Показания к применению колониестимулирующих факторов в клинической практике

Окончание. Начало в № 1 (106) 2018

Аутоиммунные и иммуновоспалительные синдромы

вверх

Благодаря иммуномодулирующим и противовоспалительным воздействиям препараты колониестимулирующих факторов (CSF) могут применяться для лечения некоторых аутоиммунных и иммуновоспалительных синдромов. Среди аутоиммунных поражений эти иммунобиологические агенты могут быть полезны при ревматоидном артрите (РА), синдроме Фелти, аутоиммунной нейтропении, пульмональном протеинозе, сахарном диабете (СД) 1-го типа, гематологических кризах при системной красной волчанке (СКВ), синдроме Бехчета, системной склеродермии (ССД). Установлено, что CSF помогают при таких тяжелых иммуновоспалительных синдромах, как болезнь Крона, некротический энтероколит, амилоидоз, сепсис.

Haller M. J. с соавт. в небольшом плацебо-контролируемом клиническом исследовании показали способность комбинированной иммунотерапии антитимоцитарным иммуноглобулином (ATG) в низкой дозе и пегилированным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) сохранять функцию бета-клеток поджелудочной железы при СД 1-го типа у людей [34]. Подобный результат был получен в более раннем плацебо-контролируемом исследовании, в котором апробировалась комбинация ATG в дозе 2,5 мг/кг и пегилированного рекомбинантного G-CSF человека в дозе 6 мкг/кг каждые 2 нед курсом 6 подкожных инъекций у пациентов с СД 1-го типа с анамнезом болезни от 4 мес до 2 лет. Иммунотерапия назначалась на протяжении первых 100 суток после установления клинического диагноза эндокринопатии (рис. 5) [33].

Tazawa R. с соавт. добились ремиссии аутоиммунного пульмонального альвеолярного протеиноза более чем в половине случаев на фоне ингаляционной иммунотерапии рекомбинантным гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) человека. Низкий уровень жизненной емкости легких (ЖЕЛ) был предиктором рецидива болезни после отмены иммунотерапевтического агента [86]. В другом мультицентровом клиническом исследовании с участием 55 пациентов также показана эффективность и безопасность ингаляционной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека при аутоиммунном пульмональном альвеолярном протеинозе у людей (рис. 6) [87].

Smith M. A., Smith J. G. продемонстрировали эффективность и безопасность гликозилированных и негликозилированных препаратов рекомбинантных G-CSF у 17 пациентов с тяжелой аутоиммунной нейтропенией, обусловленной антинейтрофильными аутоантителами или ингибирующими Т-лимфоцитами в красном костном мозге [76]. Kuijpers T. W. с соавт. сообщили не только о купировании тяжелой аутоиммунной нейтропении, но и об исчезновении причинных антинейтрофильных аутоантител из сыворотки крови под влиянием иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека у пациента, у которого отмечалась резистентность к ранее проводимому лечению стероидами и внутривенным иммуноглобулином [47].

Giuggioli D. с соавт. добились улучшения заживления язв кожи у 24 из 26 пациентов с ССД, которые ранее проявляли резистентность к конвенционному лечению, в результате применения рекомбинантного G-CSF человека в дозе 5 мкг/кг/сутки на протяжении 5 последовательных дней [31]. Euler H. H. с соавт. в специально спланированном клиническом исследовании показали эффективность филграстима при нейтропении у пациентов с СКВ во время гематологических кризов [2]. Bacanli A. c соавт. добились быстрого заживления язв слизистых оболочек и устранения болевого синдрома у 6 из 7 пролеченных пациентов с синдромом Бехчета при применении топической иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека [5].

РА – аутоиммунное заболевание с гранулематозным поражением суставов, напоминающим таковое при болезни Крона. Caporali R. с соавт. в сравнительном контролируемом клиническом исследовании показали, что комбинация циклофосфамида и рекомбинантного G-CSF человека более эффективна, чем монотерапия G-CSF при тяжелом рефрактерном РА и приводит к более сильной мобилизации клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в кровь [13]. Breban M. с соавт. добились быстрого драматического положительного клинического эффекта при применении циклофосфамида в высокой дозе (4 мг/м² поверхности тела) вместе с рекомбинантным G-CSF человека в дозе 5 мкг/кг/сутки при тяжелом рефрактерном РА у людей в открытом исследовании. Достигнутый результат был связан с мобилизацией стволовых гемопоэтических клеток из красного костного мозга [10].

Синдром Фелти – разновидность РА с нейтропенией и спленомегалией, которая имеет плохой прогноз из-за высокого риска тяжелых инфекций. Stanworth S. J. с соавт. сообщили о 8 случаях эффективного применения иммунотерапии при помощи рекомбинантного G-CSF человека (филграстима) в дозе 300 мкг/сутки в виде монотерапии или в комбинации с ленограстимом в дозе 263 мкг/сутки в альтернирующей манере при синдроме Фелти у людей. Отмечалось восстановление количества нейтрофилов в крови и снижение риска тяжелых инфекционных осложнений [80].

Для лечения тяжелых форм РА может быть использована пересадка аутологических гемопоэтических стволовых клеток, а G-CSF является полезным в плане мобилизации и наращивания количества клеток-предшественников накануне процедуры. Так, Snowden J. A. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании показали пользу от использования рекомбинантного G-CSF при проведении процедуры аутологической пересадки гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с тяжелым рефрактерным РА с целью мобилизации клеток-предшественников и повышения эффективности курса терапии, причем доза препарата 10 мкг/кг/сутки оказалась более эффективной, чем доза 5 мкг/кг/сутки [77].

Zhang W. с соавт. в сравнительном клиническом исследовании с участием 32 пациентов показали, что комбинированное лечение при помощи цитоксана и G-CSF более эффективно в ассистенции пересадки аутологических гемопоэтических стволовых клеток по поводу различных тяжелых, рефрактерных к лечению аутоиммунных синдромов, чем конвенционное лечение цитоксаном и антитимоцитарным иммуноглобулином [102].

Болезнь Крона – тяжелое хроническое иммуновоспалительное заболевание с гранулематозным поражением кишечника и рядом экстракишечных проявлений. Как было установлено недавно, этиологическим фактором болезни Крона могут быть первичные фагоцитарные иммунодефициты, в частностидефицит интрацеллюлярного шаблон-распознающего рецептора NOD2. Это создает обоснование для применения препаратов CSF, обладающих модулирующим воздействием на фагоцитарное звено иммунитета.

Korzenik J. R., Dieckgraefe B. K. в открытом клиническом исследовании с участием 12 пациентов установили, что 12-недельная иммунотерапия рекомбинантным G-CSF человека в дозе 300 мкг/сутки подкожно с достижением абсолютного количества циркулирующих нейтрофилов на уровне 25-35х10⁹/л приводит к клиническому улучшению у пациентов с болезнью Крона [45]. В соответствии с этим Dieckgraefe B. K., Korzenik J. R. в другом открытом клиническом исследовании с эскалацией дозы от 4 до 8 мкг/кг/сутки добились ремиссии у 12 из 15 пациентов с болезнью Крона средней степени тяжести при применении рекомбинантного GM-CSF человека. Повторные курсы иммунотерапии при рецидиве болезни были так же эффективны, как и начальный курс лечения [21]. Поэтому было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 124 пациентов с болезнью Крона средней степени тяжести, результаты которого показали выраженую способность GM-CSF человека (сарграмостима) в дозе 6 мгк/кг/сутки на протяжении 56 дней обеспечивать достижение ремиссии иммуновоспалительного заболевания и улучшать качество жизни пациентов при благоприятном профиле переносимости [46]. Valentine J. F. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 131 пациента со стероид-зависимой болезнью Крона продемонстрировали снижение потребности в глюкокортикостероидах (ГКС) и достижение ремиссии заболевания при проведении системной иммунотерапии рекомбинантным GM-CSF человека в дозе 6 мкг/кг/сутки на протяжении последовательных 22 дней [90].

Поскольку энтероциты ворсин тонкой кишки содержат рецепторы к G-CSF, содержащемуся в человеческом молоке, этот иммунотерапевтический агент может использоваться в лечении иммуновоспалительных поражений кишечника. Canpolat F. E. с соавт. в пилотном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 18 пациентов показали, что энтеральное введение препарата рекомбинантного G-CSF человека приводит к предотвращению прогрессирования ранней стадии острого некротического энтероколита в более поздние фазы патологического процесса у недоношенных детей и укорачивает срок восстановления функции кишечника [12]. El-Ganzoury M.M. с соавт. в другом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 90 пациентов продемонстрировали улучшение толерантности к пищевым антигенам и снижение риска развития некротического энтероколита у недоношенных младенцев при проведении комбинированной пероральной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека и эритропоэтином. Клинический эффект был связан с предотвращением атрофии ворсин слизистой оболочки тонкой кишки [25].

В сравнительном контролируемом клиническом исследовании Dhakal B. с соавт. показали пользу от добавления к стандартной терапии плериксафором в дозе 24 мг/кг рекомбинантного G-CSF человека в дозе 10 мкг/кг/сутки для мобилизации клеток-предшественников у пациентов с амилоидозом легких цепей. В группе комбинированного лечения отмечался лучший мобилизационный эффект, меньшее количество побочных эффектов мобилизации и более ограниченная утрата массы тела [19].

Rosenbloom A. J. в рандомизированном плацебо-контролируемом неослепленном клиническом исследовании с участием 40 пациентов установили, что иммунотерапия GM-CSF человека в виде 72-часовой инфузии дозы 125 мкг/м² поверхности кожи повышает выживаемость пациентов с тяжелыми инфекциями без нейтропении, сопровождающимися синдромом системного воспалительного ответа и сепсисом. Клинический эффект был опосредован иммуномодуляцией, в частности повышением экспрессии на нейтрофилах молекулы CD11b. Кроме того, ослаблялась экспрессия L-селектина на нейтрофилах и увеличивался синтез человеческого лейкоцитарного антигена моноцитами. Параллельно отмечалось повышение чувствительности к препарату фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) со стороны нейтрофилов и моноцитов, который применялся наряду с CSF [63].

Аллергические синдромы

вверх

Mahajan R., Kanwar A. J. доложили об ускорении заживления кожных раневых поверхностей при токсическом эпидермальном некролизе при применении рекомбинантного G-CSF человека у 3 пациентов с обширными повреждениями поверхности тела [55]. В соответствии с этим Ang C. C., Tay Y. K. провели ретроспективнй анализ опыта использования рекомбинантного G-CSF для лечения токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса–Джонсона в большой когорте пациентов, в котором показали ускорение процессов реэпителизации кожи и предотвращение эпизодов бактериальных осложнений и фебрильной нейтропении вследствие проведения иммунотерапии [4].

Zuberbier T. с соавт. доложили об уменьшении симптомов врожденного системного мастоцитоза при назначении иммунотерапии рекомбинантным GM-CSF у пациента с тяжелыми проявлениями болезни. Эффект был связан с подавлением дифференциации тучных клеток под влиянием иммунобиологического агента. Иммунотерапия может быть составляющей комплексного лечения системного мастоцитоза у людей. G-CSF лишен угнетающего эффекта на тучные клетки [103].

Лечение инфекций

вверх

Иммуномодулирующие эффекты CSF могут помочь в лечении инфекций, особенноу иммуноскомпрометированных лиц.

Wan L. с соавт. в мультицентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 206 пациентов показали пользу от применения препаратов CSF для профилактики тяжелых грибковых инфекций у реципиентов аллогенного костного мозга. Отмечалось снижение общей смертности, улучшение выживаемости пациентов и снижение количества и тяжести эпизодов инвазивных грибковых поражений. Комбинированная терапия при помощи G-CSF и GM-CSF в дозе 2-3 мкг/кг каждый оказалась более эффективной, чем монотерапия указанными иммунобиологическими агентами в дозе 5-7 мкг/кг/мес каждый. Переносимость лечения была отличной [93].

Aktaş D. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании по типу случай–контроль с участием 56 пациентов показали способность иммунотерапии рекомбинантным G-CSF человека укорачивать длительность инфекционных эпизодов и сепсиса у недоношенных младенцев с нейтропенией [3]. Gathwala G. с соавт. в одноцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 40 пациентов установили, что рекомбинантный G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сутки внутривенно на протяжении 5 последовательных дней снижает смертность и способствует более быстрому выздоровлению у недоношенных новорожденных с сепсисом, ассоциированным с нейтропенией [30].

Lodato F. с соавт. в контролируемом клиническом испытании с участием 68 пациентов после трансплантации печени с рецидивом вирусного гепатита С продемонстрировали, что препарат G-CSF не только устраняет индуцированную пегилированным α2b-интерфероном (α2b-INF) нейтропению, но и улучшает вирусологический ответ и оказывает профилактическое действие в отношении развития аутоиммунного гепатита (рис. 7) [52].

Droemann D. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании с участием 16 пациентов продемонстрировали, что однократное введение G-CSF человека в дозе 480 мкг подкожно накануне начала курса антибиотиков при внебольничной бактериальной пневмонии улучшает выживаемость пациентов путем увеличения количества и усиления функции нейтрофилов, в частностиповышения экспрессии CD11b, отмены апоптоза полиморфноядерных лейкоцитов крови и оказания антивоспалительного эффекта благодаря повышению выработки интерлейкина-1RA (IL-1RA) и sTNF-p55 [22].

Santos J. B. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании установили, что добавление к стандартной терапии сурьмой препарата рекомбинантного GM-CSF в низкой дозе в виде местных аппликаций в дозе 1 мкг/см² площади поражения приводит к ускорению заживления язв кожи при лейшманиазе у людей [67].

Viswanathan V. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали способность препарата рекомбинантного G-CSF человека снижать частоту и ослаблять тяжесть инфекционных эпизодов с поражением стоп у пациентов с декомпенсированным СД за счет коррекции нейтропении и оказания иммуномодулирующего эффекта [92].

Perrella O. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 20 пациентов показали, что добавление к зидовудину рекомбинантного G-CSF в дозе 10 мкг/кг подкожно дважды в неделю и эритропоэтина в дозе 50 МЕ/кг дважды в неделю нивелирует токсические эффекты противовирусного химиопрепарата на показатели гемопоэза и функцию печени, улучшая профиль переносимости лечения, а также повышая эффективность подавления вирусной репликации у пациентов с ВИЧ-инфекцией и количеством CD4+-Т-лимфоцитов менее 500 клеток/мл крови [59]. Herranz P. с соавт. доложили об устранении проявлений упорного афтозного стоматита у 4 пациентов с ВИЧ-инфекцией при топической иммунотерапии раствором для перорального применения, содержащим 400 мкг препарата рекомбинантного G-CSF человека в 200 мл 5% раствора глюкозы [35].

Gaspari A. A. с соавт. излечили генерализованную папилломавирусную инфекцию кожи у пациента с селективным первичным иммунодефицитом к вирусу и циклической нейтропенией при помощи комбинированной иммунотерапии рекомбинантными GM-CSF человека и INF-γ [29].

Vales-Albertos L.J. с соавт. сообщили об успешном применении комбинированной иммунотерапии при помощи нормального иммуноглобулина человека и рекомбинантного GM-CSF при осложненной инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер, у реципиента аллогенной почки [91].

Raad I. с соавт. указали на излечение мультирезис­тентного туберкулеза мозга у пациента с острым лимфолейкозом после проведения комбинированной иммунотерапии при помощи препаратов INF-γ и G-CSF человека [60].

Лечение недостаточности внутренних органов

вверх

Способность CSF человека оказывать трофическое, иммуномодулирующее и противовоспалительное воздействия, а также стимулировать регенерацию поврежденных тканей может обеспечить успех применения этих иммунотерапевтических агентов у пациентов в критическом состоянии с недостаточностью внутренних органов, особеннопечени.

Takala A. с соавт. в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 59 пациентов в критическом состоянии, требующих интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких, установили, что подкожная иммунотерапия рекомбинантным G-CSF человека в суточной дозе 300 мкг оказывает положительный клинический эффект путем пролонгирования эндотелиальной активации и уменьшения выраженности иммуносупрессии, опосредованной IL-10 [83].

Kedarisetty C. K. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании показали эффективность комбинированной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF в дозе 5 мкг/кг/сутки и эритропоэтином человека в дозе 40 мкг/нед на протяжении 5 последовательных дней, а далее – каждые последующие 3 суток курсом 12 подкожных инъекций при декомпенсированном циррозе печени. Отмечались улучшение выживаемости пациентов, усиление функции гепатоцитов и профилактика развития сепсиса. Переносимость иммунотерапии была отличной [43].

Di Campli C. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 24 пациентов выявили, что рекомбинантный G-CSF человека в дозе 5-15 мкг/кг/сутки на протяжении 6 последовательных дней путем мобилизации CD34+-клеток-предшественников и противовоспалительного эффекта, состоящего в угнетении продукции CXCR4 и очень позднего активационного антигена 4, улучшает функцию печени при острой и хронической печеночной недостаточности у людей [20].

Duan X. Z. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 55 пациентов показали феномен мобилизации CD34+-клеток-предшественников, улучшение функции печени и повышение выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью, обусловленной вирусным гепатитом В, при применении рекомбинантного G-CSF человека в дозе 5 мкг/кг/сутки подкожно курсом 6 дней [23].

Kaukonen K. M. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 50 пациентов продемонстрировали способность препарата G-CSF человека повышать продукцию белка, связывающего гепарин (HBP; heparin-binding protein), фагоцитарного происхождения при острой легочной недостаточности, что сопряжено с усилением иммунорезистентности (рис. 8) [42].

Алкогольный гепатит

вверх

Singh V. с соавт. в пилотном рандомизированном клиническом исследовании с участием 46 пациентов установили, что иммунотерапия при помощи рекомбинантного G-CSF в дозе 5 мкг/кг дважды в сутки подкожно на протяжении последовательных 5 дней способна улучшать функцию печени и повышать выживаемость пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом. Эффект был связан с мобилизацией стволовых гемопоэтических клеток и активацией предшественников гепатоцитов [75].

Spahr L. с соавт. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 24 пациентов показали, что иммунотерапия рекомбинантным G-CSF человека в дозе 10 мкг/кг/сутки в течение 7 дней увеличивает пул CD34+ стволовых гемопоэтических клеток, индуцирует выработку фактора роста гепатоцитов и усиливает пролиферацию предшественников печеночных клеток, улучшая функцию печени и выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени [78].

Противоопухолевый эффект

вверх

Антитуморозный эффект CSF опосредован их иммуномодулирующими воздействиями, в частности способностью усиливать реакции антитело-зависимой клеточно опосредованной цитотоксичности с участием нейтрофилов и моноцитов.

Zeidner J. F. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали способность рекомбинантного GM-CSF повышать эффективность иммунотерапии INF-α при недавно диагностированной хронической миелоцитарной лейкемии у людей. В краткосрочной перспективе большой цитогенетический ответ на лечение отмечался в 60% случаев, полный цитогенетический ответ – в 28% случаев, и еще в 19% случаев был зарегистрирован полный молекулярный ответ (рис. 9) [101].

Triozzi P. L. с соавт. в небольшом рандомизированном клиническом исследовании сравнили иммунологические эффекты высокой (по 250 мкг/сутки на протяжении 1-14 и 28 дней цикла химиотерапии) и низкой дозы (по 250 мкг трижды в неделю на протяжении 3 последовательных недель) рекомбинантного GM-CSF человека при раке простаты у людей. Установили, что более низкая доза препарата приводит к более сильной активации дендритных клеток и снижению количества миелоидных супрессоров и регуляторных Т-лимфоцитов [88].

Si T. с соавт. в небольшом клиническом исследовании с участием 12 пациентов показали пользу от применения криоабляции и рекомбинантного GM-CSF человека при рефрактерном метастатическом раке простаты у людей. Отмечалось замедление прогрессирования опухоли, увеличение количества опухоль-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и снижение концентрации простат-специфического антигена в сыворотке крови. Lesimple T. с соавт. получили клинический ответ на комбинированную иммунотерапию аутологическими моноцитами, активированными рекомбинантным GM-CSF человека, у 9 из 15 пролеченных пациентов с метастатическим раком почки.

Schmeler K. M. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании с участием 59 пациенток продемонстрировали, что пре- и постхимиотерапевтические курсы комбинированной иммунотерапии при помощи GM-CSF и рекомбинантного INF-γ человека повышают эффективность и переносимость цисплатины при рецидивирующем раке яичников, фаллопиевых труб и первичных карциномах перитонеальной полости [70].

Reinisch W. с соавт. в небольшом контролируемом клиническом испытании с участием 15 пациентов с запущенной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой показали, что комбинированная иммунотерапия с применением рекомбинантных INF-γ в суточной дозе 100 мкг и G-CSF человека в дозе 5 мкг/кг подкожно дважды в неделю курсами по 9 нед повышает выживаемость пациентов благодаря усилению иммуногенности опухоли [61].

Репродуктивная дисфункция

вверх

В последнее время появились доказательства целесообразности применения препаратов GM-CSF в репродуктологии. Стимулом к апробации такого терапевтического подхода стали наблюдения, что у многих пациенток с множественными эпизодами спонтанных абортов отмечается аномально низкая концентрация этих цитокинов в сыворотке крови. GM-CSF стимулируют ооцито- и сперматогенез, потенцируют развитие эндометрия, усиливают имплантационный потенциал, участвуют в дифференциации тканей плода. В репродуктологии эти иммунобиологические агенты были апробированы по трем показаниям: синдроме тонкого эндометрия, рецидивирующих спонтанных абортах и множественных эпизодах неудач экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Würfel W. с соавт. назначали 300 мг молграмостима как единичную дозу у женщин с нарушением имплантации после ЭКО. Уровень успешной имплантации повысился до 43% в сравнении с 20% в группе плацебо. Scarpellini с соавт. в 2009 г. сообщили об эффективном и безопасном длительном использовании G-CSF при невынашивании беременности в другом контролируемом исследовании [68]. В дальнейшем в испытании, проведенном Würfel W. с соавт., пациентки с дефицитом естественных киллеров получали 3 млн МЕ ланогростима на 5-й день трансфера и каждые 3 последующих дня. Отмечено существенное улучшение имплантации, вынашивания беременности и шанса рождения живого ребенка [95].

Santjohanser C. с соавт. провели ретроспективное когортное исследование эффективности рекомбинантного G-CSF у женщин с рецидивирующими спонтанными абортами. Было три группы наблюдения, первую из которых составили пациентки, получавшие препарат CSF, вторую – женщины, не принимающие лечения, и третью – участницы, которым назначали внутривенный иммуноглобулин, кортизон и низкомолекулярный гепарин. 11 пациенток получали G-CSF в дозе 34 млн МЕ 1 раз в неделю, а остальные 38 – проходили лечение в дозе по 13 млн МЕ дважды в неделю до 12-й недели гестации. Хотя количество ранних потерь эмбриона было выше в группе CSF (2,67±1,27; 0,85±0,91; 0,64±0,74 соответственно), у этих пациенток отмечалась достоверно более высокая частота успешного позднего трансфера эмбриона (36,7%, 12,1%, 8,9% соответственно). Шанс рождения живого ребенка также был достоверно выше у женщин, получавших CSF (32%, 13%, 14% соответственно). Побочные эффекты встречались в 10% случаев и включали боль в месте инъекции, лейкоцитоз, умеренное повышение температуры тела, боли в костях и hyperemesis gravidarum. У детей не отмечалось аномалий развития [66].

В дальнейшем Scarpellini F., Sbracia M. в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 68 пациентов установили, что иммунотерапия рекомбинантным G-CSF в дозе 1 мкг/кг/сутки начиная с 6-го дня после овуляции приводит к повышению фертильности у женщин с множественными эпизодами необъяснимых спонтанных абортов. В группе иммунотерапии успешное вынашивание плода было достигнуто в 82,8% случаев, тогда как в группе плацебо – только в 48,5% (р = 0,0061; OR = 5,1; 95% ÇI = 1,5-18,4) [68].

Kunicki M. с соавт. в клиническом исследовании с участием 37 пациентов показали способность рекомбинантного G-CSF человека способствовать приживлению эмбриона у бесплодных женщин с тонким эндометрием (менее 7 мм). В исследовании участвовали пациентки с резистентностью к другим методам лечения и анамнезом множественных неудач ЭКО. Однократный курс иммунотерапии обеспечил наступление беременности в 18,9% случаев. Улучшение функции эндометрия наступало спустя 72 ч после введения иммунотерапевтического агента [48]. Результаты последнего метаанализа и систематического обзора рандомизированных контролируемых испытаний, подготовленных Xie Y. с соавт., указывают на то, что местная иммунотерапия G-CSF в виде интраутеральных перфузий способствует утолщению эндометрия, повышению количества успешных имплантаций эмбрионов при ЭКО и случаев успешного вынашивания плода при синдроме тонкого эндометрия у женщин с бесплодием [96].

Дистрофические поражения

вверх

Трофические эффекты и способность стимулировать регенерацию позволили успешно апробировать препараты колониестимулирующих фактров CSF при некоторых дистрофических заболеваниях человека с неблагоприятным прогнозом.

Sanchez-Ramos J. и соавт. в пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном клиническом исследовании установили, что иммунотерапия при помощи G-CSF человека приводит к умеренному улучшению когнитивных функций головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. В доклинических испытаниях показано, что этот иммунобиологический агент способствует удалению амилоидных масс из гиппокампов и энторинальной коры [65].

Duning T. с соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 10 пациентов установили, что иммунотерапия при помощи рекомбинантного G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сутки на протяжении первых 10 суток, а затем на 20-25-е сутки курса подкожно предотвращает прогрессирование дезинтеграции белого вещества при боковом амиотрофическом склерозе у людей [24]. Chiò A. с соавт. в мультицентровом клиническом исследовании показали, что 4 курса иммунотерапии G-CSF человека, разделенные 3-месячным интервалом, снижают концентрацию провоспалительных цитокинов MCP-1 и IL-17 в ликворе у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, оказывая органопротекторный эффект [17].

Eljaszewicz A. с соавт. в специально спланированном клиническом исследовании показали, что повторные курсы системной иммунотерапии рекомбинантным G-CSF приводят к возрастанию мышечной силы у детей с различными формами первичных мышечных дистрофий. Трофический эффект связан с мобилизацией CD34+-клеток-предшественников из костного мозга, эндотелиальных клеток-предшественников и модулирующим влиянием на некоторые субпопуляции моноцитов (рис. 10) [26].

Выводы

вверх

Препараты G-CSF и GM-CSF человека – высокоактивные иммунобиологические агенты с плейотропными терапевтическими эффектами. Все известные современные показания к клиническому применению CSF можно разделить на две большие группы: гематологическую и негематологическую.

Гематологический эффект этих иммунотерапевтических агентов состоит в мобилизации нейтрофилов и/или моноцитов из тканевых депо в системный кровоток, усилении созревания этих клеток в красном костном мозге, ускорении пролиферации лейкоцитов и защите их от апоптоза, а такжев потенциации функциональной активности фагоцитирующих клеток. По гематологическим показаниям CSF используют для лечения некоторых первичных иммунодефицитных заболеваний, связанных с нейтропенией, в онкологии и трансплантологии – для устранения вторичной опухоль- и медикаментозно-индуцированной нейтропении/агранулоцитоза и улучшения приживления трансплантатов костного мозга, а такжепри апластической анемии для потенциации гемопоэза.

Негематологические показания к применению препаратов CSF человека связаны с альтернативными биологическими эффектами этих иммунотерапевтических агентов, включающих иммуномодулирующие, противовоспалительные, антитуморозные, трофические, регенераторные влияния, а такжеспособность стимулировать неоангиогенез. Это позволяет применять препараты CSF при широком спектре разнородных заболеваний человека: различных вторичных иммунодефицитах, травматических поражениях, ишемической патологии, дистрофических болезнях, репродуктивной дисфункции, аутоиммунных, аллергических и иммуновоспалительных синдромах, некоторых неоплазиях и инфекциях. Иммунотерапия при помощи CSF имеет благоприятный профиль переносимости, который гораздо лучше, чем у конкурентных химиопрепаратов. Рациональное применение препаратов CSF человека в клинической практике позволит оптимизировать оказание медицинской помощи пациентам с широким спектром тяжелых заболеваний.

Список литературы

1. Мальцев Д.В. Малі імунодефіцитні хвороби людини. К.: Заславський видавничий дім, 2016. 500 с.

2. Achilli F., Malafronte C., Lenatti L. et al. Granulocyte colony-stimulating factor attenuates left ventricular remodelling after acute anterior STEMI: results of the single-blind, randomized, placebo-controlled multicentre STem cEll Mobilization in Acute Myocardial Infarction (STEM-AMI) Trial. Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12 (10). P. 1111-1121.

3. Aktaş D., Demirel B., Gürsoy T., Ovalı F. et al. A randomized case-controlled study of recombinant human granulocyte colony stimulating factor for the treatment of sepsis in preterm neutropenic infants. Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56 (3). P. 171-175.

4. Ang C.C., Tay Y.K. Hematological abnormalities and the use of granulocyte-colony-stimulating factor in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Int. J. Dermatol. 2011. Vol. 50 (12). P. 1570-1578.

5. Bacanli A., Yerebakan Dicle O., Parmaksizoglu B. с соавт. Topical granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of oral and genital ulcers of patients with Behçet’s disease. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006. Vol. 20 (8). P. 931-935.

6. Baldelli C.M., Ruella M., Scuderi S. et al. A short course of granulocyte-colony-stimulating factor to accelerate wound repair in patients undergoing surgery for sacrococcygeal pilonidal cyst: proof of concept . Cytotherapy. 2012. Vol. 14 (9). P. 1101-1109.

7. Baldus M., Zunftmeister V., Geibel-Werle G. et al. Chédiak-Higashi-Steinbrinck syndrome (CHS) in a 27-year-old woman--effects of G-CSF treatment. Ann. Hematol. 1999. Vol. 78 (7). P. 321-327.

8. Bernini J.C., Wooley R., Buchanan G.R. et al. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J. Pediatr. 1996. Vol. 129 (4). Р. 551-558.

9. Bond T.C., Szabo E., Gabriel S. et al. Meta-analysis and indirect treatment comparison of lipegfilgrastim with pegfilgrastim and filgrastim for the reduction of chemotherapy-induced neutropenia-related events. J. Oncol. Pharm. Pract. 2017. [Epub ahead of print].

10. Breban M., Dougados M., Picard F. et al. Intensified-dose (4 gm/m2) cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor administration for hematopoietic stem cell mobilization in refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999. Vol. 42 (11). P. 2275-2280.

11. Brenner C., Adrion C., Grabmaier U. et al. Sitagliptin plus granulocyte colony-stimulating factor in patients suffering from acute myocardial infarction: A double-blind, randomized placebo-controlled trial of efficacy and safety (SITAGRAMI trial). Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 205. P. 23-30.

12. Canpolat F.E., Yurdakök M., Korkmaz A. et al. Enteral granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of mild (stage I) necrotizing enterocolitis: a placebo-controlled pilot study. J. Pediatr. Surg. 2006. Vol. 41 (6). P. 1134-1138.

13. Caporali R., Perotti C., Pedrazzoli P. et al. Cyclophosphamide plus granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) is more effective than G-CSF alone in mobilizing hemopoietic progenitor cells in severe, refractory rheumatoid arthritis. Haematologica. 2001. Vol. 86 (1). P. 106-107.

14. Carlsson G., Ahlin A., Dahllöf G. et al. Efficacy and safety of two different rG-CSF preparations in the treatment of patients with severe congenital neutropenia. Br. J. Haematol. 2004. Vol. 126 (1). P. 127-132.

15. Castillo Salinas F., Díaz de Heredia Rubio C., Salcedo Abizanda S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor in the newborn neutropenic patient. An. Esp. Pediatr. 1998. Vol. 49 (6). Р. 615-618.

16. Chi Y.F., Chai J.K., Luo H.M. et al. Safety of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in healing pediatric severe burns. Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14 (1). P. 2735-2741.

17. Chiò A., Mora G., La Bella V. et al. Repeated courses of granulocyte colony-stimulating factor in amyotrophic lateral sclerosis: clinical and biological results from a prospective multicenter study. Muscle Nerve. 2011. Vol. 43 (2). P. 189-195.

18. Cianfarani F., Tommasi R., Failla C.M. et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor treatment of human chronic ulcers promotes angiogenesis associated with de novo vascular endothelial growth factor transcription in the ulcer bed. Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 154 (1). P. 34-41.

19. Dhakal B., Strouse C., D’Souza A. et al. Plerixafor and abbreviated-course granulocyte colony-stimulating factor for mobilizing hematopoietic progenitor cells in light chain amyloidosis. Biol. Blood. Marrow Transplant. 2014. Vol. 20 (12). P. 1926-1931.

20. Di Campli C1, Zocco M.A., Saulnier N. et al. Safety and efficacy profile of G-CSF therapy in patients with acute on chronic liver failure. Dig. Liver. Dis. 2007. Vol. 39 (12). P. 1071-1076.

21. Dieckgraefe B.K., Korzenik J.R. Treatment of active Crohn’s disease with recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Lancet. 2002. Vol. 360 (9344). P. 1478-1480.

22. Droemann D., Hansen F., Aries S.P. et al. Neutrophil apoptosis, activation and anti-inflammatory cytokine response in granulocyte colony-stimulating factor-treated patients with community-acquired pneumonia. Respiration. 2006. Vol. 73 (3). P. 340-346.

23. Duan X.Z., Liu F.F., Tong JJ. et al. Granulocyte-colony stimulating factor therapy improves survival in patients with hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure. World. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19 (7). P. 1104-1110.

24. Duning T., Schiffbauer H., Warnecke T. et al. G-CSF prevents the progression of structural disintegration of white matter tracts in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot trial. PLoS One. 2011. Vol. 6 (3). e17770.

25. El-Ganzoury M.M., Awad H.A., El-Farrash R.A. et al. Enteral granulocyte-colony stimulating factor and erythropoietin early in life improves feeding tolerance in preterm infants: a randomized controlled trial. J. Pediatr. 2014. Vol. 165 (6). P. 1140-1145.

26. Eljaszewicz A., Sienkiewicz D., Grubczak K. et al. Effect of Periodic Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administration on Endothelial Progenitor Cells and Different Monocyte Subsets in Pediatric Patients with Muscular Dystrophies. Stem Cells Int. 2016. Vol. 2016. P. 2650849.

27-103: список литературы находится в редакции

Показання до застосування колонієстимулюючих факторів у клінічній практиці

Д. В. Мальцев

НДІ ЕКМ Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця

Резюме

Препарати гранулоцитарного і гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого факторів людини – високоактивні імунобіологічні агенти з плейотропними терапевтичними ефектами. За гематологічними показаннями колонієстимулюючі фактори використовують для лікування деяких первинних імунодефіцитних захворювань, пов’язаних з нейтропенією, в онкології та трансплантології – для усунення вторинної пухлинно- і медикаментозно-індукованої нейтропенії/агранулоцитозу і поліпшення приживлення трансплантатів кісткового мозку, а також при апластичній анемії для потенціації гемопоезу. За негематологічними показаннями ці імунотерапевтичні агенти можуть застосовуватися при різних вторинних імунодефіцитах, травматичних ураженнях, ішемічній патології, дистрофічних хворобах, репродуктивній дисфункції, автоімунних, алергічних та імунозапальних синдромах, деяких неоплазіях та інфекціях. Раціональне застосування препаратів колонієстимулюючих факторів людини в клінічній практиці дасть змогу оптимізувати надання медичної допомоги пацієнтам з широким спектром тяжких захворювань.

Ключові слова: імунотерапія, колонієстимулюючі фактори, імунодефіцити.

Indications for the use of colony-stimulating factors in clinical practice

D. V. Maltsev

Research Institute of experimental and clinical medicine of O’Bogomolets National Medical University

Abstract

Preparations of human granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors – highly active immunobiological agents with pleiotropic therapeutic effects. For hematological indications colony stimulating factors are used to treat certain primary immunodeficiency diseases associated with neutropenia, in oncology and transplantology to eliminate secondary tumor- and drug-induced neutropenia/agranulocytosis and enhance engraftment of bone marrow transplants, as well as– in patients with aplastic anemia for potentiation of hematopoiesis. According to nonhematological indications these immunotherapeutic agents can be used in various secondary immunodeficiencies, traumatic lesions, ischemic pathology, degenerative diseases, reproductive dysfunctions, autoimmune, allergic and immunoinflammatory syndromes, some neoplasms and infections. Rational use of human colony-stimulating factors in clinical practice would optimize medical care to patients with a broad range of serious diseases.

Key words: immunotherapy, colony stimulating factors, immunodeficiencies.