування.

Будь-яке лабораторне тестування має проводитися у тих випадках, коли анамнестичні та клінічні дані вказують на ймовірний тригерний фактор або системне захворювання і дані тести необхідні для підтвердження їх ролі в патогенезі ХКР [138, 139].

Питання 12. Чи необхідно проводити діагностичні тести на ХІКР, якщо остання підозрюється?

вгору

Рекомендація.

Слід використовувати специфічні тести для підтвердження діагнозу ХІКР (рівень доказовості V; сила рекомендації B).

Для підтвердження діагнозу ХІКР слід проводити специфічні тести (табл. 3), а також, коли це можливо, для визначення мінімального рівня стимуляції, що допоможе визначити активність захворювання та відповідь на терапію [7, 25, 140, 141]. Однак слід підкреслити, що у 1/3 випадків результати тестів негативні. Різні типи ХІКР можуть співіснувати в однієї особи; в цьому випадку слід проводити послідовне тестування різних тригерів [142, 143]. Щоб результати цих тестів були надійнішими, слід припинити прийом АГП і кортикостероїдів (КС) за 3 та 7 днів до проведення тестування, відповідно. Стимулюючі фактори слід застосовувати до тих частин тіла, які не були уражені КР протягом останніх 24 год, щоб уникнути зниження реакції через тимчасову локальну рефрактерність.

Таблиця 3. Діагностичні тести для ХІКР [7, 25, 140, 141]

Тип КР	Уражена ділянка	Тест	Час до інтерпретації
Дермографізм	Волярна поверхня передпліччя або верхня поверхня спини	Потерти тупим м’яким об’єктом (ручка, дерматографометр, 36 г/мм2)	10 хв
Холодова КР	Волярна поверхня передпліччя	Кубик льоду в пластиковій або тонкій обгортці протягом 5 хв; TempTest®	10 хв
Теплова КР	Волярна поверхня передпліччя	Джерело тепла температурою 45 °C (наприклад, TempTest®, трубка з гарячою водою) протягом 5 хв	10 хв
КР сповільненого типу від тиску	Спина або стегно чи волярна поверхня передпліччя	Важки на руку або плече (рюкзак вагою 7 кг) протягом 15 хв. У дослідженнях використовують дерматографометр 100 г/мм2 протягом 70 с	6 год (0,5–12 год)
Сонячна КР	Закриті ділянки шкіри: сідниці	UVA (6 Дж/см2), UVB (60 мДж/см2) хвилі, пряме світло	10 хв
Вібраційна КР/АНН	Волярна поверхня передпліччя	Лабораторний змішувач протягом 5 хв з частотою 1000 обертів на хвилину	10 хв
Холінергічна КР		1. Тест з фізичним навантаженням (пробіжка або біг на біговій доріжці чи заняття на велотренажері) протягом 15–30 хв. 2. Занурення тіла або руки у воду температурою 42 °C на ≥15 хв після підвищення температури тіла на ≥1 °C вище базальної температури тіла	Протягом тесту та 10 хв після завершення
Аквагенна КР	Тулуб	Компрес з водою температурою 35–37 °C протягом 20–30 хв	Наприкінці тесту
Контактна КР	Тильна поверхня передпліччя	Шкірний прик-тестПатч-тест	15 хв 15 хв – 48–72 год

Питання 13. Чи рекомендовано виконувати лабораторні тести для виявлення алергічних або інфекційних тригерів у дитини, коли клінічні дані не вказують на причину КР?

вгору

Рекомендація.

Коли клінічна історія не вказує на часову залежність між впливом алергену і появою симптомів, не рекомендується проводити алергопроби/тести на алергію на продукти харчування, добавки, інгаляційні частинки або медикаменти (рівень доказовості VI; сила рекомендації D).

Коли в анамнезі є дані щодо причинно-наслідкових зв’язків між впливом алергену та виникненням КР та підвищені рівні IgE до відповідних алергенів, діагноз можна встановити, грунтуючись на ефективності уникнення контакту з алергенами та позитивними провокаційними тестами щодо того самого алергену (рівень доказовості V; сила рекомендації А).

Діагностичні тести для виявлення інфекційних чинників повинні виконуватися лише тоді, коли є відповідна підозра на основі клінічного анамнезу або лабораторних досліджень (рівень доказовості V; сила рекомендації B).

IgE-опосередкована реакція на харчові продукти або медикаменти може вважатися потенційною причиною ХКР тоді, коли реакція розвивається протягом 1 або 2 год після контакту з алергеном та зникає протягом кількох годин. У випадку алергії на НПЗП така реакція може розвиватися протягом 24 год. Якщо інтервал часу між впливом алергену та появою КР різний, можна виключити IgE-опосередковану реакцію і не слід проводити алерготести (шкірний прик-тест [144], виявлення специфічних сироваткових IgE, провокаційні тести) на продукти харчування [145] та медикаменти [146]. Патч-тести на продукти харчування не рекомендовані [147].

Лише в рідкісних випадках, коли підозрюється зв’язок між вживанням добавок, консервантів і харчових барвників і виникненням симптомів КР, рекомендовано уникнення вживання продуктів, що містять ці речовини, а також медикаментів. Якщо така дієта ефективна, необхідне проведення подвійного сліпого плацебо-контрольованого провокаційного тесту для остаточного встановлення діагнозу.

Швидкість розрішення симптомів ХКР після ерадикації інфекційних агентів низька [4, 8, 25, 41, 55, 56, 71, 78, 96]. Тому слід проводити обстеження для виявлення вірусних, бактеріальних і паразитарних інфекцій лише у тих випадках, коли анамнез пацієнта або лабораторні обстеження переконливо вказують на роль інфекції. Існують слабкі докази, що слід проводити лабораторне обстеження на предмет паразитарної інвазії пацієнтам з болем у животі в анамнезі [56, 78], попередніми інвазіями, перебуванням у регіонах з підвищеним ризиком зараження гельмінтами та незрозумілою еозинофілією [71]. У пацієнтів з ХКР паразитарна інвазія не пов’язана з АНН, загальними рівнями IgE, високим рівнем СРБ, позитивними прик-тестам та позитивними результатами ASST [56].

Питання 14. Чи корисне виконання ASST для діагностики ХКР?

вгору

Рекомендація.

ASST слід вважати методом скринінгу на наявність автоантитіл (рівень доказовості IV; сила рекомендації B). Даний тест не повинен рутинно проводитись у дітей з ХКР (рівень доказовості IV; сила рекомендації D).

Функціонуючі циркулюючі антитіла IgG, високоафінні до рецептора IgE (Fc (епсилон) RI (альфа) рецептор) і проти власне IgE, можуть бути визначені in vitro за допомогою BHRA або BAT, однак обидва методи не є стандартизованими. Також можливе використання вестерн-блоту або імуноферментного аналізу (ІФА), які є досить дорогими, малоспецифічними і недостатньо чутливими, до того ж вони не дають змогу розрізнити функціональні та нефункціональні автоантитіла [148, 149]. Серед досліджень in vivo ASST продемонстрував нижчу діагностичну точність порівняно з BHRA [37], оскільки він містить як IgG, так і сироваткові фактори, які можуть сприяти вивільненню гістаміну. Тому результати цього тесту слід вважати проявом автореактивності, а не свідченням наявності функціональних автоантитіл.

Негативні результати ASST виключають автоімунний патогенез захворювання навіть у пацієнтів з позитивними результатами BHRA або BAT. У дітей спостерігається конкордантність 83% між ASST та BHRA [37, 58]. Жоден із запропонованих тестів не дає змогу встановити точний діагноз автоімунної ХКР, тож було запропоновано як діагностичний золотий стандарт проведення біологічного тесту (BHRA, BAT з експресією CD63), ASST та ІФА [105].

З клінічної точки зору, у дітей з ХКР наявні суперечливі дані щодо кореляції позитивних результатів ASST й тяжкості ХКР [150, 151], перебігу захворювання [39] або відповіді на лікування. У дорослих незрозуміло, чи результати ASST-тесту стають негативними, коли розрішується ХКР [152–155]. Тому не слід рутинно виконувати ASST. У BAT високий рівень експресії CD63 пов’язаний з більшим показником активності КР 7 (UAS7), хоча чутливість і специфічність такого дослідження досить низькі [106].

Питання 15. Чи доцільно проводити тести для виключення целіакії, тиреоїдиту, інших автоімунних або неопластичних розладів у дітей з негативним анамнезом і даними фізикального огляду?

вгору

Рекомендація.

Діти з ХКР повинні бути обстежені на предмет целіакії та захворювання щитоподібної залози (рівень доказовості V; сила рекомендації B), але не на інші автоімунні або злоякісні захворювання (рівень доказовості V; сила рекомендації D).

ХКР у дітей рідко асоціюється з гіпотиреозом [55, 107, 109, 110], наявністю антитиреоїдних антитіл [1, 112] або целіакії [111]. Целіакія може спричиняти ХКР. Усім пацієнтам слід проводити лабораторні тести для виявлення цих станів, навіть коли відсутні специфічні симптоми [99]. Також рекомендується проводити спостереження за станом пацієнтів з ХКР, оскільки у таких пацієнтів з часом може розвиватися гіпотиреоз або з’являтися антитиреоїдні антитіла [8].

У дитячому віці не доцільно проводити дослідження на автоімунні захворювання або злоякісні пухлини, оскільки про такі випадки майже ніколи не повідомлялося [28, 55, 56, 112, 113].

Питання 16. Які обстеження слід проводити дітям з ХСКР?

вгору

Рекомендація.

Дітям з ХСКР з негативними анамнезом і даними фізикального огляду слід провести загальний аналіз крові для виявлення ознак запалення (лейкоцитарна формула крові, С-реактивний білок (СРБ), ШОЕ (рівень доказовості V; сила рекомендації B), а також тестування на предмет автоімунних захворювань (целіакія, автоімунний тиреоїдит) (рівень доказовості V; сила рекомендації B.)

При обстеженні пацієнта з ХСКР (з або без AНН) анамнез захворювання та фізикальний огляд є основою для встановлення необхідності проведення лабораторних досліджень і вибору їх послідовності. Якщо анамнез і фізикальний огляд негативні, лабораторні тести рідко бувають корисними [138, 139, 156]. Можуть проводитися обстеження для виключення автоімунної патології, характерної для ХКР.

Отже, ця робоча група пропонує наступний алгоритм діагностики ХКР (рис. 1):

1. Якщо один пухир персистує понад 24 год, а також було виключено діагноз КР сповільненого типу від тиску, може знадобитися біопсія шкіри для підтвердження діагнозу уртикарного васкуліту.

2. Якщо один пухир персистує до 24 год, слід враховувати різні можливості:

a) Якщо анамнестичні дані чи клінічні ознаки вказують на імовірну причину алергії (фізичні фактори, медикаменти, продукти харчування, добавки, інфекційні чинники, автоімунні захворювання), слід проводити спеціальні обстеження. Дермографізм, однак, слід визначати в усіх дітей, які страждають на ХКР.

б) У разі рецидивного ізольованого АНН без будь-яких інших клінічних ознак або супутніх захворювань в анамнезі слід виключити спадковий АНН [157].

в) Коли є підозра на генетичне захворювання, слід проаналізувати ген кріопірину.

г) У решті випадків діти можуть пройти додаткові обстеження, у тому числі загальний аналіз крові + лейкоцитарна формула, ШОЕ, СРБ, для того щоб переконати батьків, що стан їх дитини має доброякісний характер; вільний тироксин Т4, TТГ, антимікросомні антитіла, антитіла до тиреоглобуліну і тиреопероксидази, антитіла до гліадину (DGP-AGA) (пацієнтам до 2 років), анти-ТТГ та IgA повинні визначатися для виявлення асоціації ХКР з автоімунними захворюваннями.

д) ASST та BAT не повинні виконуватись рутинно, щоб краще зрозуміти патогенез захворювання або в цілях проведення дослідження.

Питання 17. Чи доцільно використовувати шкали для оцінки тяжкості ХСКР у дітей?

вгору

Рекомендація.

Наразі не затверджено шкал оцінки ступеня тяжкості ХСКР у дитячому віці. Однак у клінічній практиці можна використовувати шкали оцінки для дорослих (Шкала оцінки активності кропив’янки – Urticaria Score Activity 7, UAS7) для оцінки ступеня тяжкості захворювання та відповіді на лікування (рівень доказовості V; сила рекомендації B).

Тяжкість ХКР слід оцінювати як у щоденній практиці, так і під час клінічних випробувань. Наразі немає шкали оцінки ступеня тяжкості, який би був затверджений для ХКР у дітей. Шкала оцінки активності КР (UAS7) [7] найчастіше використовується з метою визначення активності захворювання, оцінки його впливу на якість життя та відповіді на терапію. Деякі автори пропонують використовувати цю шкалу в дітей [42], навіть у перерахунку на одиницю поверхні тіла дитини [158].

UAS7 – це сума оцінки симптомів щодня протягом 7 днів поспіль. Пацієнта просять заповнити опитувальник, у якому він щодня фіксує вираженість свербежу та кількість пухирів протягом 7 днів [7]. UAS7 дає змогу згодом визначити ступінь тяжкості ХСКР як тяжкий (28–42), середньої тяжкості (16–27), легкий (7–15), добре контрольований перебіг (1–6) та відсутність симптомів КР (0), а також оцінити відповідь на лікування (табл. 4). UAS7 слід перевіряти під час наступних візитів пацієнта.

Таблиця 4. Щотижнева оцінка активності КР (UAS7) [7, 158]

День	Оцінка пухирів / 24 год				Оцінка свербежу / 24 год
	Жодна	<20	20–50	>50	Відсутній	Незначний	Помірний	Інтенсивний
1	0	1	2	3	0	1	2	3
2	0	1	2	3	0	1	2	3
3	0	1	2	3	0	1	2	3
4	0	1	2	3	0	1	2	3
5	0	1	2	3	0	1	2	3
6	0	1	2	3	0	1	2	3
7	0	1	2	3	0	1	2	3

UAS7 має деякі недоліки. Ця шкала грунтується лише на самостійній оцінці симптомів; оскільки ця шкала має проспективний характер, її неможливо використовувати під час першого візиту пацієнта; важко провести оцінку за шкалою, якщо пацієнт забуває позначити бал у якийсь з днів. Інші шкали були затверджені для використання в дорослих: «Шкала оцінки активності ангіоневротичного набряку» для пацієнтів з АНН [159] та «Тест для оцінки контролю над симптомами кропив’янки» [160, 161].

Лікування

Перша ціль лікування КР – це контроль симптомів шляхом уникнення тригерних факторів. Коли це неможливо, ХКР потребує симптоматичного лікування.

Питання 18. Чи може терапія автоімунного тиреоїдиту або целіакії вилікувати ХКР?

вгору

Рекомендація.

Немає чітких доказів, що лікування автоімунного захворювання щитоподібної залози або целіакії, пов’язаної з ХКР, може вплинути на природний перебіг ХКР, Однак у клінічній практиці лікування коморбідних захворювань рекомендоване (рівень доказовості V; сила рекомендації В).

Гормонозамісна терапія, що застосовується для лікування пацієнтів з гіпотиреозом, може позитивно впливати на перебіг ХКР [107]. У разі еутиреозу, навіть коли наявні антитиреоїдні антитіла, не рекомендовано призначення левотироксину [6], натомість слід продовжувати моніторинг стану щитоподібної залози. Спорадично в пацієнтів з целіакією повідомлялося про розрішення симптомів ХКР при дотриманні безглютенової дієти [2].

Питання 19. Чи доцільно призначати дієту з виключенням біодобавок і/або псевдоалергенів для дитини з ХКР?

вгору

Рекомендація.

Коли немає відповідних даних анамнезу, дітей не слід переводити на елімінаційну дієту (рівень доказовості В; сила рекомендації Е).

Питання 20. Які медикаменти є препаратами вибору для лікування ХКР?

вгору

Рекомендація.

H1-антигістамінні препарати (АГП) ІІ покоління є препаратами вибору для лікування ХКР (рівень доказовості I; сила рекомендації B).

H1-АГП слід давати протягом 1–2 тиж, якщо лікування ефективне, продовжувати таку терапію з наступною оцінкою ефективності кожні 3–6 міс. АГП, затверджені для використання у педіатричній практиці, наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. АГП ІІ покоління для дітей

АГП препарати ІІ покоління	Фармацевтична форма	Вік і/або вага дитини	Доза
Цетиризин	Краплі 10 мг/мл(1 крапля = 0,5 мг) Суспензія 1 мг/мл Таблетки 10 мг	2–6 років 6–12 років 12–18 років	2,5 мг двічі на добу 5 мг двічі на добу 10 мг 1 раз/добу
Лоратадин	Сироп 1 мг/мл Таблетки 10 мг	2–12 років (<30 кг) 2–12 років (>30 кг) 12–18 років	5 мг 1 раз/добу 10 мг 1 раз/добу 10 мг 1 раз/добу
Фексофенадин	Таблетки 120 мг Таблетки 180 мг (Таблетки/сироп 30 мг у США та Великій Британії)	12–18 років (США >2 років, Велика Британія >6 років)	120–180 мг 1 раз/добу 30 мг 1 раз/добу
Левоцетиризин	Краплі 5 мг/мл (1 крапля = 0,25 мг) Таблетки 5 мг	2–6 років (у США >6 міс) >6 років	1,25 мг 1 раз/добу 5 мг 1 раз/добу
Дезлоратадин	Суспензія 0,5 мг/мл Таблетки 2,5 мг Таблетки 5 мг	1–5 років 6–11 років >12 років	1,25 мг 1 раз/добу 2,5 мг 1 раз/добу 5 мг 1 раз/добу
Акривастин	Сироп 8 мг/10 мл Таблетки 8 мг	>12 років	8 мг тричі на добу
Рупатадин	Суспензія 1 мг/мл Таблетки 10 мг	2–11 років (<25 кг) 2–11 років (>25 кг) >12 років	2,5 мг 1 раз/добу 5 мг 1 раз/добу 10 мг 1 раз/добу
Біластин	Сироп 2,5 мг/мл Таблетки 10 мг Таблетки 20 мг	>6 років (>20 кг) >12 років	10 мг 1 раз/добу 20 мг 1 раз/добу
Ебастин	Таблетки 10 мг Таблетки 20 мг (Сироп 5 мг/мл)	>12 років (>2 у Європі)	10–20 мг 1 раз/добу (0,2 мг/кг 1 раз/добу)

Питання 21. Чи є якісь докази більшої ефективності H1-АГП порівняно з іншими медикаментами? Чи слід замінити неефективний у стандартній дозі H1-АГП на інший?

вгору

Відповідь:

Немає доказів того, що будь-який H1-АГП ефективніший, ніж інші, в лікуванні ХКР, тому немає рекомендації щодо того, який саме H1-АГП слід використовувати як засіб першого вибору (рівень доказовості I; сила рекомендації D).

Питання 22. Які інші варіанти лікування слід розглянути, якщо H1-АГП ІІ покоління у стандартній дозі неефективні? Чи варто збільшити дозу H1-АГП? Чи варто призначити інший H1-АГП, якщо симптоми ХКР неконтрольовані?

вгору

Рекомендація.

У дітей старше 12 років, якщо H1-АГП ІІ покоління у стандартній дозі не забезпечує адекватний контроль ХКР, після проведення оцінки співвідношення ризик–користь рекомендовано збільшення добової дози препарату до 4 разів шляхом збільшення частоти прийому препарату (не за інструкцією) (рівень доказовості І; сила рекомендації B).

У дітей до 12 років (хоча відповідних досліджень не проводилося) можна розглянути доцільність збільшення дози препарату, враховуючи, що подвоєння добових доз H1-АГП ІІ покоління виявилося безпечним у великих контрольованих дослідженнях (рівень доказовості І; сила рекомендації В). Хоча немає відповідних клінічних даних щодо різниці між новими H1-АГП в пацієнтів, які не відповідають на призначене лікування, можна спробувати курс лікування іншим препаратом (рівень доказовості VI; сила рекомендації C).

Питання 23. Коли H1-АГП ІІ покоління не забезпечує адекватний контроль ХКР, слід призначити комбінацію H1-АГП ІІ покоління і H1-АГП І покоління або призначити інший H2-АГП?

вгору

Рекомендація.

Не слід використовувати комбінацію H1-АГП І та ІІ поколінь або H1- та H2-АГП для лікування ХКР (рівень доказовості I; сила рекомендації D).

Питання 24. Чи можна рекомендувати інші методи лікування дітям з ХКР, якщо H1-АГП ІІ покоління не забезпечує адекватний контроль ХКР?

вгору

Запропоновано кілька методів лікування для терапії другої та третьої ліній у пацієнтів, рефрактерних до лікування АГП. Проведена лише невелика кількість клінічних досліджень цих методів лікування, а наявні дослідження мають низьку якість, окрім досліджень омалізумабу. Тому сила рекомендації альтернативних варіантів лікування слабка, за винятком омалізумабу, через малу кількість доказів ефективності, значні витрати і часто погану переносимість лікування. Коли розпочинають лікування новими препаратами, слід продовжувати застосовувати АГП та інші медикаменти, які чинили сприятливий ефект у пацієнта (рис. 2).

Омалізумаб

Рекомендація.

У пацієнтів віком 12 років і старше до лікування ХСКР слід додати омалізумаб до H1-АГП ІІ покоління як другу лінію терапії у тих випадках, коли монотерапія Н1-АГП ІІ покоління не забезпечує належного полегшення симптоматики (рівень доказовості I; сила рекомендації A) (див. рис. 2).

Омалізумаб – моноклональне антитіло проти IgE, затверджене для лікування дітей з ХСКР від 12 років і старше, коли перебіг ХСКР не контролюється H1-АГП. Дослідження омалізумабу для лікування ХСКР проводили переважно в дорослих, але в деяких випадках діти (> 12 років) також були включені в дослідження. При застосуванні омалізумабу в пацієнтів було досягнено статистично значущого зниження клінічних показників, і таке лікування було безпечним. Незважаючи на відсутність досліджень у дітей, останні опубліковані дослідження продемонстрували ефективність та хорошу переносимість омалізумабу.

Повідомлялося про ефективне використання омалізумабу в дітей віком до 12 років [193, 194]. Однак вартість і подекуди недоступність омалізумабу обмежує його використання. Також є рідкісні повідомлення про ефективність застосування омалізумабу у дітей при холодовій КР [195–197] і сонячній КР [198].

Циклоспорин-А

Рекомендація.

Застосування циклоспорину-А може розглядатися у тих випадках, коли при застосуванні комбінації Н1-АГП препарату ІІ покоління та омалізумабу перебіг ХСКР недостатньо контрольований або омалізумаб недоступний для пацієнтів. Його використання обмежене можливими побічними ефектами (рівень доказовості V; сила рекомендації C).

Ефективність циклоспорину А продемонстрована у деяких дітей з ХСКР, яка не була контрольована при застосуванні високих доз АГП [199] або комбінації АГП та преднізолону [200].

Системні кортикостероїди (СКС)

Рекомендація.

Короткий курс (до 10 днів) СКС може застосовуватися у терапії тяжкого загострення (рівень доказовості VI; сила рекомендації В.)

Слід уникати тривалого лікування СКС у зв’язку з ризиком розвитку значних побічних ефектів (рівень доказовості VI; сила рекомендації Е).

СКС слід використовувати як терапію порятунку при тяжких загостреннях ХКР. Немає контрольованих досліджень щодо застосування КС у пацієнтів з ХКР, хоча вони використовуються у клінічній практиці для досягнення контролю симптомів [203]. У ретроспективному когортному дослідженні було встановлено, що використання СКС для лікування ХКР збільшує ризик побічних ефектів, пов’язаних з КС, а також витрат на охорону здоров’я порівняно з пацієнтами, які не отримували лікування КС [204]. КС слід призначати на короткий термін (3–10 днів), враховуючи неприйнятні побічні ефекти в разі їх тривалого застосування [7].

Монтелукаст

Рекомендація.

Монтелукаст у дітей з ХКР може бути доданий до H1-АГП ІІ покоління, якщо монотерапія у стандартній дозі не забезпечує контроль симптомів (рівень доказовості VI; сила рекомендації C).

Не було проведено жодних досліджень щодо застосування монтелукасту в дітей з ХКР. У дорослих деякі рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували, що застосування лише монтелукасту при ХСКР не забезпечувало полегшення симптоматики краще, ніж H1-АГП, тоді як слабкі докази свідчать про імовірну ефективність додавання монтелукасту до H1-АГП [205–207]. Вибір цього препарату можна також виправдати його відмінним профілем безпеки.

Інші види терапії

Рекомендація.

Немає достатньої кількості даних, аби оцінити показання до застосування інших методів лікування при ХКР у дітей (рівень доказовості VI; сила рекомендації D).

Ефективність метотрексату для лікування ХСКР залишається невідомою у зв’язку з недостатньою кількістю досліджень його ефективності та переносимості [208, 209]. Більше того, немає даних щодо застосування цього препарату в дітей. Немає доказів ефективності в дітей наступних препаратів і методів лікування: сульфасалазин, інтерферон, плазмаферез, фототерапія, внутрішньовенний імуноглобулін, даназол, варфарин, транексамова кислота, гідроксихлорохін, ритуксимаб, гепарин, анакінра, анти-TNF-α, колхіцин, мілтефозин, міртазапін, камостат мезилат, мікофенолату мофетил [7, 210].

У систематичному огляді було проаналізовано ефективність алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) при ХКР, зокрема 2 педіатричні дослідження дуже низької якості, які продемонстрували значну ефективність щодо покращення симптомів КР [211]. АСІТ при ХКР та атопічному дерматиті [212] підтверджується попередніми доказами ефективності на відміну від респіраторної алергії [213].

У контрольованому дослідженні проаналізовано застосування аторвастатину в поєднанні з АГП [214], у іншому рандомізованому дослідженні вивчали застосування левотироксину в пацієнтів з еутиреозом і позитивними антитілами [215]. У рандомізованому паралельному одинарному сліпому дослідженні за участю 88 дорослих пацієнтів не було виявлено суттєвої різниці щодо покращення стану пацієнтів з ХСКР після введення автологічної цільної крові, або автологічної сироватки, або плацебо після 6 тиж лікування [216]. Рандомізоване клінічне дослідження, в якому взяли участь 24 пацієнтів з ХСКР віком від 14 до 58 років і яких лікували за допомогою PUVA або NB-UVB, оцінювало стан пацієнта через 20 тиж; не було виявлено суттєвих відмінностей ефективності обох методів терапії [217].

Доступні дані відкритого дослідження щодо використання вітаміну D у 57 пацієнтів з ХСКР віком від 14 до 75 років з рівнем вітаміну D у сироватці нижче ніж 30 мкг/л. Пацієнти отримували 300 000 МО вітаміну D на місяць протягом 3 міс. Спостерігалося значне покращення стану пацієнтів відповідно до UAS4 та Опитувальника якості життя пацієнтів з хронічною кропив’янкою (Chronic Urticaria Quality of Life questionnaire – CU-Q2oL) [218]. Тому прийом вітаміну D може бути корисним для пацієнтів з доведеним його дефіцитом.

Ефективність похідного півонії в комбінації з цетиризином чи без нього було досліджено у рандомізованому дослідженні за участю пацієнтів віком від 16 до 65 років. Були отримані вагомі результати, хоча вони не були стандартизовані [219]. Ефективність застосування трав було описано в рандомізованому дослідженні за участю пацієнтів невідомого віку [220].

Питання 26. Чи впливає ХКР на якість життя пацієнта і який вплив хвороби на психологічне здоров’я? Як слід вирішувати психологічні проблеми?

вгору

Рекомендація

• ХКР впливає на якість життя дітей і життя їх сімей. Найефективніший інструмент для оцінки якості життя пацієнта – це спілкування з медичними працівниками. За необхідності можна використовувати опитувальник CU-Q2oL (рівень доказовості V; сила рекомендації В).
• Для усіх пацієнтів доцільна багатокомпонентна стратегія, що охоплює психологічне втручання. Регулярний моніторинг емоційного стану пацієнта через періодичні (кожні пів року) психологічні консультації може сприяти соціальній адаптації пацієнта, запобігти або своєчасно виявити виникнення значних психологічних проблем, а також забезпечити надання своєчасної допомоги (рівень доказовості VI; сила рекомендації B).
• Рекомендується провести обстеження з метою виявлення тривожності, ознак депресії, ізоляції пацієнта або стресових подій у хворих на ХКР, а також оцінити будь-які ознаки психологічних проблем у пацієнта та його стосунках з родиною, батьками та/або братами й сестрами (рівень доказовості VI; сила рекомендації B).
• Рекомендовано, щоб мультидисциплінарна команда забезпечувала «психологічний підхід» до пацієнта, орієнтований на емпатичне вислуховування, доступність, ясність під час спілкування з пацієнтом і використання простої мови з обмеженням вживання професійної лексики (рівень доказовості VI; сила рекомендації В).
• Рекомендується, щоб психологічна консультація проводилась з урахуванням стосунків між командою медичних професіоналів, що піклується про пацієнта, пацієнтом і його сім’єю. Психологічна підтримка повинна лежати в основі піклування про пацієнта (рівень доказовості VI; сила рекомендації B).
• Тип психоедукаційного підходу (індивідуальний або груповий) змінюється залежно від наявності лікаря, потреб і доступності сім’ї (рівень доказовості VI; сила рекомендації B).
• Групове психоедукаційне втручання дозволяє дитині та його родині, спілкуючись з іншими пацієнтами, зменшувати почуття ізоляції, самотності та відмінності від інших. Психоедукаційний підхід передбачає цілісний підхід до пацієнта на основі співпраці, навчання пацієнта щодо подолання захворювання та мобілізацію ресурсів хворого та його батьків.

Список літератури – в редакції.

Реферативний оглад статті Carlo Caffarelli, Francesco Paravati et al. «Management of chronic urticaria in children: a clinical guideline» Italian Journal of Pediatrics (2019),
підготувала Христина Ключківська