Роль антагоністів лейкотрієнових рецепторів у терапії бронхіальної астми та алергічного риніту


Захворювання органів дихання з алергічним і запальним компонентом являють собою глобальну проблему сучасної медицини. Нині у світі нараховується не менше 500-600 млн хворих з подібною патологією. Передусім це бронхіальна астма (БА) та алергічний риніт (АР). При цьому поширеність лише БА становить від 0,2 до 8,1% [1]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у 2015 р. БА призвела до 383 тис. смертей, нині на неї страждають близько 235 млн осіб, а протягом наступних 5 років ця кількість може збільшитися ще на 100 млн [2].

Також останніми десятиріччями постійно зростає захворюваність на АР, який реєструється в середньому у 10-20% населення Європи [3]. Є багато свідчень про те, що протягом першого року після появи перших симптомів БА і АР лише у 25% пацієнтів встановлюється точний діагноз і призначається адекватна терапія; у 55% це відбувається через 2-4 роки, а ще у 20% – через 5 років і більше [4]. Ці захворювання є однією з найчастіших причин порушення соціальної активності, ранньої інвалідизації дітей та молодого працездатного населення, що завдає значних економічних збитків і визначає медико-соціальну значущість цієї групи захворювань [5]. В Україні за останні десятиріччя також накопичено відомості про високий рівень захворюваності на БА та АР [6].

Доведено, що БА і АР є взаємопов’язаними захворюваннями. Відомо, що 30-40% хворих на АР страждають також на БА, а АР є фактором високого ризику розвитку БА незалежно від віку пацієнта. Коморбідність АР і БА зумовлена морфофункціональною спільністю верхніх і нижніх дихальних шляхів, а також системними механізмами розвитку хронічного алергічного запалення. Це відображено в концепції «єдина дихальна система – єдине захворювання», викладеній у погоджувальному документі ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma – Алергічний риніт та його вплив на астму) Європейської академії алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EААСI) [7].

У структурному і функціональному плані верхні і нижні відділи дихальних шляхів (ДШ) являють собою єдине ціле. Тому взаємовплив сенсибілізованої слизової оболонки носа, приносових пазух, бронхіального дерева дає можливість простежити вплив слизової оболонки верхніх ДШ на виникнення та перебіг такої серйозної патології, як БА. Виявлено паралелізм клітинних реакцій, що розвиваються на різних «поверхах» ДШ, а також зв’язок змін показників функції зовнішнього дихання з наростанням тяжкості і поширеності алергічного запалення в порожнині носа і навколоносових пазухах. Наявність назальнобронхіального рефлюксу, а також єдині медіатори й цитокіни алергічних реакцій дозволяють розглядати АР і БА як місцеві прояви системного запального процесу, що отримав назву «алергічного каскаду» [8].

Загальновідомо про роль гістаміну у розвитку алергічних захворювань. Але надзвичайно важливе значення для цього процесу мають ліпідні медіатори алергії – лейкотрієни (ЛТ), які посідають ключове місце в патогенезі широкого спектра запальних захворювань, зокрема БА і АР. Підтверджено значні генетичні особливості метаболізму ЛТ, що призводять до виникнення алергічних захворювань і зумовлюють індивідуальну фармакологічну відповідь на лікування лікарськими засобами нового класу – антагоністами ЛТ-рецепторів. ЛТ утворюються з арахідонової кислоти та мембранних фосфоліпідів під впливом ферменту фосфоліпази А2 з участю клітин запалення (поліморфноядерних лейкоцитів, базофілів, опасистих клітин, еозинофілів, макрофагів) [9].

ЛТ є одними з основних медіаторів формування хронічного запалення ДШ у хворих на БА. Бронхоспазм, який спричинюють ЛТ, у 1000 разів потужніший і триваліший, ніж зумовлений гістаміном. Окрім того, вони зумовлюють збільшення проникності судин, продукції та секреції слизу, клітинної інфільтрації слизової оболонки ДШ, призводять до ремоделювання бронхів, яке характеризується масовою загибеллю епітеліальних клітин, великою кількістю слизових пробок у бронхах, потовщенням базальної мембрани, гіпертрофією і гіперплазією келихоподібних клітин і серозних залоз, гіпертрофією гладеньких м’язів стінки бронхів (більш ніж на 200%), активним неоангіогенезом [10].

Цистеїнілові ЛТ C4, D4 і E4 синтезуються клітинами запалення (еозинофілами, базофілами і опасистими клітинами, макрофагами). Цей патогенетичний механізм алергічного запалення активно досліджувався, що привело до створення в 1990-х роках нового класу лікарських препаратів – антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛР). Він налічує три препарати: зафірлукаст, монтелукаст натрію і пранлукаст. Серед них все більш помітну роль відіграє АЛР монтелукаст.

Доведено, що глюкокортикостероїди (ГКС) та антигістамінні препарати не здатні пригнічувати синтез ЛТ і блокувати їхню фізіологічну дію. Тому на сучасному етапі необхідною умовою раціональної патогенетичної терапії у пацієнтів з БА, АР та іншими алергічними захворюваннями є застосування АЛР, зокрема монтелукасту.

Монтелукаст найчастіше призначається у США та європейських країнах. На відміну від іншого антагоніста CysLT-1 рецептора – зафірлукаста, йому не притаманна лікарська та харчова взаємодія, а це значно підвищує комплаєнс пацієнтів [8]. Нині монтелукаст є єдиним АЛР, який дозволено застосовувати для лікування дітей з БА і АР.

Монтелукаст як засіб базисного лікування може застосовуватись як у монотерапії, так і в комбінації з інгаляційними ГКС (ІГКС). В обох випадках у дітей та дорослих препарат демонструє ефективність, яка проявляється в зниженні потреби в β2-агоністах короткої дії, поліпшенні функції легень, зменшенні симптомів БА та ризику розвитку загострень.

Найбільш ефективною при алергічних захворюваннях є комплексна терапія, а саме елімінація причинного алергену, медикаментозне і немедикаментозне лікування.

Базисна терапія визначається ступенем тяжкості хвороби. Згідно з концепцією мінімального персистуючого запалення, алергічний запальний процес при БА та АР відбувається не лише під час загострення, але і в фазі ремісії, тому необхідне тривале застосування протизапальних препаратів для профілактики загострень. При призначенні лікарських препаратів базисної терапії рекомендується «ступінчастий» підхід, тобто призначення більш ефективного препарату, збільшення кількості та частоти прийому ліків зі зростанням тяжкості перебігу захворювання.

Так, у дітей з БА використовують протизапальні препарати базової терапії – ІГКС, кромоглікати, бронходилататори (стимулятори адренергічних рецепторів, антихолінолітики та метилксантини). Але терапія БА в педіатричній практиці пов’язана з такими проблемами, як перезбудження і гіперактивність, прискорення серцебиття, безсоння, біль у м’язах тощо. Часто інгаляційну форму введення препарату важко застосовувати у дітей. Це призводить до недостатнього комплаєнсу, втрати контролю над захворюванням. Окрім того, крупні (>5 мкм) частинки препарату осідають в ротоглотці, що у випадку з ГКС може зумовити розвиток захриплості і кандидозу ротової порожнини [11], а АЛР, зокрема монтелукаст, приймають перорально, у формі таблеток, тож подібних проблем при їх застосуванні не виникає.

Незважаючи на те, що згідно з останнім переглядом Глобальної ініціативи з БА 2018 р. (Global Initiative for Asthma, GINA), вже на Кроці 1 лікування БА у дорослих рекомендують застосування ІГКС, АЛР залишаються альтернативною ІГКС на Кроці 2 та додатковою групою препаратів в рамках комплексної терапії на Кроках 3-5. Також АЛР можуть бути альтернативою підвищенню дози ІГКС чи додаванню пролонгованих β2-агоністів. У дітей, згідно з GINA 2018, АЛР впевнено залишаються альтернативною групою препаратів на Кроці 2 та додатковою – на Кроці 3-4. Також існує таке явище, як стероїдофобія, особливо це стосується батьків дітей, які страждають на БА, за таких обставин АЛР можуть бути альтернативою ІГКС, якщо, звичайно, дозволяє клінічна ситуація.

У рамках систематичних оглядів, які порівнюють ефективність АЛР та ІГКС в терапії БА у дітей та дорослих, визнають деяку перевагу ІГКС (особливо у пацієнтів з бронхіальною обструкцією середньої тяжкості [12]) і схвалюють призначення ІГКС як препаратів першої ланки в лікуванні БА, аантилейкотрієнові – як альтернативні.

Однак дані рандомізованих клінічних досліджень свідчать, що ефективність АЛР, зокрема монтелукасту, вища, ніж у ІГКС при деяких фенотипах БА [13].

Дослідження альтернативної стратегії терапії БА легкого перебігу у дітей з використанням монтелукасту у вигляді пероральної форми для одноразового застосування показало достовірно вищий ступінь прихильності до призначеного лікування. Так, в багатоцентровому відкритому 6-місячному дослідженні аналізували ефективність, безпеку та задоволеність терапією монтелукастом у порівнянні з терапією інгаляційним беклометазоном (124 дитини віком 6-11 років з БА). Показники загальної ефективності і безпеки не мали достовірних відмінностей, однак пацієнти в групі монтелукасту відповідальніше ставилися до призначень лікаря: середня частка днів, протягом яких діти повністю виконували рекомендації, становила 98% у групі монтелукасту і 83% у групі беклометазону (відмінність достовірна, p < 0,001). Комплаєнс у групі монтелукасту був майже вдвічі вищим, ніж у дітей, які отримували беклометазон (82 і 45% відповідно). За ступенем задоволеності терапією вищий рівень спостерігався в групі монтелукасту, використання якого пацієнти і батьки відзначили як більш зручне (p < 0,001) і менш складне (р = 0,005) [14].

Метою терапії при АР є полегшення клінічних симптомів, запобігання ускладненням та зменшення психосоціальних наслідків. АЛР, зокрема монтелукаст, можуть бути ефективним терапевтичним варіантом при лікуванні дітей з АР. ARIA (погоджувальний документ EААСI) рекомендує застосовувати монтелукаст для лікування сезонних АР у дітей віком від 6 років. Комбіноване лікування монтелукастом та антигістамінами і/або ІГКС забезпечує клінічну ефективність. Монтелукаст добре переноситься, а частота несприятливих явищ при лікуванні є незначною [15].

Зростає кількість досліджень, результати яких демонструють, що АЛР відіграють важливу роль у патогенезі АР. Систематичний огляд та метааналіз [13] масштабних рандомізованих клінічних досліджень показав, що в лікуванні сезонного АР вони значно перевершують плацебо, поліпшуючи клінічні симптоми та якість життя [16]. Результати систематичного огляду досліджень, в рамках яких оцінювали ефективність монтелукасту в лікуванні сезонного та персистуючого АР з та без БА, показали, що у пацієнтів з АР та супутньою БА терапія монтелукастом демонструє значне полегшення симптомів та якості життя з боку обох захворювань у порівнянні з плацебо, а з боку БА – навіть зменшення обсягу контролюючої терапії [17].

Як уже зазначалося, АР і БА є коморбідними станами. За даними японських авторів, до 68% пацієнтів з БА страждають також на АР [18]. Дані дослідження BAMSE (Швеція, 2012) показали, що в дитячому віці БА часто поєднується з АР, причому коморбідність зростає з віком дитини: у дітей віком 1 рік БА поєднувалася з АР у 38% випадків, а до 12 років цей показник зріс до 67% випадків [19].

АЛР не є першою лінією терапії у пацієнтів з ізольованим АР, однак мають переваги у пацієнтів з поєднанням БА і АР, при лікуванні яких важливо враховувати сумарні потенційні побічні ефекти інтраназальних та інгаляційних ГКС. Додавання монтелукасту до схеми терапії у таких пацієнтів дає змогу знизити обсяг гормональної терапії, поліпшити перебіг БА і зменшити прояви АР.

Тож АЛР загалом і монтелукаст зокрема є ефективним щодо багатьох біологічних та патофізіологічних механізмів, які беруть участь у патогенезі хронічного запалення при БА.

Монтелукаст, як в монотерапії, так і за умови додавання до ІГКС, сприяє зменшенню потреби в інгаляційних формах препаратів, поліпшує функцію легень, зменшує клінічні симптоми захворювання та ризик розвитку загострень як у дорослих, так і в дітей з БА. Зручна форма та режим застосування монтелукасту сприяють поліпшенню комплаєнсу та довготривалому успішному контролю симптомів БА та АР.

На фармацевтичному ринку України зручною та доступною лікарською формою монтелукасту є препарат Монтел виробництва фармацевтичного підприємства ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ». Нещодавно продуктовий «портфель» виробника поповнився новою формою: окрім жувальних таблеток із вмістом діючої речовини 5 мг і таблеток у плівковій оболонці із вмістом діючої речовини 10 мг, з’явилися жувальні таблетки Монтел, кожна з яких містить 4 мг монтелукасту, призначені для дітей віком від 2 до 5 років. Форма жувальної таблетки є оптимальною для малюків, яким складно користуватися інгаляторами або проковтнути таблетку в плівковій оболонці. Пацієнтам такого віку призначають Монтел, 4 мг, 1 жувальну таблетку на добу: як додатковий препарат при лікуванні персистуючої БА легкого та помірного ступеня тяжкості, якщо ІГКС або β2-агоністи короткострокової дії не дозволяють досягти належного контролю захворювання; як альтернативу лікуванню ІГКС у низьких дозах для пацієнтів із персистуючою БА легкого ступеня; для профілактики астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, індукований фізичним навантаженням; для полегшення симптомів сезонного та цілорічного АР.

Жувальні таблетки Монтел 5 мг призначають дітям віком 6-14 років; таблетки Монтел 10 мг, вкриті плівковою оболонкою, – дітям від 15 років та дорослим пацієнтам. Слід приймати 1 таблетку на добу. Показання аналогічні таким для таблеток Монтел, 4 мг; окрім того, таблетки Монтел, 10 мг, застосовують для симптоматичного лікування сезонного АР у хворих на БА.

Препарат Монтел добре переноситься, тому може бути ефективною альтернативою контролю астми, безпечною навіть при тривалому застосуванні. Монтел слід приймати перорально лише один раз на день, що сприяє підвищенню комплаєнсу, особливо в дитячій віковій групі. Наявність декількох форм таблеток (жувальні і вкриті плівковою оболонкою; із різним вмістом діючої речовини – 4, 5 і 10 мг) дає змогу враховувати вікові особливості пацієнтів для досягнення оптимального ефекту лікування.

Список літератури

1. Necan K. Эпидемиология аллергических заболеваний в Центральной и Восточной Европе. Астма. 2009. № 1. С. 43-44.

2. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/asthma

3. Дитятковська Є.М., Гогунська І. В., Дитятковський В. О. Алергічний риніт. Епідеміологія, патогенез, діагностика. К.: Вістка, 2014. 208 с.

4. Саурина О. С., Оболенская Т. И., Оболенская Ю.М., Морозов Ю. М. Проблемы верификации аллергической патологии у больных на догоспитальном этапе. Врач. 2007. № 2. С. 66-70.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.). Под ред. А. А. Баранова, Р. М. Хаитова. М.: Российское респираторное общество, 2012. 108 с.

6. Пухлик Б. М. Актуальні проблеми алергології в Україні. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2005. № 1 (01). С. 10-12.

7. Иванова Н. А. Коморбидность аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей. Ремедиум. 2015. http://www.remedium.ru/doctor/allergology/detail.php? ID=66521

8. Василевский И. В. Использование монтелукаста (синглона) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2014. № 6. С. 52-67.

9. Tantisira K. G., Drazen J. M. Genetics and pharmacogenetics of the leukotriene pathway. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009;124(3):422-427.

10. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna S. et al. The effect of montelukast on respiratory symptoms and lung function in wheezy infants. Eur Respir J. 2013;41:664-670.

11. Селимзянова Л. Р., Промыслова Е. А., Вишнева Е. А. Ингаляционная терапия у детей: проблемы и решения. Вопросы современной педиатрии. 2014. № 13 (2). С. 89-94.

12. Chauhan B.F., Ducharme F.M. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. 2012, Cochrane Database Syst. Rev., 5: CD002314.

13. Price D., Turner S.W., Richardson K. et al. Initial step-up treatment changes in asthmatic children already prescribed inhaled corticosteroids: a historical cohort study. NPJ Prim Care Respir Med. 2015, Jun 11; 25: 15041.

14. Maspero J. F., Duenas-Meza E., Volovitz B. et al. Oral montelukast versus inhaled beclomethasone in 6- to 11-year-old children with asthma: results of an open-label extension study evaluating long-term safety, satisfaction, and adherence with therapy. Curr Med Res Opin. 2001; 7(2):96-104.

15. Yilmaz O., Altintas D., Rondon C. et al. Effectiveness of montelukast in pediatric patients with allergic rhinitis. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2013;77:1922-1924.

16. Wilson A.M., O’Byrne P.M., Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2004, Mar 1; 116 (5): 338-44.

17. Nayak A., Langdon R.B. Montelukast in the treatment of allergic rhinitis: an evidence-based review. Drugs. 2007;67(6):887-901.

18. Okada M., Names P. F. Frequency of seasonal allergic rhinitis, bronchial asthma and atopic dermatitis in adult females in the Area of Osaka, Rinsho to Kenkyu. J. Clin. Pract. Res. 2009;79:134-137.

19. Ballardini N., Kull I., Lind T. et al Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12 – data from the BAMSE birth cohort. Allergy. 2012;67:537-544.

Підготувала Наталія Купко