1. Что атипичного в атипичных пневмониях с точки зрения клинико-лучевой диагностики и терапии

   Э. М. Ходош

2. Абдомінальна форма спадкового ангіоневротичного набряку з дефіцитом С1-інгібітора: діагностика та лікування

3. Інфекції та імунітет: актуальні питання діагностики, лікування та профілактики інфекційних захворювань

4. Міжнародна онлайн-конференція для лікарів «Інфекційний контроль. Від вакцинації до лікування»: актуальні питання імунопрофілактики

5. Імуномодулююча терапія COVID‑19: фокус на внутрішньовенні імуноглобуліни

6. XI Міжнародний медичний форум «Інновації в медицині – ​здоров’я нації»

7. Механізм дії інтерферонів та їх застосування у клінічній практиці

   Ю. В. Марушко, Т. В. Гищак

8. Бронхиальная астма при COVID‑19. Вопросы базисной терапии: ингаляционные кортикостероиды

   В. Просветов, С. Баринов, В. Яценко, С. Боев

9. Ведення амбулаторних пацієнтів з COVID‑19: стислий огляд доказової бази

   Anthony Cheng, Dominic Caruso, Craig McDougall

10. EPOS 2020: місце фітотерапії у лікуванні гострого риносинуситу

Інтерферони (ІФН) – велика родина сигнальних білків, що мають потужну противірусну активність. Вони пригнічують реплікацію вірусу та сприяють розвитку специфічних адаптивних імунних відповідей.

Мета роботи: узагальнити дані літератури щодо властивостей ІФН і використання препаратів ІФН у клінічній практиці.

На сьогодні відомо три типи ІФН [1]: ІФН-І (α, β, ε, κ, ω); ІФН-ІІ (γ); ІФН-ІІІ (λ1, λ2, λ3, λ4). ІФН-I та ІФН-III дещо схожі між собою, оскільки мають спільні шляхи активації та програми транскрипції, проте різняться за рецепторами та функціями (див. таблицю) [2, 3].

Родина ІФН-І більша, становить 17 членів порівняно з 4 членами родини ІФН-ІІІ. Відповідь ІФН-I є більш потужною, швидкою, тимчасовою і системною. Натомість ефекти IФН-ІІІ є менш потужними, повільнішими, більш тривалими та локалізованими. Менш за всіх досліджені ІФН ІІ типу. Відомо, що ІФН-γ переважно секретується епітеліальними клітинами бронхів, і його рівні зворотно корелюють з вірусним навантаженням і тяжкістю захворювання [5]. IФН-I та IФН-ІІІ діють шляхом зв’язування з відповідними рецепторами, експресованими на поверхні клітин (рис. 1).

При гострих респіраторних захворюваннях ІФН зустрічають вірус на рівні слизових бар’єрів, гальмуючи його реплікацію в епітеліальних клітинах у точці входу та обмежуючи поширення з верхніх дихальних шляхів на легені [6]. Крім того, вони захищають слизовий бар’єр завдяки стимуляції адаптивного імунітету [1, 7]. ІФН-I характеризуються як цитокіни з потужним системним запальним противірусним ефектом, однак можуть також спричинювати стійкі прозапальні реакції, що опосередковуються різними прозапальними цитокінами та хемокінами, такими як фактор некрозу пухлини (TNF), інтерлейкін-1β (IL-1β) та IL-6 [8]. Таким чином, ІФН-I можна розглядати як один з основних ініціаторів секреції прозапальних цитокінів і хемокінів, пов’язаних з імунопатологією вірусних інфекцій [6].

Водночас прозапальна дія ІФН ІІІ типу значно менша порівняно з ІФН І типу [6, 9], оскільки вони забезпечують захист на рівні епітеліальних бар’єрів і майже не мають системної дії [1, 6, 7]. ІФН-ІІІ гасять активність нейтрофілів, які спричиняють вивільнення активних форм кисню [6, 10] і утворення позаклітинних пасток [11]. Позаклітинні пастки затримують патогени, але сприяють утворенню тромбів, що є несприятливим моментом вірусного ураження. Отже, ІФН-ІІІ запобігають такій патологічній реакції.

В одному з досліджень ефективності ІФН I (IФН-αβ) та III типу (IФН-λ) для лікування грипу [12] було виявлено, що лікування IФН-α сприяло збільшенню легеневої запальної секреції цитокінів, вродженому рекрутуванню клітин і загибелі епітеліальних клітин, на відміну від лікування IФН-λ. А лікування IФН-λ не має прозапальних побічних ефектів. Це підкреслює корисність IФН-λ як терапевтичного засобу проти респіраторних вірусів і той факт, що лікування ІФН типу I та III може мати різні результати, незважаючи на індукцію дуже подібного набору генів у чутливих клітинах [6].

Дослідження на мишах, проведені в умовах, що імітували природну інфекцію в людей, продемонстрували диференційовану роль ІФН-I та ІФН-III на дихальні шляхи. На рівні нижніх дихальних шляхів (легенів) суттєвою є дія ІФН-I. Однак на рівні верхніх дихальних шляхів першорядною є дія IФН-ІІІ. Крім того, встановлено, що при інфекціях з низьким рівнем вірусного навантаження ІФН-III є достатніми для підтримання контролю вірусу та імунітету. Однак при інфекціях з високим вірусним навантаженням активуються імунні механізми, опосередковані ІФН-I [7]. Стимуляція адаптивного респіраторного імунітету відбувається як під дією ІФН-І, так і ІФН-ІІІ [13].

Дослідження терапевтичного потенціалу ІФН щодо впливу на респіраторні інфекції розпочалося незабаром після того, як була виявлена противірусна активність IФН-α [14]. Сьогодні IФН-α є важливим компонентом схем лікування гепатиту В і С, проте щодо респіраторної патології питання внесення цієї групи препаратів у протоколи лікування обговорюються. Впродовж 1980-1990-х років різні дослідження показали, що використання високих доз інтраназального IФН-α були корисними для профілактики зараження різними респіраторними вірусами [15, 16].

Пандемія грипу 2009 р. стала вагомим поштовхом вивчення профілактичних і лікувальних можливостей ІФН щодо респіраторних інфекцій. Хоча й були виявлені значущі побічні ефекти ІФН [17], переважно при застосуванні високих доз, проте з уразуванням потенційно летальних наслідків грипу можливість запобігти важким ураженням організму в нещеплених проти грипу пацієнтів дала можливість ІФН знайти місце в схемах профілактики та лікування на ранніх стадіях вірусного ураження. Було показано, що відміна препарату та зменшення дози допомагають подолати основні побічні явища, такі як грипоподібні симптоми (втома, лихоманка, міалгії та головний біль), легенева токсичність, шлунково-кишкові симптоми, нейротоксичність і депресія [18, 19].

Після пандемії грипу 2009 р. проведено велику кількість як експериментальних, так і клінічних досліджень щодо механізму та ефективності дії ІФН при респіраторних інфекціях. У мишей з дефіцитом IФН-λ, інфікованих вірусом грипу, спостерігали знижену продукцію антитіл та адаптивних клітин імунної системи. Адаптивна імунна відповідь відновлювалась, якщо вводили ослаблену назальну вакцину проти грипу з додаванням IФН-λ. Спроба відновлення виявлялась невдалою, якщо введення проводили іншим шляхом, відмінним від назального, або за відсутності IФН-λ [13].

У дослідженні, проведеному на експериментальних моделях зараження вірусом грипу А, було виявлено, що вірусне навантаження є ключовим фактором, який визначає різний внесок ІФН у противірусний захист [9]. Водночас з’явилися повідомлення про те, що не виключений зв’язок між високим вірусним навантаженням і гострою запальною реакцією, модульованою власними факторами інфікованих пацієнтів [20].

Була продемонстрована ефективність і безпека використання ІФН-ІІІ в дослідженнях на тваринах, інфікованих вірусом грипу [9, 12, 22]. Дослідження, проведені на експериментальних моделях з вірусом грипу А, продемонстрували, що інтраназальне введення ІФН-III мишам, інфікованим вірусом грипу А, індукувало зменшення вираженості респіраторної інфекції та обмежувало поширення вірусів у легенях, що дало змогу припустити, що ІФН-III можна використовувати як профілактичний засіб під час епідемій, спричинених респіраторними вірусами [22].

Профілактична роль ІФН була доведена майже для всіх респіраторних вірусів, в першу чергу для вірусу грипу [9, 22, 23], але й для парагрипу [24, 25], респіраторно-синцитіального вірусу (РС-вірусу) і ентеровірусної інфекції [26]. У всіх цих роботах було показано, що введення екзогенного ІФН зменшує вірусне навантаження в експериментальних і клінічних моделях.

Водночас було виявлено, що більшість респіраторних вірусів здатні ухилятися від дії ІФН або гальмувати їхню дію за допомогою вироблення специфічних білків і різних механізмів [27, 28]. Дослідженнями останніх років показано, що 3 найбільш патогенні коронавіруси (SARS CoV, MERS CoV і SARS CoV-2) здатні спричиняти важкі інфекції саме завдяки здатності вірусів уникати дії ІФН і придушувати опосередковану ними відповідь [2, 29, 30].

На сьогодні у світі триває вивчення можливостей застосування препаратів ІФН в лікуванні гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) [31], зокрема визначення оптимальних доз і тривалості інтерферонотерапії [32, 33]. Показано, що низькі дози ІФН виявились ефективними щодо профілактики ГРВІ, не спричиняючи суттєвих побічних явищ. Кількісні результати полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) зі зворотною транскриптозою виявили противірусний ефект рекомбінантного людського IФНα-2b щодо респіраторних вірусів, таких як вірус грипу В, парагрипу, РС-вірус і коронавірус, який був сильнішим порівняно з ефектом рибавірину [34]. В іншому дослідженні IФН-α-2b, введений за допомогою назального спрея, знизив рівні IgM-антитіл проти 4 респіраторних вірусів (вірусу парагрипу, грипу В, аденовірусу та РС-вірусу) [35].

Сьогодні ІФН-α широко використовують для профілактики та лікування ГРВІ у дітей [36, 37]. Під час дослідження ефективності рекомбінантного ІФН-α у формі назальних крапель у 118 дітей віком від 6 міс до 14 років у лікуванні клінічно встановленої ГРВІ відзначали швидше зниження вираженості клінічних симптомів (ринореї, лихоманки, трансформації сухого кашлю у вологий, загальної тривалості симптомів) у дітей, які отримували для лікування рекомбінантний ІФН-α [41]. Дані, отримані в дітей з ГРВІ у ході досліджень Юліша Є. І., Чернишової О. Е., виявили зникнення симптомів практично в усіх дітей до 10-го дня лікування, високий рівень сироваткового ІФН-α, відсутність нашарування внутрішньолікарняної інфекції [42, 43].

Під час оцінювання безпеки рекомбінантного людського ІФН-α-2b у формі назального спрея для профілактики ГРВІ та інших вірусних інфекцій верхніх дихальних шляхів [44] не було виявлено статистично значущої різниці у швидкості наростання титрів IgG-антитіл до збудників ГРВІ між групою ІФН та контрольними групами серед 2 757 зразків сироватки, проте після використання ІФН до всіх 4 респіраторних вірусів (вірусу парагрипу 1-3-го типів, грипу В, аденовірусу типів 3, 7 і РС-вірусу) показники IgM-антитіл були нижчими, ніж у контрольній групі. Профілактична ефективність ІФН проти 4 респіраторних вірусів була різною, від високої до низької: для грипу В – становила 66,76%, для парагрипу 1-3-го типів – 66,75%, для РС-вірусу – 39,61% та аденовірусу – 32,86%. Середня профілактична ефективність становила 50,27%.

У 2016-2017 рр. в Україні було проведено анкетування педіатрів і лікарів загальної практики, які використовують у своїй практиці рекомбінантний ІФН-α [45]. Анкетування пройшли 408 лікарів з різних регіонів України. Вони відповіли на питання щодо застосування рекомбінантного ІФН-α для лікування 4 144 дітей віком від 1 до 7 років з діагнозом ГРВІ. Препарат призначали пацієнтам, які в анамнезі часто хворіли на ГРЗ, мали патологію ЛОР-органів, у них нерідко раніше розвивалися отит, синусит, пневмонія тощо. За результатами анкетування був відзначений виражений регрес симптомів ГРЗ. У більшості випадків ефективність проведеної терапії була оцінена лікарями як висока (в 84%) і помірна (в 15% випадків). Лише в 1% випадків виникли побічні ефекти, що потребували скасування препарату.

На сьогодні перевагу віддають інтраназальному шляху введення ІФН у дітей [46-48]. У цьому плані добре себе зарекомендував препарат Назоферон (ІФН-α-2b, назальні краплі, назальний спрей з умістом ІФН-α-2b не менш ніж 100 000 МО/мл у флаконах по 5 мл) виробництва ВАТ «Фармак» (Україна). В разі інтраназального введення Назоферону ефект обумовлений впливом на клітини вхідних воріт. Препарат має високу біодоступність і швидкість дії порівняно з ін’єкційним застосуванням (ефект розвивається через 5-10 хв після введення). Для боротьби з набряком слизової оболонки носоглотки, значною кількістю слизу, що може знижувати біодоступність препарату, до складу Назоферону входить гідромелоза, що забезпечує щільний контакт і фіксацію препарату на слизовій оболонці носа [46].

У дослідженні Л. В. Беш [47] переконливо доведено безпеку застосування Назоферону в дітей з обтяженим алергологічним анамнезом. В іншій роботі показано, що основними клінічними перевагами застосування препарату Назоферон у дітей віком 1-7 років є нормалізація температури тіла впродовж до 3 діб, швидкий зворотний розвиток симптомів інтоксикації і скорочення тривалості катаральних явищ. Ці позитивні ефекти дали змогу скоротити прийом жарознижувальних, муколітичних препаратів і утриматися від призначення антибіотиків [48].

Спалах важкого гострого респіраторного синдрому 2003 р. (severe acute respiratory syndrome; SARS) висвітлив потенційно летальні наслідки захворювання, спричиненого коронавірусом (CoV), у людей. У 2012 р. з’явився MERS-CoV (Близькосхідний респіраторний синдром коронавірусу; Middle East Respiratory Syndrome coronavirus), який призвів до 23 летальних випадків з 49 захворілих [49]. ГРВІ, спричинені вірусом SARS-CoV і MERS-CoV, були першими двома важкими відомими хворобами, обумовленими коронавірусами людини (hCoV). Їх лікування за допомогою ІФН широко вивчалося in vitro та in vivo, окремо або в комбінації з іншими противірусними препаратами [50, 51].

Серія тематичних досліджень, описуючи середньо­важкі та важкі випадки MERS-CoV-інфекції в дорослих, виявила, що середньоважкі випадки не мали відповіді на ІФН-α, тоді як важкі випадки мали різний рівень ІФН-α [52]. У дослідженні, проведеному з участю пацієнтів з MERS-CoV у Південній Кореї, було показано, що пацієнти з важким перебігом захворювання мали високе вірусне навантаження та більшу тривалість ураження дихальних шляхів порівняно з тими, хто страждав на інфекції легкої та середньої тяжкості [53]. Терапія ІФН-α мала позитивні наслідки в пацієнтів з MERS-CoV і SARS-CoV [54].

Починаючи з 2019 р. на тлі швидко прогресуючої пандемії, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID-19), що стала глобальною проблемою [55], застосування ІФН набуло нових аспектів. Велика кількість досліджень показала ефективність застосування ІФН у схемі лікування SARS-CoV-2 в комплексі з основною терапією. Дослідження демонструють, що SARS-CoV-2 меншою мірою індукує синтез ІФН типів I, II або III в інфікованих тканинах легенів людини ex vivo порівняно з SARS-CoV [56], і водночас виявлено, що SARS- CoV-2 чутливіший до ІФН-І, ніж SARS-CoV [57].

Наявні дані вказують на те, що імунна відповідь відіграє важливу роль у контролі SARS-CoV-2-інфекції, а порушення імунної системи може суттєво змінити клінічні результати уражених пацієнтів. Нещодавно виявлено, що результати введення ІФН-I при SARS-CoV-2-інфекції залежать від фази: на ранній стадії він справляє найбільші позитивні ефекти, на більш пізньому етапі отримані ефекти бувають шкідливими (рис. 2).

Дослідження показали, що при тяжких формах SARS-CoV-2-інфекції інтерфероногенез порушується. Ці порушення полягають або в недостатній реакції ІФН, або в затримці відповіді на вірусемію [58]. Відповідно до цієї гіпотези, люди похилого віку мають вищий ризик розвитку тяжкої форми SARS-CoV-2-інфекції, оскільки з віком порушується антивірусна відповідь, опосередкована ІФН, проте зберігається здатність розвивати запальну реакцію. Затримка відповіді ІФН-I сприяє апоптозу Т-лімфоцитів, порушенню взаємодії моноцитів і макрофагів на рівні легенів і надмірному виробленню запальних цитокінів.

Проблеми своєчасності утворення IФН-I нещодавно були описані і для IФН-ІІІ. Зовсім недавнє дослідження на мишах показало, що навіть IФН-ІІІ може мати шкідливий вплив на бар’єр щодо бактеріальних ускладнень та інших несприятливих наслідків [58], хоча раннє введення ІФН-ІІІ може захистити від зараження SARS-CoV-2 [59] і підвищити бар’єрні функції клітин епітелію кишечнику та ендотеліальних клітин [60, 61].

Ретроспективне дослідження показало, що рання інтерферонотерапія асоційована з кращою клінічною відповіддю пацієнтів з SARS-CoV-2-інфекцією [62].

Захисну функцію мають високі рівні ендогенного ІФН і його екзогенне введення до настання піка реплікації вірусу. І, навпаки, затримка вироблення ендогенного ІФН і його введення на тлі піку реплікації пов’язані з ускладненнями [63].

Отже, IФН-І та ІФН-ІІІ можуть зменшувати вірусне навантаження на ранній стадії інфекції та блокувати поширення вірусу в легені при SARS-CoV-2-інфекції. Враховуючи достатній рівень доказовості, на сьогодні ІФН включені до схем лікування SARS-CoV-2-інфекції в низці клінічних керівництв. Зокрема, одним з керівних принципів лікування SARS-CoV-2-інфекції в Китаї є застосування 5 млн ОД ІФН-α шляхом інгаляції двічі на день у поєднанні з рибавірином [64, 65].

ІФН-α передбачено застосовувати в кінці інкубаційного періоду і перші дні після появи клінічної картини [66]. Шлях введення може бути різний. Застосовують як підшкірне введення ІФН-α/β, так і у вигляді назального спрея або інгаляції [62, 67]. Як правило, ці рекомендації стосуються лише пацієнтів, що лікуються вдома і мають легкий або середній ступінь тяжкості, а також медичних працівників, у яких назальний спрей з ІФН-α використовують як профілактичний засіб.

При коронаравірусній інфекції в дітей рекомендовані наступні схеми застосування ІФН-α [68]:

1. Розпилення ІФН-α в дозі 200 000-400 000 МО/кг або 2-4 мкг/кг у 2 мл стерильної води, інгаляція двічі на день упродовж 5-7 днів.

2. Спрей ІФН-α2b: застосовують для груп високого ризику в разі тісного контакту з підозрою на зараження 2019-nCoV або тим, хто перебуває у ранній фазі із симптомами лише з боку верхніх дихальних шляхів. Пацієнтам слід застосовувати 1-2 вприскування в кожну ніздрю, 8-10 вприскувань у ротоглотку. Доза ІФН-α-2b на вприскування становить 8 000 МО один раз на 1-2 год, 8-10 вприскувань на день курсом 5-7 днів.

На відміну від рекомбінантного ІФН-I, який вже застосовують у клініці, ІФН-ІІІ ще не затверджений для використання, проте його клінічні випробування тривають. Адже, виходячи з наявних даних, ІФН-ІІІ обіцяє певні переваги при SARS-CoV-2-хворобі:

• протидіє вірусу, запобігаючи його розмноженню на рівні точки входу;
• стимулює тривалий адаптивний імунний захист;
• захищає слизовий бар’єр;
• протидіє поширенню вірусу в легені;
• не спричинює системне запалення;
• обмежує залучення у запальний процес нейтрофілів, що має антитромботичний ефект.

Перспективним є застосування ІФН у комбінації з противірусними препаратами [69]. Враховуючи, що комбінація лопінавір–ритонавір разом з ІФН-β була ефективна при MERS [70], на сьогодні ведуться клінічні випробування її застосування при SARS-CoV-2-інфекції [71]. Зареєстровані також низка інших клінічних випробувань комбінованої терапії, направлених на порівняння ефективності й безпечності різних комбінацій і доз препаратів [72, 73, 21]. Вже є дані про те, що поєднання лопінавіру/ритонавіру з рибавірином та ІФН-β1b дає змогу підтримувати контроль вірусу без надмірної активації запальної реакції, яка могла б обтяжувати перебіг захворювання в пацієнтів з SARS-CoV-2-інфекцією [73]. У сукупності ці дані обгрунтовують раціональну потенційну роль використання ІФН в терапії SARS-CoV-2-інфекції.

Таким чином, на сьогодні у світі триває вивчення застосування препаратів ІФН для профілактики та лікування ГРВІ, зокрема потенційної активності щодо вірусів грипу і SARS-CoV-2. Отримані обнадійливі результати застосування ІФН І і ІІ типів у комбінації з противірусними препаратами на ранніх стадіях ГРВІ.

Список літератури

1. Lazear HM, Schoggins JW, Diamond MS. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity. 2019;50(4):907-923.

2. García-Sastre A. Ten Strategies of Interferon Evasion by Viruses. Cell Host Microbe. 2017;22(2):176-184.

3. Wells AI, Coyne CB. Type III Interferons in Antiviral Defenses at Barrier Surfaces. Trends Immunol. 2018;39:848-858.

4. Gallo CG, Fiorino S, Posabella G, Antonacci D, Tropeano A, Pausini E et al. COVID-19: role of the Interferons Preprints (www.preprints.org). 2020.

5. Message SD, Laza-Stanca V, Mallia P, et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:13562-7.

6. Broggi A, Granucci F, Zanoni I. Type III interferons: Balancing tissue tolerance and resistance to pathogen invasion. J Exp Med. 2020;217(1):e20190295.

7. Andreakos E, Zanoni I, Galani IE. Lambda interferons come to light: dual function cytokines mediating antiviral immunity and damage control. Curr. Opin. Immunol. 2019;56:67-75.

8. Jewell NA, Cline T, Mertz SE, et al. Lambda interferon is the predominant interferon induced by influenza A virus infection in vivo. J. Virol. 2010;84:11515-22.

9. Galani IE, Triantafyllia V, Eleminiadou EE, et al. Interferon-lambda Mediates Non-redundant Front-Line Antiviral Protection against Influenza Virus Infection without Compromising Host Fitness. Immunity. 2017;46:875-90.

10. Broggi A, Tan Y, Granucci F, Zanoni I. IFN-λ suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function. Nat. Immunol. 2017;18:1084-1093.

11. Blazek K, Eames HL, Weiss M, et al. IFN-λ resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1β production. J. Exp. Med. 2015;212:845-853.

12. Davidson S, McCabe TM, Crotta S, et al. IFNλ is a potent anti‐influenza therapeutic without the inflammatory side effects of IFNα treatment. EMBO Mol Med. 2016;8:1099-1112.

13. Ye L, Ohnemus A, Ong LC, et al. Type I and Type III Interferons Differ in Their Adjuvant Activities for Influenza Vaccines. Journal of Virology. 2019 Dec;93(23).

14. Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Journal of Interferon Research. 1957;7(5):429-438.

15. Farr BM, Gwaltney JM Jr, Adams KF, Hayden FG. Intranasal interferon-alpha 2 for prevention of natural rhinovirus colds. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;26(1):31-34.

16. Hayden FG, Albrecht JK, Kaiser DL, Gwaltney JM Jr. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon. The New England Journal of Medicine. 1986;314(2):71-75.

17. Zheng L, Li MP, Gou ZP, et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of a novel pegylated recombinant consensus interferon-α variant with peginterferon-α-2a in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(4):650-9.

18. Savale L, Sattler C, Günther S et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated with interferon. The European Respiratory Journal. 2014;44(6):1627-1634.

19. Schmidinger M. Understanding and managing toxicities of vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors. EJC Supplements. 2013;11(2):172-191.

20. Klinkhammer J, Schnepf D, Ye L, et al. IFN- prevents influenza virus spread from the upper airways to the lungs and limits virus transmission. Elife. 2018;7: e33354.

21. Irvani SN, Golmohammadi M, Pourhoseingholi MA, Shokouhi S, Darazam IA. Effectiveness of Interferon Beta 1a, compared to Interferon Beta 1b and the usual therapeutic regimen to treat adults with moderate to severe COVID-19: structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020 Jun 3;21(1):473.

22. Kim S, Kim MJ, Kim CH, et al. The Superiority of IFN- as a Therapeutic Candidate to Control Acute Influenza Viral Lung Infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;56:202-12.

23. Bennett AL, Smith DW, Cummins MJ, Jacoby PA, Cummins JM, Beilharza MW. Low-dose oral interferon alpha as prophylaxis against viral respiratory illness: a double-blind, parallel controlled trial during an influenza pandemic year. DOI:10.1111/irv.12094 www.influenzajournal.com.

24. Xi Y, Finlayson A, White OJ, Carroll ML, Upham JW. Rhinovirus stimulated IFN-α production: how important are plasmacytoid DCs, monocytes and endosomal pH? Clin Transl Immunology. 2015;4(10):e46.

25. Becker TM, Durrani SR, Bochkov YA, Devries MK, Rajamanickam V, Jackson DJ. Effect of exogenous interferons on rhinovirus replication and airway inflammatory responses. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2013;111(5):397-401.

26. Lin H, Huang L, Zhou J, Lin K, Wang H, Xue X. Efficacy and safety of interferon-α2b spray in the treatment of hand, foot, and mouth disease: a multicenter, randomized, double-blind trial Arch Virol. 2016;161(11):3073-80.

27. Soto JA, Gálvez NMS, Benavente FM et al. Human metapneumovirus: mechanisms and molecular targets used by the virus to avoid the immune system. Frontiers in Immunology. 2018;9:2466.

28. Nogales A, Martinez-Sobrido L, Topham D, DeDiego M. Modulation of innate immune responses by the influenza A NS1 and PA-X proteins. Viruses. 2018;10(12):708.

29. Lee H, Chathuranga K, Lee J. Intracellular sensing of viral genomes and viral evasion. Exp Mol Med. 2019;51:1-13.

30. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39:529-39.

31. Westfechtel L, Werner RN, Dressler C, Gaskins M, Nast A. Adjuvant treatment of anogenital warts with systemic interferon: a systematic review and meta-analysis. Sexually Transmitted Infections. 2018;94(1):21-29.

32. Di Trolio R, Simeone E, Di Lorenzo G, Buonerba C, Ascierto PA. The use of interferon in melanoma patients: a systematic review. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015;26(2):203-212.

33. Acosta PL, Byrne AB, Hijano DR, Talarico LB. Human Type I Interferon Antiviral Effects in Respiratory and Reemerging Viral Infections. J Immunol Res. 2020 May 8;2020:1372494. doi: 10.1155/2020/1372494.

34. Wang HQ, Ma LL, Jiang JD, Pang R, Chen YJ, Li YH. Recombinant human interferon alpha 2b broad-spectrum anti-respiratory viruses pharmacodynamics study in vitro. Yao Xue Xue Bao. 2014;49(11):1547-53.

35. Yu DX, Chen Q, Zhang LL, et al. A feld trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005;19:216-9.

36. National Health Commission of People’s Republic of China. Diagnosis and treatment of pneumonia caused by novel coronavirus (trial version 4). 2020 Jan 28. https://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/20200 1/4294563ed35b43209b31739bd0785e67/fles/7a9309111267475 a99d4306962c8bf78.pdf.

37. Wang BX, Fish EN. Global virus outbreaks: interferons as 1st responders. Semin Immunol. 2019;43:101300.

38. The Expert Committee on Pediatric Medicine of National Healthand Commission, National Health and Family Planning, Commission of The People’s Republic of China, Pediatric Section of Chinese Medical Association Respiratory Group, Respiratory Disease Pediatric Society of Chinese Physicians’ Association, Committee of Pediatric Chinese Medicine Education Association. Guidelines for rational drug use in children with wheezing disorders. Chin J Appl Clin Pediatr. 2018;33:1460-72 (in Chinese).

39. Liu B, Shang YX, Lu YD. Study on the safety of recombinant human interferon 2b injection (pseudomonas) and hydroxyethyl starch 40 as excipient in SD rats. Int J Pediatr. 2019;46:692-7 (in Chinese).

40. National Health Commission of People’s Republic of China. Guidelines on the diagnosis and treatment of hand, foot and mouth disease (2018 edition). 2018 Jun 28. https://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3594q/201805/5db27 4d8697a41ea84e88eedd8bf8f63.shtml.

41. Орынбасарова КК, Сагидуллина ЛС, Ксетаева ГК, Джексекова РК, Дуйсек АТ. Оптимизация лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вестник КАЗ МУ. 2016;2:57-60.

42. Юлиш ЕИ, Чернышева ОЕ. Этиопатогенетическая терапия острых респираторных вирусных инфекций у детей. Здоровье ребёнка. 2014;1(52):129-133.

43. Чернышева ОЕ. Применение рекомбинатного α-2b – интерферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей. Здоровье ребёнка. 2016;6(74):69-73.

44. Chen Q, Zhang L, Yu De-xian, et al. A field trial for evaluating the safety of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray. Zonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005 Sep;19(3):211-5.

45. Марушко ЮВ, Тодика ЮИ. Обобщение опыта применения препарата Лаферобион по данным анкетирования врачей-педиатров и врачей общей практики. Здоровье ребенка. 2017;12(8):31-38.

46. Кузнєцов СВ, Копейченко ТС. Інтерферонотерапія гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей. Актуальна інфектологія. 2016;1(10):48-50.

47. Беш ЛВ. Оцінка ефективності препаратів інтерферону в лікуванні гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей, які часто хворіють. Здоров’я України. 2014;9:12-13.

48. Орынбасарова КК, Сагидуллина ЛС, Ксетаева ГК, Джексекова РК, Дуйсек АТ. Оптимизация лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вестник КАЗНМУ. 2016;2:61-64.

49. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, Bestebroer TM, van Nieuwkoop S, Limpens RW at al. MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-a treatment Journal of General Virology. 2013;94:1749-1760.

50. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;10;11(1):222.

51. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095.

52. Kim ES, Choe PG, Park WB, et al. Clinical progression and cytokine profiles of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Journal of Korean Medical Science. 2016;31(11):1717-1725.

53. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.

54. Loutfy MR, Blatt LM, Siminovitch KA, et al. Interferon alfacon-1 plus corticosteroids in severe acute respiratory syndrome: a preliminary study. JAMA. 2003;290(24):3222-3228.

55. Zhong H, Wang Y, Zhang ZL, Liu YX, Le KK, Cui M at al. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 – lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020;157:104872.

56. Chu H, Chan JF-W, Wang Y, et al. Comparative replication and immune activation profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV inhuman lungs: an ex vivo study with implications for the pathogenesis of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020, http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa410, published online April 9.

57. Mantlo E, Bukreyeva N, Maruyama J, Paessler S, Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res.2020;179:104811.

58. Broggi A, Ghosh S, Sposito B, Spreafico R, Balzarini F, Lo Cascio A. Type III interferons disrupt the lung epithelial barrier upon viral recognition. BioRxiv 2020.05.05.077867

59. Dinnon KH, Leist SR, Schäfer A, et al. A mouse-adapted SARS-CoV-2 model for the evaluation of COVID-19 medical countermeasures. Preprint. bioRxiv. 2020;2020.05.06.081497. Published 2020 May 7.

60. Odendall C, Voak AA, Kagan JC. Type III IFNs Are Commonly Induced by Bacteria-Sensing TLRs and Reinforce Epithelial Barriers during Infection. J. Immunol. 2017;199:3270-3279.

61. Douam F, et al. Type III Interferon-Mediated Signaling Is Critical for Controlling Live Attenuated Yellow Fever Virus Infection In Vivo. 2017;mBio8, e00819-17.

62. Wang N, Zhan Y, Zhu L, Hou Z, Liu F, Song P. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host & Microbe 2020; ePub. 90.

63. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J. Heart Lung Transplant. 2020;15:23-31.

64. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov. Ther. 2020;14:58-60.

65. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Bioscience Trends. 2020;113:54-58.

66. EVMS Critical Care COVID-19 Management Protocol 10-29–2020 | evms.edu/covidcare.

67. Esquivel-Moynelo II, Escribano PJ, Roberts DY, Vazquez-Blonquist DD. Effect of combination of interferon alpha-2b and interferon-gamma or interferon alpha 2b alone for elimination of SARS-CoV-2 viral RNA. Preliminary results of a randomized controlled clinical trial. medRxiv 2020.

68. Shen K, Yang Y, Wang T, еt al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts’ consensus statement.World J Pediatr. 2020;16(3):223-231.

69. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: a multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1837-44.

70. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212:1904-13.

71. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferonβ1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19:81.

72. Zeng YM, Xu XL, He XQ, et al. Comparative effectiveness and safety of ribavirin plus interferon-alpha, lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha, and ribavirin plus lopinavir/ritonavir plus interferon-alpha in patients with mild to moderate novel coronavirus disease 2019: study protocol. Chin Med J (Engl). 2020;133(9):1132-1134.

73. Hung IF, Lung KC, Tso EY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020;395:1695-704.